Lemilvo

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Lemilvo 5 mg tabletter

Lemilvo 10 mg tabletter

Lemilvo 15 mg tabletter

Lemilvo 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 5 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 27,9 mg laktosmonohydrat per tablett

Varje tablett innehåller 10 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 55,8 mg laktosmonohydrat per tablett

Varje tablett innehåller 15 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 83,7 mg laktosmonohydrat per tablett

Varje tablett innehåller 30 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 167,4 mg laktosmonohydrat per tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett 5 mg

Rund, bikonvex och vit, 5 mm, märkta med ”5” på ena sidan och ”ZL” på andra sidan.

Tablett 10 mg

Kapselformad, bikonvex och vit, 8 mm x 5 mm, märkta med ”10” på ena sidan och ”ZL” på andra sidan.

Tablett 15 mg

Rund, bikonvex och vit, 7 mm, märkta med ”15” på ena sidan och ”ZL” på andra sidan.

Tablett 30 mg

Rund, bikonvex och vit, 9 mm, märkta med ”30” på ena sidan och ”ZL” på andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Lemilvo äravsettförbehandlingav schizofrenihosvuxnaoch hosungdomarfrån 15 åroch uppåt.

Lemilvo äravsettförbehandlingav måttligtillsvårmaniskepisod vid bipolärsjukdomtypI och för ^p^r^o^f^y^l^a^k^tⁱ^s^k^behan^d^lⁱ^ng^{av å}^t^e^rf^a^l^lⁱⁿ^y^a^m^an^is^k^a^s^k^ov
hos ^v^uxna^s^om^ha^f^t^hu^v^ud^s^a^k^li^g^en ^m^an^is^k^a episoderoch varsmaniskaepisodersvaratpå aripiprazolbehandling(seavsnitt 5.1).

Lemilvo äravsettförbehandlingi upptill12 veckorav måttligtillsvårmaniskepisod vidbipolär sjukdomtypI hosungdomarfrån13 år ochuppåt(seavsnitt5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

_D_o_s_e_r_i_ng

Vuxna

Schizofreni:den rekommenderadestartdosenförLemilvo är10 eller15 mg/dag med en underhållsdospå 15 mg/dag. Dosen tassom engångsdosutan hänsyn tillmåltider.

Lemilvo äreffektivtinomdosintervallet10 till30 mg/dag. Ökad effektivitetvid doseröver 15 mg/daghar intevisatsmen en högredos kan dockvaraav nyttaförenskildapatienter.Den maximaladagligadosen börinteöverskrida30 mg.

Maniskaepisodervid bipolärsjukdomtypI:den rekommenderadestartdosenförLemilvo är 15 mggivetsom en dagligengångsdos, med ellerutan föda, sommonoterapiellerkombinationsterapi(se avsnitt5.1). Enskildapatienterkan hanyttaav en högredos. Denmaximaladagligadosen börinte överskrida30 mg.

Profylaxav återfalli maniska skovvid bipolärsjukdomtyp I:förattförebygganyamaniskaskovhos patientersombehandlatsmed aripiprazol, sommonoterapiellerkombinationsterapi, fortsätts behandlingen med sammados. Dosjustering, inklusivedosreduktion, börövervägasmotbakgrund av klinisktstatus.

Speciella patientgrupper

Pediatrisk population

Schizofrenihos ungdomarfrån 15 åroch uppåt:den rekommenderadedosenav Lemilvo är 10 mg/daggivetsom en dagligengångsdosmed ellerutanföda.Behandlingen börinledasmed 2 mg (använd aripiprazol orallösning1 mg/ml)i 2 dagar, ochdäreftertitrerasupp till5 mg i2 dagar föratt sedannå den rekommenderadedagligadosen på10 mg. Närdetärlämpligtskaefterföljande dosökningargörasmed 5 mgåt gången utan attöverskridaden maximaladagligadosen på30 mg(se avsnitt5.1).

Lemilvo äreffektivti dosintervallet10 till30 mg/dag.Ökad effektvid högredoserän en dagligdos på 10 mghar intevisats, även omenskildapatienterkan hanyttaav en högredos.

Lemilvo rekommenderasintetillpatienterunder15 årmed schizofreniberoendepå otillräckligadata avseendesäkerhetoch effekt(se avsnitt 4.8 och 5.1).

Maniskaepisodervid bipolärsjukdomtypI hosungdomarfrån 13 åroch uppåt:den rekommenderade dosenav Lemilvo är 10 mg/daggivetsom en dagligengångsdosmed ellerutan föda. Behandlingen bör inledasmed 2 mg(använd aripiprazol orallösning)i 2 dagar, ochdäreftertitrerasupp till 5 mg i2 dagar förattsedan nåden rekommenderadedagligadosen på10 mg.

Behandlingslängden bör varakortastmöjligaförattuppnåsymtomkontrolloch fårinteöverskrida 12 veckor. Ökad effektvidhögredoserän 10 mg/dagharintevisatsoch doserpå 30 mg/dagär förknippademed avsevärdhögreriskförväsentligabiverkningarsåsom EPS-relateradebiverkningar, somnolens,trötthetoch viktökning(seavsnitt4.8). Högredoserän 10 mg/dagskadärförendast användasi undantagsfalloch undernoggrann övervakning(seavsnitt4.4, 4.8 och5.1).

Yngrepatienterhar en ökadriskattfåbiverkningarsomförknippasmed aripiprazol. Därför rekommenderasinteLemilvo tillbarn under13 år (seäven avsnitt4.8 och 5.1).

Irritabilitetförknippatmedautism: säkerhetoch effektföraripiprazolförbarn ochungdomarunder 18 år harintefastställts.Tillgängliginformation finnsi avsnitt5.1 men ingen doseringsrekommendationkan fastställas.

Ticsassocierademed Tourettessyndrom:säkerhetoch effektföraripiprazolförbarn och ungdomari åldern 6 till18 år harännu intefastställts.Tillgängliginformation finnsi avsnitt5.1 men ingen doseringsrekommendationkan fastställas.

Nedsattleverfunktion

Ingen dosjusteringbehövshos patientermed lätttillmåttligtnedsattleverfunktion. Inga rekommendationerharfastställtsförpatientermed svårtnedsattleverfunktioneftersomadekvatadata saknas. Fördessapatienterskadoseringen fastläggasmed försiktighet. Den maximaladagligadosen 30 mg bördock användasmed försiktighethos patientermed svårtnedsattleverfunktion (se avsnitt5.2).

Nedsattnjurfunktion

Ingen dosjusteringbehövshos patientermed nedsattnjurfunktion.

Äldrepatienter

Effektiviteten hosaripiprazolvid behandlingav schizofrenioch bipolärsjukdomtypI hospatienter som är65 år elleräldrehar intefastställts.På grund av den allmäntstörrekänslighetenhos denna patientgrupp skaen lägrestartdosövervägasnär dettaär motiveratav befintligsomatiskstatus ₍_se_a_v_s_n_i_t_t_4.₄₎_.

Kön

Ingen dosjusteringbehövshos kvinnligapatienterjämförtmed manligapatienter(seavsnitt5.2).

Rökare/Icke-rökare

_Med _t_an_k_e_på_m_e_t_ab_o_l_i_s_m_en _f_öraripiprazol_behö_v_s_i_n_g_{en do}_s_j_u_s_t_e_ri_ng_hos_r_ö_k_a_r_e₍_s_e_a_v_s_n_i_t_t_4.5₎_.

Dosjusteringpå grund av interaktioner

NärpotentaCYP3A4-ellerCYP2D6-hämmareadministrerassamtidigtmed aripiprazolska aripiprazoldosen minskas.NärCYP3A4-ellerCYP2D6-hämmaren uteslutsur kombinationsbehandlingenskaaripiprazoldosen ökas(se avsnitt4.5). NärpotentaCYP3A4-inducerareadministrerassamtidigtmed aripiprazolskaaripiprazoldosen ökas. NärCYP3A4-inducerarenuteslutsurkombinationsbehandlingen skaaripiprazoldosen minskastillden rekommenderadedosen (seavsnitt4.5).

