PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Lenzetto 1,53 mg/sprayning, transdermal spray, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En sprayning ger 90 mikroliter transdermal spray, lösning som innehåller 1,53 mg estradiol (motsvarande 1,58 mg estradiolhemihydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Transdermal spray, lösning.

Lösningen är klar, färglös till ljust gul.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Hormonell substitutionsbehandling (HRT) mot östrogenbristsymtom hos postmenopausala kvinnor (minst 6 månader sedan senaste menstruation eller kirurgisk menopaus, med eller utan livmoder).

Erfarenheten av behandling av kvinnor över 65 år är begränsad.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Lenzetto administreras en gång dagligen som kontinuerlig sekventiell behandling. En avdelad spraydos administreras en gång dagligen på torr och frisk hud på underarmen som inledningsdos. Dosen kan ökas till två avdelade spraydoser dagligen på underarmen baserat på kliniskt svar. Dosökning ska baseras på graden av klimakteriesymtom och får ske tidigast efter 4 veckors kontinuerlig behandling med Lenzetto. Maximal daglig dos är 3 avdelade spraydoser (4,59 mg/dygn) på underarmen. Dosökning ska diskuteras med läkaren.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av klimakteriesymtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4).

Om graden av klimakteriesymtom inte minskar efter en dosökning, ska dosen titreras tillbaka till den tidigare nivån.

Patienter ska bedömas på nytt regelbundet med kliniskt lämpliga intervall (t.ex. 3–6 månader) för att avgöra om behandlingen fortfarande är nödvändig (se avsnitt 4.4).

När östrogen ordineras till en postmenopausal kvinna med livmoder, ska behandling med gestagener som är godkända för tillägg till östrogenbehandling inledas samtidigt för att minska risken för endometriecancer. Endast gestagener som är godkända för tillägg till östrogenbehandling får administreras.

Kvinnor med livmoder

Hos kvinnor med livmodern kvar ska preparatet kombineras med gestagener som är godkända för tillägg till östrogenbehandling vid kontinuerlig sekventiell dosering: östrogenet doseras kontinuerligt. Gestagenet tilläggs sekventiellt i minst 12–14 dagar av varje 28 dagars cykel.

Patienter som inte fått HRT tidigare ska ges anvisningar om hur behandlingen inleds.

Under perioden då östrogenet kombineras med en gestagen kan en bortfallsblödning förekomma. En ny 28 dagars behandlingscykel inleds utan uppehåll.

Kvinnor utan livmoder

Tillägg av gestagen rekommenderas inte hos kvinnor utan livmoder, förutom om kvinnan har en tidigare endometriosdiagnos.

Om patienten missar en dos, ska hon hoppa över den missade dosen och ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. En glömd dos kan öka sannolikheten för genombrottsblödning och stänkblödning.

Administreringssätt

Behållaren ska hållas upprätt och vertikalt under sprayningen. Innan en ny applikator används för första gången ska pumpen förberedas genom att spraya tre gången in i skyddslocket.

Den dagliga dosen är en avdelad spraydos som appliceras på närliggande, icke-överlappande 20 cm² områden på insidan av underarmen mellan armbågen och handleden. Hudområdena ska torka i cirka 2 minuter. Appliceringsstället får inte tvättas inom 60 minuter. Ingen annan person får röra vid appliceringsstället inom 60 minuter efter appliceringen. Kvinnan ska täcka appliceringsstället med ett klädesplagg om en annan person kan komma i kontakt med hudområdet efter att sprayen torkat.

Låt inte barn komma i kontakt med området på armen där Lenzetto har sprayats. Om ett barn kommer in kontakt med området på armen där Lenzetto har sprayats, tvätta barnets hud med tvål och vatten så snart som möjligt.

Låt inte husdjur slicka eller röra armen där Lenzetto har sprayats. Små husdjur kan vara speciellt känsliga för östrogenet i Lenzetto. Kontakta en veterinär om ditt husdjur uppvisar förstoring av brösten/bröstvårtorna eller svullnad av de yttre könsorganen eller andra tecken på sjukdom.