Administreringssätt

Lemilvo tabletterär avseddaföroralanvändning. Svälj tabletten hel. Munsönderfallande tabletter eller oral lösning kan användas som alternativ till Lemilvo tabletter för patienter som har svårt att svälja Lemilvo tabletter (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotden aktivasubstansen ellermotnågothjälpämnesom angesi avsnitt6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Vidantipsykotiskbehandlingkan det tafleradagarupp tillnågra veckor innan någon förbättringav patientenskliniskatillståndinträder. Patienterskaföljasnoggrantunderheladennaperiod.

_Su_i_c_i_d_a_l_i_t_et

Förekomsten av suicidaltbeteendekan tillhörasjukdomsbilden vid psykotisksjukdomoch förstämningssyndromoch har ivissafallrapporteratskortefterinitieringellerbyteav antipsykotisk behandling, inklusivebehandling med aripiprazol(seavsnitt4.8). Högriskpatienterbörövervakas noggrantvid antipsykotiskbehandling. Resultatfrån en epidemiologiskstudietyddepå attdetinte förelågnågon ökad självmordsriskmed aripiprazoljämförtmed andraantipsykotikahos vuxna patientermed schizofreniellerbipolärsjukdom. Detfinnsintetillräckligtmed pediatriskadataförattutvärderaden risken hos yngrepatienter(under 18 år), men det finnsteckenpå attriskenförsjälvmord kvarstårefterde första4 veckorna av behandlingföratypiskaantipsykotiskaläkemedel, inklusivearipiprazol.

Kardiovaskulärasjukdomstillstånd

Aripiprazolbör användasmed försiktighethos patientermed känd hjärtkärlsjukdom(anamnespå hjärtinfarktellerischemisk hjärtsjukdom, hjärtsviktellerretledningsrubbningar), cerebrovaskulär sjukdom, tillstånd somkan predisponerapatienterförhypotoni(dehydrering, hypovolemioch behandlingmed läkemedelmothögtblodtryck)ellerhypertoni, inklusiveaccelererad ellermalign sådan.

Fallav venöstromboembolism(VTE)har rapporteratsmed antipsykotiskaläkemedel. Eftersom patienterbehandlademed antipsykotikaoftahar förvärvaderiskfaktorerförVTE,skaallamöjliga riskfaktorerförVTEidentifierasföreoch underbehandlingen med Lemilvo och preventivaåtgärder skavidtas.

QT-förlängning

I kliniskastudiermed aripiprazolvarincidensen av QT-förlängningjämförbarmed placebo. Såsom med andraantipsykotikaska aripiprazolanvändasmedförsiktighethos patientermed anamnespå QT- förlängninginomfamiljen (se avsnitt 4.8).

Tardivdyskinesi

I kliniskastudierpå upptillett år rapporteradesmindrevanligafallav dyskinesisomuppstod vid behandlingen med aripiprazol. Omtecken ellersymtompå tardivdyskinesiuppträderhosen patient sombehandlasmed aripiprazol skareduktionav dosenellerutsättningav läkemedletdärförövervägas (se avsnitt 4.8). Dessasymtomkan tillfälligtförsämrasellert.o.m. uppträdaefterutsättandeav behandling.

Andraextrapyramidalasymtom

I pediatriskakliniskastudiermed aripiprazol, observeradesakatisi och parkinsonism. Omtecken och symtompå andraEPS uppträderhosen patientsomtarLemilvo, skadosreduktion och noggrann kliniskövervakningövervägas.

Maligntneuroleptikasyndrom(NMS)

NMS ärettpotentielltlivshotandesymtomkomplex, somförknippasmed neuroleptiskaläkemedel. I kliniskastudierhar sällsyntafallav NMS underbehandlingen med aripiprazolrapporterats.Kliniska manifestationerav NMS ärhyperpyrexi, muskelstelhet,förändrad mentalstatusoch tecken på autonominstabilitet(oregelbunden pulselleroregelbundetblodtryck, takykardi, diaforesoch hjärt- rytm-störningar). Ytterligaretecken kan inkluderaförhöjtkreatinfosfokinasi serum,myoglobinuri (rabdomyolys)och akutnjursvikt. Förhöjtkreatinfosfokinasoch rabdomyolys, intenödvändigtvis förknippad med NMS, haremellertidocksårapporterats. Omen patientutvecklartecken ellersymtom som tyderpå NMS, ellerfåroförklarligthög feberutanandrakliniskamanifestationerav NMS, måste allaantipsykotiskaläkemedelinklusivearipiprazol, sättasut.

_C_e_r_e_b_r_a_l_a _k_r_a_m_pan_f_a_l_l

I kliniskastudierobserveradesmindrevanligafallav krampanfallunderbehandlingenmed aripiprazol. Såledesböraripiprazolanvändasmed försiktighethospatientermed krampanfallssjukdomari anamnesen ellermed andratillstånd somkan sänkakrampanfallströskeln (se avsnitt 4.8).

_Ä_l_d_r_e_pa_t_i_e_n_t_e_r_m_ed
de_m_ens_-_r_e_l_a_t_e_r_ad _p_s_yk_os

Ökad mortalitet

I treplacebokontrolleradekliniskastudier(n = 938, medelålder:82,4 år, spridning:56-99 år)sågsen ökad riskfördöd vid behandlingmed aripiprazoljämförtmed placebohos äldrepatientermed psykos relateradtillAlzheimerssjukdom. Andelen dödsfallhosaripiprazolbehandladepatientervar3,5 % jämförtmed 1,7% hosplacebogruppen. Även om dödsorsakernavarierande, verkadede flesta dödsfallen varaav antingen kardiovaskulär(t.ex. hjärtsvikt, plötsligdöd)ellerinfektiös(t.ex. pneumoni)art (se avsnitt 4.8).

Cerebrovaskulära biverkningar

I sammastudierrapporteradescerebrovaskulärabiverkningar(t.ex. stroke,TIA), inklusivedödsfall, hos patienterna(medelålder84 år; spridning78-88 år).Totaltrapporteradescerebrovaskulära biverkningarhos 1,3% avpatienternasom behandladesmed aripiprazoljämförtmed 0,6% hosde som behandladesmed placebo. Dennaskillnad varintestatistisktsignifikant. I en avdessa studier, med fastdosering, sågsdockettsignifikantdos-effektsamband avseendecerebrovaskulära biverkningarhos patienterbehandlademed aripiprazol_{(se avsnitt 4.8).}

Aripiprazol_är_i_n_t_e_i_nd_i_ce_r_at_f_ör_be_h_an_d_li_ng_av_de_m_en_s_-_r_e_l_a_t_e_r_a_d
ps_yk_os

_H_y_pe_r_g_l_y_k_e_m_i_och
d_i_a_b_e_t_es_m_e_llit_us

Hyperglykemi, i vissafalluttaladoch relaterad tillketoacidosellerhyperosmolärkomaellerdöd, har rapporteratshospatienterbehandlademed atypiskaantipsykotiskaläkemedel, inklusivearipiprazol. Riskfaktorersom kan predisponerapatienterförsvårakomplikationerärobesitasoch anamnespå diabetesinomfamiljen. I kliniskaprövningarmed aripiprazolsågsingasignifikantaskillnaderi incidensavhyperglykemi-relateradebiverkningar(inklusivediabetes)elleri avvikandeglykemiska laboratorievärden,jämförtmed placebo. Exaktariskbedömningarförhyperglykemi-relaterade biverkningarhos patienterbehandlademed aripiprazoloch med andraatypiskaantipsykotiska läkemedelär intetillgängligaför attmöjliggöradirektajämförelser. Patientersombehandlasmed någotantipsykotiskt läkemedel, inklusivearipiprazol, börvaraobservantapåtecken och symtompå hyperglykemi(såsompolydipsi, polyuri, polyfagioch kraftlöshet). Patientermed diabetesmellitus, ellermed riskfaktorerfördiabetesmellitus, börregelbundetmonitorerasmed avseendepåförsämrad glukoskontroll (se avsnitt 4.8)

Överkänslighet

Som med andraläkemedelkan överkänslighetsreaktioner,i formav allergiskasymtom, uppträdavid behandlingmed aripiprazol(seavsnitt4.8).

_Vi_k_t_ö_k_n_i_ng

Viktökningsesoftahospatientermed schizofrenioch bipolärmani, vilketkan bero på komorbiditet, användningav antipsykotikakändaförattkunnaorsakaviktökningellerdåliglivsföring, vilketkan ledatillsvårakomplikationer. Eftermarknadsintroduktionenhar viktökningrapporteratshospatienter somfåttaripiprazol förskrivet. Närdetsesärdetvanligtvishos depatientersomhar uttalade riskfaktorer,såsomanamnespå diabetes, sköldkörtelrubbningarellerhypofysadenom.I kliniska studierhararipiprazolintevisatsigframkallaklinisktrelevantviktökninghos vuxna(seavsnitt5.1). I kliniskastudierpå ungdomarmed bipolärmanihar aripiprazolförknippatsmed viktökningefter 4 veckorsbehandling. Viktökningskaövervakashos ungdomarmed bipolärmani.Omviktökningen är klinisktsignifikant, skadosreduktion övervägas(seavsnitt4.8).

Dysfagi

Esofagealdysmotilitetoch aspirationharförknippatsmed behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive Aripiprazol. Aripiprazolochandraantipsykotiskasubstanserskaanvändasmed försiktighethos patientermed riskföraspirationspneumoni.

_Spe_l_m_ani

Efterintroduktion på marknaden hardetrapporteratsomspelmanibland patientersomblivit förskrivnaAripiprazol, oavsettom dessapatienterharen tidigarehistorikav spelande. Patientermed en tidigarehistorikav spelmanikan löpastörreriskoch börnoggrantövervakas(se avsnitt4.8).

Laktos

Lemilvo tabletterinnehållerlaktos. Patientermed någotav följandesällsyntaärftligatillstånd bör _i_n_t_e_an_v_ända_d_e_t_t_a_l_ä_k_e_m_ede_l_:_g_a_l_a_k_t_os_i_n_t_o_l_e_r_an_s_, _t_o_t_a_l_l_a_k_t_a_s_b_r_i_s_t_e_l_l_er_g_l_u_k_o_s_-_g_a_l_a_k_t_o_s_-_m_a_l_ab_s_o_r_p_t_i_on.

_Pa_t_i_en_t_er _m_ed _ADH_D_k_o_m_o_r_b_i_d_i_t_et

Trotsden högakomorbiditesfrekvensen av bipolärsjukdomtypI och ADHD, finnsmycket begränsadedatatillgängligapå samtidiganvändningav Aripiprazoloch centralstimulantia. Därförska storförsiktighetvidasnärdessaläkemedel gessamtidigt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

^På ^g^r^und
av ^siⁿ ^α1^-^ad^r^en^e^r^g^a^r^e^c^ep^t^o^r^aⁿ^t^a^g^onⁱ^sm^är^det^m^ö^j^lⁱ^g^t^a^t^t^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol^k^an^f^ö^r^s^t^ä^r^k^a^e^f^f^e^k^t^en hos vissablodtryckssänkandemedel.

Med tankepå deprimäraCNS-effekternaav aripiprazolbör försiktighetiakttasnäraripiprazoltasi kombination med alkoholellerandracentraltverksammaläkemedelmed överlappandebiverkningar som sedation (seavsnitt4.8).

Omaripiprazolgessamtidigtmed läkemedelsom ärkändaattorsakaQT-förlängningellerobalansav elektrolyterskaförsiktighetiakttas.

Interaktionsmöjligheterförandraläkemedelattpåverka den kliniska effekten av aripiprazol.

^H2^-^an^t^a^g^onⁱ^s^t^en^f^a^m^o^ti^dⁱ^n,^en ^m^a^g^s^y^r^ab^l^oc^k^e^r^a^r^e, ^mⁱⁿ^s^k^ar^abs^o^r^p^tⁱ^oⁿ^{en av} ^a^rⁱ^pⁱ^p^r^a^z^ol^m^{en denna} effektansesintevaraklinisktrelevant.

Aripiprazolmetaboliserasviafleravägarsom involverarenzymernaCYP2D6 och CYP3A4 men inte CYP1Aenzymerna. Dosenbehöverdärförintejusterasförrökare.

Kinidin och andra CYP2D6-hämmare

I enkliniskstudiemed friskaförsökspersonerökadeen potenthämmareav CYP2D6 (kinidin)AUC ^f^ör^arⁱ^pⁱ^p^r^a^z^ol^m^{ed 107} ^%^m^edan ^Cmax^v^ar^o^f^ö^r^än^d^r^a^t^.^AU^C^och ^Cmax^f^ör^deh^y^d^r^o^-^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^o^l^, ^d^en aktivametaboliten, minskademed 32 %respektive47 %. Dosen aripiprazol börreducerastillungefär den halvaförskrivnadosennär aripiprazol administrerassamtidigtmed kinidin. Andrapotenta hämmareav CYP2D6, somfluoxetin och paroxetin, kan förväntashaliknandeeffekteroch liknande dosreduceringarbör därförtillämpas.

KetokonazolochandraCYP3A4-hämmare

I enkliniskstudiemed friskaförsökspersonerökadeen potenthämmareav CYP3A4 (ketokonazol) ^AU^C^och ^Cmax^f^ör^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol^m^{ed 63 %} ^r^es^p^e^k^ti^v^e³⁷^%^. ^AU^C^och ^Cmax^f^ör^deh^y^d^r^o^-^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol ökademed 77 %respektive43 %. Hospatientermed långsamCYP2D6metaboliseringkan samtidig användningav potentahämmareav CYP3A4 ledatillhögrekoncentrationerav aripiprazoli plasma jämförtmed snabbaCYP2D6 metaboliserare. Närman övervägersamtidigadministreringav ketokonazolellerandrapotentaCYP3A4-hämmareoch aripiprazol,måstede potentiellafördelarnaför patienten uppvägariskerna.I defalldåketokonazoltillförssamtidigtmed aripiprazol bör dosen aripiprazolminskastillungefärhalvaden förskrivnadosen. Andrapotentahämmareav CYP3A4, som itrakonazoloch HIV-proteashämmare, kan förväntashaliknandeeffekteroch liknande dosreduceringarbör därförtillämpas.

Vidutsättandeav CYP2D6-ellerCYP3A4-hämmaren skadosen aripiprazol ökastillden nivåsom tillfördesinnankombinationsbehandlingen inleddes.

Närsvagahämmareav CYP3A4 (t.ex. diltiazemellerescitalopram)ellerCYP2D6 användssamtidigt med aripiprazol,kanmåttligaökningaravaripiprazolkoncentrationerförväntas.

Karbamazepin och andra CYP3A4-inducerare

Eftersamtidigadministreringav karbamazepin, en potentinducerareav CYP3A4, vardet geometriska ^m^ede^l^v^ä^r^det^av^Cmax^och ^AU^C^f^ör^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol⁶⁸^% ^r^e^s^pe^k^ti^v^e^{73 %}^l^ä^g^r^e^{än n}^ä^r^e^nba^r^t^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol ⁽^{30 mg)}^a^d^mⁱⁿⁱ^s^tr^e^r^a^d^es. ^F^ör^deh^y^d^r^o^-^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol^v^ar^lⁱ^k^a^l^ed^e^s^d^e^t^g^eo^m^e^tri^s^k^a^m^ede^l^v^ä^r^d^et^av^Cmax och AUCeftersamtidigbehandlingmed karbamazepin 69 % respektive71 %lägreän närenbart aripiprazoladministrerades.

Aripiprazol-doseringen skafördubblasvidsamtidigbehandling med karbamazepin. Andrapotenta inducerareav CYP3A4 (somrifampicin,rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin ochjohannesört)kan förväntasha liknandeeffekteroch liknandedosökningarbörsåledes tillämpas.Vid utsättandeav potentaCYP3A4-inducerareskadosen aripiprazolminskastillden allmänt rekommenderade.

Valproatoch litium

Samtidigadministreringav valproatellerlitiumoch aripiprazolgavingen klinisktsignifikant förändringi koncentrationen av aripiprazol.

Serotonergtsyndrom

Fallav serotonergtsyndromhar rapporteratshospatientersom tararipiprazol.Möjligatecken och symtompå dettatillstånd kan inträffaspeciellti fallvid samtidiganvändningav andraserotoninaktivaläkemedel somSSRI/SNRI-preparatellermed andraläkemedelsom kan öka aripiprazolkoncentrationerna(se avsnitt4.8).