Studier tyder på att absorberingen av estradiol är jämförbar när Lenzetto appliceras på huden på låret men mindre efter applicering på huden på buken. Hos patienter som har svårt att applicera den ordinerade dosen på särskilda, icke-överlappande områden på samma underarm, kan Lenzetto också appliceras på områden på den andra underarmen eller på områden på insidan av låret.

Förhöjd hudtemperatur

Effekten av ökad omgivningstemperatur på Lenzetto har studerats och inga kliniskt relevanta skillnader i absorberingsgraden har observerats. Lenzetto ska dock användas med försiktighet i extrema temperaturförhållanden, t.ex. vid solande eller bastubad.

Applicering av solkräm

Om solkräm appliceras cirka en timme efter Lenzetto, kan absorberingen av estradiol minska med 10 %. Om kvinnor använder solkräm 1 timme efter applicering av Lenzetto, kan det minska mängden Lenzetto som absorberas genom huden.

Kvinnor med övervikt eller fetma

Det finns begränsade data som visar att Lenzettos absorberingshastighet och -grad kan vara lägre hos kvinnor med övervikt eller fetma. Dosen av Lenzetto kan behöva justeras under behandlingen. Dosändring ska diskuteras med läkaren.

Det finns ingen relevant indikation för användning av Lenzetto hos barn.

4.3 Kontraindikationer

• Känd, tidigare eller misstänkt bröstcancer

• Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer)

• Odiagnostiserad blödning från könsorganen

• Obehandlad endometriehyperplasi

• Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

• Kända trombofila störningar (t.ex. protein C-, protein S- eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4)

• Aktiv eller nyligen genomgången tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina pectoris, hjärtinfarkt)

• Akut eller tidigare leversjukdom så länge levervärdena inte normaliserats

• Porfyri

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

HRT mot klimakteriesymtom ska endast inledas om symtomen försämrar livskvaliteten. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk-nyttabalansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan uppväger riskerna.

Forskningsdata om risker med HRT vid behandling av för tidig menopaus är begränsade. På grund av den låga absoluta risken hos yngre kvinnor kan risk-nyttabalansen hos dessa kvinnor dock vara mer fördelaktig än hos äldre kvinnor.

Läkarundersökning/uppföljning

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om sjukdomar i släkten. Läkarundersökningen (inklusive bäcken och bröst) ska beakta detta samt kontraindikationer och varningar. Under behandlingen rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning ska anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnor ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska (se nedan avsnittet Bröstcancer). Undersökningar, inklusive lämpliga bilddiagnostiska undersökningar, t.ex. mammografi, ska utföras enligt aktuell screeningpraxis som ska anpassas enligt den enskilda kvinnans behov.

Tillstånd som kräver uppföljning

Om patienten har eller har haft något av följande tillstånd eller om de har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten uppföljas noga. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd i sällsynta fall kan återkomma eller förvärras vid behandling med Lenzetto, särskilt:

- Myom (muskeltumörer i livmodern) eller endometrios

- Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

- Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

- Hypertension

- Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

- Diabetes med eller utan kärlkomplikationer

- Gallstenssjukdom

- Migrän eller (svår) huvudvärk

- Systemisk lupus erythematosus

- Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

- Epilepsi

- Astma

- Otoskleros

Orsaker till att omedelbart avsluta behandlingen

Behandlingen ska avslutas om en kontraindikation upptäcks samt i följande situationer:

- Gulsot eller nedsatt leverfunktion

- Signifikant ökning av blodtrycket

- Debut av migränliknande huvudvärk

- Graviditet

Endometriehyperplasi och karcinom

Kvinnor med livmodern kvar har en ökad risk för endometriehyperplasi och karcinom när enbart östrogen ges ensamt under lång tid. Den rapporterade ökningen av risken för endometriecancer bland kvinnor som använder enbart östrogen varierar från 2- till 12-faldigt högre jämfört med icke-användare, beroende på behandlingslängd och östrogendos (se avsnitt 4.8). Efter att behandlingen avslutats kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

Tillägg av en gestagen cykliskt i minst 12 dagar per månad/28 dagars cykel eller kontinuerlig kombinerad östrogen-gestagenbehandling hos kvinnor vars livmoder inte bortopererats minskar risken som associeras med HRT med enbart östrogen.