_Po_t_e_n_t_i_al_f_{ör
aripiprazol}_a_t_t_på_v_e_r_k_{a and}_r_a_l_ä_k_e_m_edel

I kliniskastudierhadedoserpå 10-30 mg/dagav aripiprazolingen signifikanteffektpå metabolismen av substratförCYP2D6 (förhållandetdextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol)ochCYP3A4 (dextrometorfan). Dessutomvisadearipiprazoloch dehydro-aripiprazolingen benägenhetattändraCYP1A2-medierad metabolismin vitro. Såledesär det osannoliktattaripiprazolorsakarklinisktsignifikantaläkemedelsinteraktionermedieradeav dessa enzymer.

Samtidigadministreringav aripiprazolmed valproat,litiumellerlamotrigin gavingen kliniskt betydelsefullförändringav valproat-, litium-ellerlamotriginkoncentrationen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Datafrånbehandlingav gravidakvinnormed aripiprazolsaknas.Medföddamissbildningarhar rapporterats. Orsakssamband med aripiprazolhar emellertidintekunnatfastställas.Djurstudierpekar påpotentiellatoxiskaeffekterpå fosterutvecklingen (se avsnitt 5.3). Patientersom planerarattbliellerblirgravida under pågåendebehandlingbör rådgöramed behandlandeläkare. På grund av otillräcklig säkerhetsinformation hos människor ochpotentiella toxiska effekter i djurreproduktionsstudierska aripiprazol endast användasunder graviditetom förväntadefördelarmed behandlingen uppvägerde potentiellariskernaför fostret.

Nyföddabarn som harexponeratsförantipsykotika(inklusivearipiprazol)undergraviditetenstredje trimester,löperriskattfåbiverkningarinklusiveextrapyramidalasymtomoch/ellerutsättningssymtom efterfödseln vilkavarierari allvarlighetsgrad och varaktighet. Detfinnsrapporterpåagitation, hypertension, hypotension,tremor, somnolens, andnöd ellerätproblem. Därförskanyföddabarn följas noggrant.

_A_m_n_i_ng

Aripiprazolutsöndrasi mjölkhos människa. Kvinnorsombehandlasmed aripiprazolbörinte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

I likhetmed andraantipsykotiskaläkemedelbör patienternauppmanasattvaraförsiktigavid användningav maskiner,inkluderandemotorfordon, somkräverskärptuppmärksamhettilldessdeär tillräckligtövertygadeom attaripiprazolintepåverkardem negativt. Enskildapediatriskapatienter med bipolärsjukdomtypI haren ökad incidensav somnolensoch trötthet(seavsnitt4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Devanligasterapporteradebiverkningarnai placebokontrolleradestudierär akatisioch illamående vilkainträffadehos flerän 3 %av patienternabehandlademed oraltaripiprazol.

_T_a_b_e_l_l_ö_v_er_b_i_v_e_r_k_n_i_n_g_ar

Allabiverkningarärlistadeenligtorgansystemklassoch frekvens:mycketvanliga(≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindrevanliga(≥ 1/1 000, < 1/100),sällsynta(≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta(< 1/10 000)ochingen känd frekvens(kan inteberäknasfråntillgängligadata). Biverkningarnapresenterasi respektivefrekvenskategoriefterfallandeallvarlighetsgrad.

Frekvensen av biverkningarsom rapporteratsvid användningeftermarknadsintroduktion kan inte fastställaseftersomde baseraspåspontanarapporter. Följaktligen klassificerasfrekvensen av dessa biverkningarsom ”ingen känd frekvens”.

	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			Leukopeni Neutropeni Trombocytopeni
Immunsystemet			Allergiska reaktioner (t.ex. anafylaktisk reaktion, angioödem inklusive svullen tunga, tungödem, ansiktsödem, klåda eller urtikaria)
Endokrina systemet		Hyperprolaktinemi	Diabetes med hyperosmolärt koma Diabetesketoacidos Hyperglykemi
Metabolism och nutrition	Diabetes mellitus	Hyperglykemi	Hyponatremi Anorexi Viktminskning Viktökning
Psykiska störningar	Insomni Ångest Rastlöshet	Depression Hypersexualitet	Självmordsförsök, självmordstankar och fullbordat självmord (se avsnitt 4.4) Spelmani Aggressivitet Agitation Nervositet
Centrala och perifera nervsystemet	Akatisi Extrapyramidal störning Tremor Huvudvärk Sedation Somnolens Yrsel	Tardiv dyskinesi Dystoni	Malignt neuroleptikasyndrom (NMS) Grand mal-anfall Serotonergt syndrom Talstörningar
Ögon	Dimsyn	Diplopi
Hjärtat		Takykardi	Plötslig oförklarlig död Torsades de pointes QT-förlängning Ventrikulära arytmier Hjärtstillestånd Bradykardi
Blodkärl		Ortostatisk hypotension	Venös tromboembolism (inklusive lungemboli och djup ventrombos) Hypertoni Synkope
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hicka	Aspirationspneumoni Laryngospasm Orofaryngeal spasm
Magtarmkanalen	Förstoppning Dyspepsi		Pankreatit Dysfagi

	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
	Illamående Hypersalivation Kräkningar		Diarré Obehagskänsla i buken Magbesvär
Lever och gallvägar			Leversvikt Hepatit Gulsot Ökat alaninaminotransferas (ALAT) Ökat aspartataminotransferas (ASAT) Ökat gammaglutamyltransferas (gamma-GT) Ökat alkaliskt fosfatas
Hud och subkutan vävnad			Utslag Ljuskänslighetsreaktion Alopeci Hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Rabdomyolys Myalgi Stelhet
Njurar och urinvägar			Urininkontinens Urinretention
Graviditet, puerperium och perinatalperiod			Neonatalt utsättningssyndrom (se avsnitt 4.6)
Reproduktionsorga n och bröstkörtel			Priapism
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsställ et	Trötthet		Störd temperaturreglering (t.ex. hypotermi, pyrexi) Bröstsmärta Perifert ödem
Undersökningar			Förhöjt blodglukos Förhöjt glykosylerat hemoglobin (HbA1c) Blodglukosfluktuationer Ökat kreatinfosfokinas

_B_e_s_k_ri_v_n_i_ng_av_u_t_v_a_l_{da b}_i_v_e_r_k_n_i_n_g_ar

Extrapyramidala symtom(EPS)

Schizofreni- ien 52-veckorskontrolleradlångtidsstudiehadearipiprazol-behandladepatienteren totaltlägreincidens(25,8%) EPS,inklusiveparkinsonism, akatisi, dystonioch dyskinesijämförtmed patienterbehandlademed haloperidol(57,3%). Ien 26-veckorsplacebokontrollerad långtidsstudievar incidensen EPS 19% föraripiprazolbehandladepatienteroch 13,1% förplacebobehandladepatienter. I en annan 26-veckorskontrolleradlångtidsstudievarincidensenEPS 14,8% för aripiprazolbehandladepatienteroch 15,1% förolanzapinbehandladepatienter.

Maniskaepisodervid bipolärsjukdomtypI -i en 12-veckorskontrollerad studievarincidensen EPS 23,5 %föraripiprazolbehandladepatienteroch 53,3% förhaloperidolbehandladepatienter. I en annan 12-veckorsstudievarincidensen EPS26,6 %förpatienterbehandlademed aripiprazoloch 17,6% för dem sombehandladesmed litium. I underhållsfasen av en 26-veckorsplacebokontrollerad långtidsstudievarincidensen _{EPS 18,2 %} _f_ö_r_a_r_i_p_i_p_r_a_z_o_l_behan_d_l_a_d_e_p_a_t_i_en_t_er_o_ch ₁_{5,7 %} _f_ör_p_l_a_ceb_o_beha_n_d_l_a_de_p_a_ti_e_n_t_e_r_.

Akatisi

I placebokontrolleradestudiervarincidensenakatisihosbipolärapatienter12,1 %med aripiprazoloch 3,2 %med placebo.Hospatientermed schizofrenivarincidensen akatisi6,2 %med aripiprazoloch 3,0 % med placebo.

Dystoni

Klasseffekt- symtompå dystoni, detvillsägaförlängdonormalkontraktion av muskelgrupper, kan inträffahos känsligaindividerunderde förstadagarnaav behandling. Symtompå dystoniinkluderar spasm avnackmusklernavilketi vissafallutvecklastilltrånghetskänslai halsen, svårigheterattsvälja och andasoch/ellerutbuktningav tungan. Dessasymtomkan inträffavid lågadoser, men förekommer merfrekventoch i svårareformmed högpotenta antipsykotiska läkemedel, och vid högredosermed första generationensantipsykotiska läkemedel. En ökad riskförakutdystonihar settshos manligaindivideroch iyngre åldersgrupper.

Prolaktin

I kliniska studier av de godkända indikationerna och efter marknadsföring har både förhöjda och sänkta nivåer av prolaktin i serum observerats vid användning av aripiprazol jämfört med baslinjen.

Laboratorieparametrar

Jämförelsermellan aripiprazoloch placebo hos den delav patienternasomfickpotentielltkliniskt signifikantaförändringari rutinmässigalaboratorie-och lipidparametrarvisadeingamedicinskt viktigaskillnader(seavsnitt5.1). FörhöjtCPK(kreatinfosfokinas)i serum, vanligen av övergående och asymtomatisknatur,observeradeshos3,5 %av aripiprazolbehandladepatienterjämförtmed _{2,0 %}_av_pa_t_i_en_t_er_b_ehan_d_l_a_de_m_{ed p}_l_ac_e_bo.

_Ped_i_a_t_r_is_k_pop_u_l_a_t_i_on

Schizofrenihosungdomarfrån 15 årochuppåt

I en placebokontrollerad korttidsstudiemed 302 ungdomar(13-17 år)med schizofreni, varfrekvensen och typen av biverkningarliknandedem hosvuxnamed undantagav följandebiverkningarsom rapporteradesmerfrekventhos ungdomarsom fickaripiprazoljämförtmed vuxnasom fickaripiprazol (och merfrekventän placebo): Somnolens/sedation och extrapyramidalasymtomrapporteradessommycketvanliga(≥ 1/10)och muntorrhet, ökad aptitoch ortostatiskhypotensionrapporteradessomvanliga(≥ 1/100, < 1/10). Säkerhetsprofileni en 26-veckorsöppen förlängningsstudieliknadeden somobserveradesi den placebokontrolleradekorttidsstudien. I den sammanslagnapopulationen ungdomarmed schizofreni(13-17 år),somexponeratsupp till2 år, varincidensen av lågaserumprolaktinnivåer29,5 %(<3 ng/ml)hos flickoroch 48,3 %(<2 ng/ml) hos pojkar. Hosden schizofrenipopulationsombestodav ungdomar(13-17 år)med en aripiprazolexponeringpå 5-30 mgunder upptill72 månader var incidensenav låga serumprolaktinnivåerhosflickor(< 3 ng/ml)och pojkar (< 2 ng/ml)25,6 % respektive 45,0 %.

Maniskaepisodervid bipolärsjukdomtypIhosungdomarfrån 13 åroch uppåt

Frekvensen och typen av biverkningarhos ungdomarmed bipolärsjukdomtypI varliknandeden hos vuxnamed följandeundantag:mycketvanliga(≥1/10)somnolens(23,0%),extrapyramidalasymtom (18,4%) akatisi(16,0%) och trötthet(11,8%); och vanliga(≥1/100,< 1/10)buksmärtori övre regionen,ökad hjärtfrekvens, viktökning, ökad aptit, muskelryckningaroch dyskinesi.

Följandebiverkningarhadeettmöjligtdos-effektsamband:extrapyramidalasymtom(incidensen var 9,1 %för10 mg, 28,8 % för30 mg och 1,7 % förplacebo);och akatisi(incidensenvar 12,1 %för 10 mg, 20,3 % för30 mg och 1,7 %förplacebo).

Medelvärdenförförändringen i kroppsvikthos ungdomarmed biolärsjukdomtyp Ivid 12 och 30 veckor var2,4 kg och 5,8 kg föraripiprazolrespektive0,2 kg och 2,3 kg förplacebo.

Hosden pediatriskapopulationen sågssomnolensochtrötthetmerfrekventhos patientermed bipolär sjukdomjämförtmed patientermerschizofreni.

Hosden pediatriskapopulationen (10-17 år)med bipolärsjukdomsombehandlasi upptill30 veckor, varincidensen av lågaserumprolaktinnivåer28,0 %hosflickor(< 3 ng/ml)respektive53,3 % hos pojkar(<2 ng/ml).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Tecken och symtom

I kliniskastudieroch eftermarknadsintroduktionen haroavsiktligelleravsiktligakut överdoseringmed enbartaripiprazolkonstateratshosvuxnapatienteri rapporteradeuppskattadedoserupp till1260 mg utan någradödsfall.Depotentielltmedicinsktviktigasymtomsom observeratsär letargi, ökat blodtryck, somnolens, takykardi, illamående, kräkningaroch diarré. Därutöverhar oavsiktliga överdosermed enbartaripiprazol(upptill195 mg)hos barn rapporteratsutan dödligutgång. De potentielltmedicinsktallvarligasymtomsomrapporteradesvarsomnolens, övergåendemedvetslöshet och extrapyramidalasymtom.

_B_ehand_l_i_ng_v_i_{d ö}_v_e_r_do_s_e_r_i_n_g

Behandlingvid överdoseringbör koncentreraspå symtomatiskterapi, upprätthållandeav fria luftvägar, syresättningoch ventilering. Möjligheten attfleraläkemedelär involveradebörbeaktas. Kardiovaskulärövervakningbör därförgenastinledasoch böromfattaoavbrutenEKG-kontrollföratt eventuellaarytmierskaupptäckas. Efteren bekräftadellermisstänktöverdoseringmed aripiprazolbör noggrann medicinskövervakningoch kontrollfortsättatillspatientenstillståndär återställt.

^A^k^ti^v^t^k^ol⁽^{50 g}⁾^, ^gⁱ^v^et^en ^tⁱ^m^m^e^e^ft^er^a^rⁱ^pⁱ^p^r^a^z^o^l^, ^mⁱ^ns^k^ade^Cmax^f^ör^a^rⁱ^pⁱ^p^r^a^z^ol^m^{ed ca} ^{41 %} ^o^ch AUCmed ca51 %vilketantyderattaktivtkolkan varaeffektivtvid behandlingav överdosering.

Hemodialys

Även omdet intefinnsnågon information om effektenav hemodialysvid behandlingav en överdosav aripiprazolärdetosannoliktatthemodialysär användbartvid behandlingav överdoseringdå aripiprazolharhög bindningtillplasmaproteiner.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

_Fa_r_m_a_k_o_t_e_r_ape_u_t_i_sk_g_r_upp:_{Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel;} _Ö_v_ri_g_a_neu_r_o_l_e_p_ti_k_a, _A_T_C_-_kod:_N₀₅_A_X₁₂

_V_e_r_k_n_i_n_g_s_m_e_k_an_is_m

Detharföreslagitsatteffekten av aripiprazolvid schizofrenioch bipolärsjukdomtypI medieras genomen kombination av partiellagonismvid dopamin D2-och serotonin5HT1a-receptoreroch antagonismvid serotonin 5HT2a-receptorer. Aripiprazolvisadeegenskapersom antagonisti djurmodellerav dopaminerghyperaktivitetoch egenskapersom agonisti djurmodellerav dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazolvisarhög bindningsaffinitet (in vitro) fördopamin D2-och D3-, serotonin5HT1a-, och 5HT2a-receptorerochmoderataffinitettilldopamin D4-, serotonin 5HT2c-och 5HT7-, alpha-1 adrenerga-och histamin H1-receptorer. Aripiprazolvisadeocksåmoderataffinitettill återupptagsreceptorerförserotoninsamtingen påvisbaraffinitettillmuskarinreceptorer. Interaktion med andrareceptorerän dopaminreceptoreroch subtyperav serotoninreceptorerkan förklaranågraav de andrakliniskaeffekternaav aripiprazol. Aripiprazoli doserfrån 0,5till30 mgadministreradeen gångdagligen tillfriskafrivilligaundertvå veckorgaven dosberoendereduktion i bindningen av ¹¹C-rakloprid,en D2/D3-receptorligand, till caudatusoch putamen, detekteratgenompositronemissionstomografi.