Endometriesäkerheten av gestagentillägg har inte studerats för Lenzetto.

Genombrottsblödning och stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan omfatta endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Behandling med enbart östrogen kan leda till premaligna eller maligna förändringar i kvarvarande endometrioshärdar. Därför ska tillägg av gestagen övervägas vid östrogenersättningsbehandling hos kvinnor vars livmoder har bortopererats p.g.a. endometrios om det finns kvarvarande endometrios.

Bröstcancer

De sammanlagda bevisen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som tar HRT med kombinationen östrogen-gestagen och möjligen också med enbart östrogen. Risken beror på hur länge HRT tas.

Kombinationsbehandling med östrogen och gestagen

Behandling med enbart östrogen

Den ökade risken blir påtaglig inom ett par år av användning med återgår till utgångsläget inom ett par (högst fem) år efter att behandlingen avslutats.

HRT, speciellt kombinationsbehandling med östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografibilder, vilket kan ha en negativ effekt på bilddiagnostisk upptäckt av bröstcancer.

Äggstockscancer

Äggstockscancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Långtidsanvändning (minst 5–10 år) av HRT med enbart östrogen har associerats med en något ökad risk för äggstockscancer (se avsnitt 4.8).

En del studier, bl.a. WHI-studien, tyder på att långtidsanvändning av kombinerad HRT kan innebära en liknande eller något längre risk (se avsnitt 4.8).

Venös tromboembolism

• HRT associeras med en 1,3–3-faldig risk för venös tromboembolism (VTE), d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. En sådan händelse är mer sannolik under det första året av HRT (se avsnitt 4.8).

• Patienter med tidigare VTE eller känd trombofili har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3).

• Allmänt erkända riskfaktorer för VTE omfattar östrogenanvändning, äldre ålder, stor operation, långvarig immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m²), graviditet/postpartumperiod, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder inte enighet om den eventuella betydelsen av åderbrock i samband med VTE.

• Liksom hos alla postoperativa patienter, ska profylaktiska åtgärder vidtas efter en operation för att förebygga VTE. Om långvarig immobilisering kan förväntas efter en planerad operation, rekommenderas att HRT tillfälligt avbryts 4–6 veckor tidigare. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

• Hos kvinnor utan VTE i sin personliga anamnes men som har en första gradens släkting som haft trombos i unga år kan screening erbjudas efter noggrann rådgivning om dess begränsningar (endast en del trombofila defekter upptäcks genom screening).

• Nyttan och risken av HRT måste övervägas noga hos kvinnor som redan får långvarig antikoagulantbehandling.

• Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att kontakta läkaren genast om de märker eventuella symtom som kan tyda på VTE (t.ex. smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Om en trombofil defekt som associeras med trombos i familjen eller om defekten är svår (t.ex. antitrombin-, protein S- eller protein C-brist eller en kombination av defekter) konstateras, får Lenzetto inte användas.

Kranskärlssjukdom

Det finns inga bevis från randomiserade, kontrollerade studier på skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan pågående kranskärlssjukdom som fått HRT med kombinationen östrogen och gestagen eller enbart östrogen.

Kombinationsbehandling med östrogen och gestagen

Den relativa risken för kranskärlssjukdom under användning av HRT med kombinationen östrogen och gestagen är något förhöjd. Eftersom den absoluta risken för kranskärlssjukdom i utgångsläget ökar påtagligt med åldern, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom p.g.a. användning av östrogen och gestagen mycket lågt bland friska kvinnor nära klimakteriet, men antalet extra fall ökar med åldern.

Enbart östrogen

Randomiserad, kontrollerad data visade ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor vars livmoder bortopererats och som behandlades med enbart östrogen.