_K_l_i_n_i_sk_e_f_f_e_k_t_och_sä_k_e_r_h_e_t

Schizofreni

I treplacebokontrolleradekorttidsstudier(4till6 veckor) med 1 228 vuxnapatientermed schizofreni, med positivaoch negativasymtom, visadearipiprazolstatistisktsignifikantstörreförbättringarav psykotiskasymtomän placebo.

Aripiprazol äreffektivtvid upprätthållandeav kliniskförbättringvid uppföljningsbehandlingav vuxna patientersomhar uppvisatettinitialtbehandlingssvar.I en haloperidolkontrollerad studievarandelen patientersom upprätthöllbehandlingssvaretefter52 veckorungefärdensammai bådagrupperna (aripiprazol77 %och haloperidol73 %). Denallmännaslutförandefrekvensen varväsentligthögreför patienterpå aripiprazol(43%) än förhaloperidol(30%). Aktuellavärdenpå skattningsskalor inklusivePANSS ochMontgomery-Åsbergsskattningsskalafördepression, vilkaanvändessom sekundäraslutpunkter, visaren signifikantförbättringför aripiprazoljämförtmed haloperidol.

I en 26-veckorsplacebokontrolleradstudiepå stabiliseradevuxnapatientermed kroniskschizofreni gavaripiprazolen signifikantstörrereduktion av återfallsfrekvensen, 34 % iaripiprazolgruppenoch 57 % iplacebogruppen.

Viktökning:

I kliniskastudierhararipiprazolintevisatsiginduceraklinisktrelevantviktökning.I en 26-veckors, olanzapinkontrollerad, dubbelblind, multinationellstudieav schizofreni, sominkluderade 314 vuxnapatienteroch varsprimäraslutpunktvarviktökning, hade signifikantfärre patienterpå aripiprazolen viktökningpå minst7 %överbaslinjen (dvs. en ökningpå minst5,6 kg för en medelviktom ~80,5 kg vid baseline)(n = 18 eller13 %av utvärderingsbarapatienter)jämförtmed olanzapin (n = 45eller33 %av utvärderingsbarapatienter).

Lipidparametrar:

Ien sammanslagen analysav lipidparametrarfrånplacebokontrolleradekliniska prövningarhos vuxna, visadesig aripiprazolinteinduceranågraklinisktrelevantanivåförändringarav totalkolesterol, triglycerider, HDL och LDL.

-Totalkolesterol:incidensen av nivåförändringarfrånnormala(< 5,18 mmol/l)tillhöga (≥6,22 mmol/l)var2,5 %föraripiprazoloch 2,8% förplacebo och medelförändringen frånbaseline var-0,15 mmol/lför aripiprazol(95 %CI:-0,182, -0,115)och -0,11 mmol/lförplacebo(95% CI:-0,148, -0,066)

-Fastetriglycerider:incidensen av nivåförändringarfrån normala(< 1,69 mmol/l)tillhöga (≥2,26 mmol/l)var7,4 %föraripiprazoloch 7,0% förplacebo och medelförändringen frånbaseline var-0,11 mmol/lför aripiprazol(95 %CI:-0,182, -0,046)och -0,07 mmol/lförplacebo(95% CI:- 0,148, 0,007).

-HDL:incidensen av nivåförändringarfrån normala(≥1,04 mmol/l)tilllåga(< 1,04 mmol/l)var 11,4 %föraripiprazoloch 12,5 %förplacebo och medelförändringen från baselinevar-0,03 mmol/l för aripiprazol(95% CI:-0,046, -0,017)och -0,04 mmol/lförplacebo(95% CI:-0,056, -0,022).

-FasteLDL:incidensenav nivåförändringarfrånnormala(< 2,59 mmol/l)tillhöga(≥4,14 mmol/l)var 0,6 %föraripiprazoloch 0,7 %förplacebo och medelförändringenfrån baselinevar-0,09 mmol/lför aripiprazol(95% CI:-0,139, -0,047)och -0,06 mmol/lförplacebo(95% CI:-0,116, -0,012).

Prolaktin

Prolaktinnivåerna utvärderades i alla prövningar av alla doser av aripiprazol (n=28,242).Förekomsten av hyperprolaktinemi eller förhöjda prolaktinnivåer i serum hos patienter som behandlades med aripiprazol (0,3 %) var liknande den hos placebo (0,2 %). Hos patienter som tog aripiprazol var mediantiden till debut 42 dagar och mediandurationen 34 dagar.

Förekomsten av hypoprolaktinemi eller sänkta prolaktinnivåer i serum hos patienter som behandlades med aripiprazol var 0,4 % jämfört med 0,02 % hos patienterna som behandlades med placebo. För patienterna som fick aripiprazol var mediantiden till debut 30 dagar och mediandurationen 194 dagar.

Maniskaepisodervid bipolärsjukdomtypI

I två3-veckors, placebokontrollerademonoterapistudiermed flexibeldosering, där patientermed bipolärsjukdomtypI imaniskellerblandadepisod ingick, visadearipiprazolsignifikantbättreeffekt jämförtmed placebovad gällerreduktion av maniskasymtomöver3 veckor. Dessastudieromfattade patientermed ellerutan psykotiskainslagoch med ellerutan snabbafassvängningar.

I en 3-veckors, placebokontrollerad monoterapistudiemed fastdosering, där patientermed bipolär sjukdomtypI imaniskellerblandadepisodingick, visadearipiprazolingen signifikantbättreeffekt jämförtmed placebo.

I två12-veckorsmonoterapistudiermed placebooch aktivkontroll,där patientermed bipolärsjukdom typI imaniskellerblandadepisod och med ellerutanpsykotiskainslagingick, visadearipiprazol signifikantbättreeffektjämförtmed placebo vecka3 och en bibehålleneffektjämförbarmed litium ellerhaloperidolvecka12. Aripiprazolvisadeocksåattandelen patienteri symtomatiskremissionfrån manivecka12 varjämförbarmed litiumellerhaloperidol.

I en 6-veckors, placebokontrollerad studiepåpatientermed bipolärsjukdomtyp 1 imaniskeller blandad episod, med ellerutan psykotiskainslagoch somefter2 veckor med terapeutiskserumnivå intesvarattillfredsställandepå litiumellervalproati monoterapi, gavtilläggsbehandling med aripiprazolsignifikantbättreeffektpå reduktion av maniskasymtomjämförtmedlitiumoch valproat i monoterapi.

I en 26-veckorsplacebokontrolleradstudie, med en 74 veckorsförlängningsfas, på maniskapatienter som uppnådderemissionpå aripiprazolunderstabiliseringsfasen förerandomisering,visade aripiprazolsignifikantbättreeffektän placebo vad gällerprevention av bipoläraåterfall, huvudsakligen förebyggandeav återfalli mani, men inteåterfalli depression.

I en 52-veckors, placebokontrollerad studie, på patientermed bipolärsjukdomtypI imaniskeller blandad episod somuppnåddekvarståenderemission(totalsumman av YMRS och MADRS ≤ 12)med aripiprazol(10 mg/dagtill30 mg/dag)i tilläggtilllitiumellervalproatunder12 sammanhängande veckor, visadetilläggav aripiprazolsignifikantbättreeffektän placebo med en minskad riskpå 46% (riskkvot0,54) vad gällerprevention av återfalli bipolärsjukdomoch en minskad riskpå 65 % (riskkvot0,35) vad gällerprevention av återfalli mani, menvisadeintesignifikantbättreeffektän placebo vad gällerprevention av återfalli depression.Tilläggav aripiprazolvisadesignifikantbättre effektän placebo på detsekundäraeffektmåttet, CGI-BP Severityof Illness-skalan (mani).

I dennastudiefickpatienternaöppen monoterapiav litiumellervalproatförattbestämmapartiell icke-respons. Patienternastabiliseradesunderminst12 sammanhängande veckor med en kombination av aripiprazolochstämningsstabiliserare.

Stabiliseradepatienterrandomiseradessedantillattfortsättamed sammastämningsstabiliserare tillsammansmed dubbelblindataripiprazolellerplacebo. Fyrasubgrupperav stämningsstabiliserare utvärderadesi denrandomiseradefasen:aripiprazol+ litium;aripiprazol+ valproat;placebo + litium; placebo + valproat. Kaplan-Meier-frekvensen föråterfalli någon stämningsepisodförarmen med tilläggsbehandlingvar 16 % föraripiprazol+ litiumoch 18 % föraripiprazol+ valproatjämförtmed 45% för placebo + litiumoch 19 % förplacebo+ valproat.

_Ped_i_a_t_r_is_k_pop_u_l_a_t_i_on

Schizofrenihosungdomar

I en 6-veckorsplacebokontrollerad studiemed 302 ungdomarmed schizofreni(13-17 år), med positiva ellernegativasymtom, visadearipiprazolstatistisktsignifikantstörreförbättringarav psykotiska symtomän placebo. Ien subanalysav ungdomarnamellan 15 till17 år, vilkautgjorde74 %av dettotalaantalet inkluderadepatienter, sågsen bibehållen effekti den26 veckor långaöppnaförlängningsstudien.

ManiskaepisoderhosbipolärsjukdomtypIhosbarnoch ungdomar

Aripiprazolstuderadesi en30-veckorsplacebokontrolleradstudiemed 296 barnoch ungdomar(10-17 år), somuppfylldeDSM-IVkriterierförbipolärsjukdomtypI,medmaniskaellerblandade episodermed ellerutan psykotiskainslag, och somhade ettYMRS på≥ 20 vid baseline. Av patienternasom varmed iden primäraeffektanalysen,hade 139 patienteren nuvarandeADHD komorbidtetsdiagnos.

Aripiprazolvarbättreän placeboavseendeförändringpå YMRS totalsummamellan baselinevid vecka4 och vid vecka12. I en post-hocanalys, varförbättringenjämförtmed placebo meruttalad hos patienternamed förknippadADHDkomorbiditetjämförtmed gruppen utan ADHD, där detintevar någon skillnad motplacebo. Återfallsprevention varintefastställd.

_T_abe_l_l_1:
Med_e_l_f_ö_rbä_t_t_r_i_{ng av} _Y_M_R_S _f_{rån ba}_s_e_l_i_ne_p_er_psy_k_i_a_t_r_i_sk _k_o_m_o_rb_i_d_i_t_et

Psykiatrisk komorbiditet	Vecka 4	Vecka 12	ADHD	Vecka 4	Vecka 12
Aripiprazol 10 mg (n = 48)	14,9	15,1	Aripiprazol 10 mg (n = 44)	15,2	15,6
Aripiprazol 30 mg (n = 51)	16,7	16,9	Aripiprazol 30 mg (n = 48)	15,9	16,7
Placebo (n = 52)^a	7,0	8,2	Placebo (n = 47)^b	6,3	7,0
Ingen psykiatrisk komorbiditet	Vecka 4	Vecka 12	Ingen ADHD	Vecka 4	Vecka 12
Aripiprazol 10 mg (n = 27)	12,8	15,9	Aripiprazol 10 mg (n = 37)	12,7	15,7
Aripiprazol 30 mg (n = 25)	15,3	14,7	Aripiprazol 30 mg (n = 30)	14,6	13,4
Placebo (n = 18)	9,4	9,7	Placebo (n = 25)	9,9	10,0

^an = 51vid vecka4

^b n = 46 vid vecka4

Devanligastebehandlingsrelateradebiverkningarnabland patientersomfick30 mg var extrapyramidalasymtom(28,3 %), somnolens(27,3 %), huvudvärk(23,2 %)och illamående(14,1 %). Medelviktökningen i behandlingsintervallet30 veckorvar2,9 kg jämförtmed 0,98 kghos patienter behandlademed placebo.

Irritabilitetförknippatmedautismhospediatriska patienter(seavsnitt4.2)

Aripiprazolstuderadeshos patientermellan 6 till17 år itvåplacebokontrollerade8-veckorsstudier[en flexibeldos(2-15 mg/dag)och en fastdos(5, 10 eller15 mg/dag)]och en 52-veckorsöppen studie. Doseringen i dessastudierbörjadepå2 mg/dag, ökadetill5 mg/dagefteren veckaoch ökademed 5 mg/dagveckovistillmåldosen. Över75 %av patienternavaryngreän 13 år. Aripiprazolvisade statistisktbättreeffektjämförtmed placebopå "AbberantBehaviourChecklist"subskalaför irritabilitet. Den kliniskarelevansen av dessafynd haremellertidintefastställts. Säkerhetsprofilen inkluderadeviktökningoch förändradeprolaktinnivåer. Långtidsstudierförattstuderasäkerheten begränsadestill52 veckor. Ien sammanslagningav studierna, varincidensenen av låga serumprolaktinnivåerhosflickor(< 3 ng/ml)27/46 (58,7 %) och hospojkar(< 2 ng/ml)258/298 (86,6%). Ide placebokontrolleradestudiernavarmedelviktökningen 0,4 kg förplacebooch 1,6 kg för aripiprazol.

Aripiprazolstuderadesocksåi enlångsiktigplacebokontrollerad underhållssstudie. Efter13-26 veckorsstabiliseringmed aripiprazol(2-15 mg/dag)fickpatientermed stabilresponsantingen ståkvar påbehandlingmed aripiprazolellerblisubstitueradetillplacebo i ytterligare16 veckor. Kaplan-Meier återfallsfrekvensvid vecka16 var35 %föraripiprazoloch 52% förplacebo,hazardratioföråterfallinom 16 veckor(aripiprazol/placebo)var0,57(icke-statistisksignifikantskillnad). Den genomsnittliga viktökningen under stabiliseringsfasen (upp till26 veckor) föraripiprazolvar3,2 kg och en fortsatt genomsnittligökningpå 2,2 kgföraripiprazoljämförtmed 0,6 kgförplaceboobserveradesi den andrafasen(16 veckor)av studien. Extrapyramidalasymtomhar främstrapporteratsunder stabiliseringsfasen hos17 %av patienternadärtremorstårför6,5 %.

Tics associerade med Tourettes syndromhos pediatriska patienter (se avsnitt4.2)

Effektenav aripiprazolstuderadeshospediatriskapatientermed Tourettessyndrom(aripiprazol: n = 99, placebo:n = 44)i en randomiserad,dubbelblind, placebokontrollerad 8-veckorsstudievars design varen behandlingsgrupp med fastdosbaseradpå vikt, inomdoseringsintervallet5 mg/dagtill 20 mg/dagoch en startdospå 2 mg. Patienternavar7 - 17 åroch hadevid baselineen genomsnittlig poäng på30 förTotalTicScorei YaleGlobalTicSeverityScale(TTS-YGTSS).Aripiprazol uppvisadeen förbättringav TTS-YGTSS från baselinetillvecka8 på 13,35förlågdosgruppen (5 mgeller10 mg)och 16,94 förhögdosgruppen (10 mgeller20 mg), jämförtmed en förbättringpå 7,09i placebogruppen.

Effektenav aripiprazolpå pediatriskapatientermed Tourettessyndrom(aripiprazol:n = 32, placebo: n = 29) utvärderadesocksåinomettflexibeltdosintervallpå 2 mg/dagtill20 mg/dagoch en startdos på 2 mgi en 10 veckorlång, randomiserad,dubbelblind, placebokontrolleradstudiesom genomfördes i Sydkorea. Patienternavar6 - 18 åroch hadevid baselineen genomsnittligpoäng på29 på TTS- YGTSS. Aripiprazolgruppen uppvisadeen förbättringpå 14,97på TTS-YGTSS från baselinetill vecka10, jämförtmed en förbättringpå 9,62 i placebogruppen.

För bådadessakorttidsstudiergällerattden kliniskarelevansenav effektresultateninteharfastställts med hänsyn tillstorleksordningen förbehandlingseffektenjämförtmed denstoraplaceboeffekten och de oklaraeffekternapåpsykosocialfunktion. Detfinnsingalångsiktigadatatillgängligamed avseende på effektoch säkerhetföraripiprazolvid dennafluktuerandesjukdom.

Europeiskaläkemedelsmyndighetenhar beviljatundantagfrån kravetattskickainstudieresultatför aripiprazol, fören ellerfleragrupperav den pediatriskapopulationen,förbehandlingav schizofrenioch förbehandlingav bipoläraaffektivasjukdomar(information om pediatriskanvändningfinnsi avsnitt4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Aripiprazolabsorberasväloch maximalaplasmakoncentrationernåsinom 3-5 timmarefterdosering. Aripiprazolundergårminimalpresystemiskmetabolism. Den absolutaoralabiotillgänglighetenför tablettformuleringen är 87%. Enfettrikmåltid haringen effektpå aripiprazolsfarmakokinetik.

Distribution

Aripiprazoldistribuerasi storutsträckningi kroppen med en skenbardistributionsvolympå 4,9 l/kg vilkettyderpåomfattandeextravaskulärdistribution.Vidterapeutiskakoncentrationeräraripiprazol och dehydro-aripiprazoltillmerän 99 % bundnatillserumproteiner, huvudsakligen tillalbumin.

_Me_t_abo_l_i_sm

Aripiprazolmetaboliserasi storutsträckningi levern primärtgenomtremetaboliseringsvägar: dehydrogenering, hydroxyleringoch N-dealkylering.Baseratpå invitro-studierärenzymerna CYP3A4 och CYP2D6 ansvarigaför dehydrogeneringoch hydroxyleringav aripiprazoloch N- dealkyleringkatalyserasav CYP3A4. Aripiprazolär den dominerandeläkemedelsdeleni systemcirkulationen.Vidsteadystaterepresenterardehydro-aripiprazol,den aktivametaboliten,ca 40 % avAUCföraripiprazoli plasma.

Eliminering

Den genomsnittligahalveringstidenföraripiprazolär cirka75 timmar hospatientermed snabb metaboliseringav CYP2D6 och cirka146 timmarhos patientermed långsammetaboliseringav CYP2D6.

Totalclearanceav aripiprazoli kroppen är0,7 ml/min/kgoch den ärhuvudsakligen hepatisk. Efteren oralengångsdosav [¹⁴C]-märkt aripiprazolåterfannsungefär27 %av administrerad ^r^adⁱ^oa^k^ti^vⁱ^t^etⁱ^u^riⁿ^{och un}^g^e^f^ä^r⁶⁰^% ⁱ^f^a^e^ce^s^. ^Mⁱ^nd^r^e^{än 1
%}^av^o^f^ö^r^änd^r^ad ^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol^u^ts^öⁿ^d^r^a^d^esⁱ _u_ri_n_{en o}_c_{h un}_g_e_f_ä_r₁₈_% _å_t_e_r_f_anns_o_f_ö_r_än_d_r_ad_i_f_ae_c_es.

_Fa_r_m_a_k_o_k_i_ne_ti_k_hos_sä_r_s_k_i_l_da
p_a_ti_e_n_t_g_r_up_p_er

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av aripiprazoloch dehydro-aripiprazolhos pediatriskapatientermellan 10 och 17 årvar liknandeden hosvuxnaefterattha korrigeratförskillnaderi kroppsvikt.

Äldrepatienter

Detäringaskillnaderi farmakokinetiken av aripiprazolmellanfriskaäldreoch yngrevuxna försökspersoner, intehellerhar det kunnat påvisas att ålderhar någon inverkan vid populations-farmakokinetiskaanalyserpå patientermed schizofreni.

Kön

Detäringaskillnaderi farmakokinetiken av aripiprazolmellan manligaoch kvinnligafriska försökspersoner, intehellerhar kön någon relevantinverkan vid populations-farmakokinetiska _ana_l_y_s_e_r_på_p_a_t_i_e_n_t_e_r_m_{ed sch}_i_z_o_f_r_en_i_.

Rökning

Populations-farmakokinetiskaanalyserharintevisatnågratecken påklinisktsignifikanta effekterav rökningpå farmakokinetiken av aripiprazol.

Etnisk bakgrund

Populations-farmakokinetiskaanalyser har inte visat några tecken på kliniskt signifikanta etniska skillnader hos farmakokinetiken av aripiprazol.

Nedsattnjurfunktion

Defarmakokinetiskaegenskapernahosaripiprazoloch dehydro-aripiprazolbefannsvaradesammahos patientermed svårnjursjukdomsomhos ungafriskaförsökspersoner.

Nedsattleverfunktion

Viden studiepåpatientermed olikagraderav levercirros(Child-PughklassA, Boch C),som behandladesmed en engångsdos, uppvisadesingen signifikanteffektav den nedsattaleverfunktionen på farmakokinetiken av aripiprazoloch dehydro-aripiprazol. Studien omfattadeemellertid endast 3 patientermed levercirrosi klassC och dettaantalärförlitetsom grund förslutsatserom läkemedlensmetaboliskakapacitet.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängsestudieravseendesäkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekteroch effekterpå utvecklingvisadeintenågrasärskildariskerförmänniska.

I toxicitetsstudiersågseffekterendastvidexponeringaravsevärthögreän kliniskexponering. Dessa effekterbedömsdärförvaraav begränsad ellersaknakliniskrelevans.I toxicitetsstudierpå råttasågs dosberoendeeffekterpå binjurebarken(ackumuleringav lipofuscinpigmentoch/ellerförlustav parenkymalaceller)vid 3-10 ggrhögresystemexponeringän vid rekommenderad maximalklinisk dosering(AUCvid steady-state, 20 till 60 mg/kg/dag efter 104 veckor)och en ökad förekomstav binjurebarkskarcinomoch kombinerade adenom/karcinomi binjurebarken hos honråttor vid 10 ggrhögresystemexponering än vid rekommenderad maximalklinisk dosering(60 mg/kg/dag). Den högstaicke tumörframkallandeexponeringen på honråttavar7 gångerhögreän den humanaexponeringvid rekommenderad dos.

I studierpåapa sågsgallsten tillföljdav utfällningav sulfatkonjugatav aripiprazolshydroxylerade metaboliterefterupprepadoraldoseringmed 25-125 mg/kg/dagaripiprazol (motsvarande1-3 ggrhögresystemexponeringän vid rekommenderad maximalkliniskdosering(AUC vid steady-state)eller16-81 ggrden maximalarekommenderadedosentillmänniskauttryckt som mg/m²).Koncentrationen av sulfatkonjugatav hydroxiaripiprazoli gallafrånmänniskavid den högstarekommenderadedosen, 30 mg dagligen, vardock endast6 % avgallkoncentrationensom uppmättes i apa under 39-veckorsstudien, vid vilken koncentration konjugaten är lösligain vitro.

I studierpåjuvenilråttaoch hund med upprepad dosering, vartoxicitetsprofilen avaripiprazol jämförbarmed den somsågshos vuxnadjur, och detfannsingatecken på neurotoxicitetellerskadliga reaktioner påutvecklingen.

Aripiprazolvarintegenotoxiskti gängsestudier.Aripiprazolhadeinganegativaeffekterpå fertiliteten i djurstudier.Toxiskaeffekterpå fosterutvecklingen, såsomdosberoendeförsenadförbeninghos avkomman och eventuelltteratogenaeffektersågsi studierpå dräktigaråttorvid doserresulterandei subterapeutisksystemexponering(AUC)och istudierpå dräktigakaninerviddosermotsvarande3 respektive11 ggrklinisksystemexponeringvid maximalrekommenderad dosering(AUCvid steady state). Vid doseringarsom orsakadetoxiskaeffekterpåfosterutvecklingen sågsocksåmaternell toxicitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

Aluminiumblister:

3 år

Burk:

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Blister:

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk:

Förvaras vid högst 30 C. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blister) med genomtryckningsbar folie.

Burk (högdensitetspolyeten), barnskyddande och garantiförseglat skruvlock (PP).

Burk (högdensitetspolyeten), tryck och vrid, garantiförseglat skruvlock (PE). Burken innehåller en förseglad dosa med torkmedel (kiselgel).

Förpackningsstorlekar:

Blisterförpackningar med genomtryckningsbar folie: 14, 28, 30, 56 och 98 tabletter

Burkar med eller utan torkmedel: 100 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5 mg: 51303

10 mg: 51304

15 mg: 51305

30 mg: 51306

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-06-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-06