Hjärninfarkt

Behandling med kombinationen östrogen-gestagen och enbart östrogen associeras med en upp till 1,5-faldig ökning av risken för hjärninfarkt. Den relativa risken förändras inte med åldern eller tiden sedan menopausen. Eftersom utgångsrisken för stroke är starkt åldersrelaterad, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern.

Synstörningar

Retinal vaskulär trombos har rapporterats hos kvinnor som tar östrogener. Behandlingen ska avbrytas i väntan på undersökning om plötslig partiell eller fullständig synförlust, plötslig proptos, diplopi eller migrän uppkommer. Om undersökningen visar papillödem eller retinala vaskulära skador, ska östrogenbehandlingen avslutas permanent.

Andra tillstånd

Östrogener kan orsaka vätskeansamling varför patienter med hjärt- eller njursvikt ska uppföljas noga.

Kvinnor med känd hypertriglyceridemi ska uppföljas noga under östrogenbehandling eller hormonersättningsbehandling, eftersom sällsynta fall av kraftigt förhöjd plasmatriglyceridnivå som orsakar bukspottkörtelinflammation har rapporterats vid östrogenbehandling vid detta tillstånd.

Östrogener ökar halten tyroideabindande globulin (TBG), vilket leder till ökad total mängd cirkulerande sköldkörtelhormon, mätt som proteinbundet jod, T4-nivåer (mätt med kolonn eller radioimmunanalys) eller T3-nivåer (mätt med radioimmunanalys). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och T3 är oförändrade. Även andra bindarproteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider och könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras inte. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensin/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

HRT förbättrar inte den kognitiva funktionen. Det finns vissa bevis på en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda HRT med kombinationen östrogen-gestagen eller enbart östrogen kontinuerligt efter 65 års ålder.

Alkoholbaserade preparat är brandfarliga

Undvik eld, lågor och rökning tills sprayen har torkat.

Applicering av solkräm

Om solkräm appliceras cirka en timme efter Lenzetto, kan absorberingen av estradiol minska med 10 %. När solkräm applicerades cirka en timme före Lenzetto, observerades ingen effekt på absorberingen (se avsnitt 5.2).

Förhöjd hudtemperatur

Effekten av ökad omgivningstemperatur har studerats och en cirka 10 % skillnad i absorberingen av Lenzetto observerades. Effekten förväntas inte vara kliniskt relevant för daglig administrering av Lenzetto (se avsnitt 5.2). Lenzetto ska dock användas med försiktighet i extrema temperaturförhållanden, t.ex. vid solande eller bastubad.

Pediatrisk population

Knoppande bröst och brösttillväxt hos prepubertala flickor, tidig pubertet och gynekomasti och brösttillväxt hos prepubertala pojkar efter oavsiktlig sekundär exponering för Lenzetto har rapporterats efter introduktionen på marknaden. I de flesta fallen gick tillståndet över när exponeringen för Lenzetto avlägsnades.

Läkaren bör informeras om möjligheten för eventuell oavsiktlig sekundär exponering för Lenzetto. Läkaren ska identifiera orsaken till avvikande könsmognad hos barnet. Om oväntad bröstutveckling eller -förändringar anses vara orsakade av oavsiktlig exponering för Lenzetto, ska läkaren ge kvinnan råd om korrekt användning och hantering av Lenzetto i närheten av barn. Kvinnor ska täcka stället där Lenzetto applicerats med ett klädesplagg om en annan person (särskilt barn) kan komma i kontakt med stället. Avslutande av behandlingen med Lenzetto ska övervägas om kraven för säker användning inte kan uppfyllas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer, t.ex. antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser inducerande egenskaper när de ges tillsammans med steroidhormoner. Naturläkemedel som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener (och gestagener).

Vid transdermal tillförsel undviks första passage effekten i levern och därför kan HRT med östrogen (och gestagen) som tillförs transdermalt antas påverkas av andra substanser som inducerar enzymer i mindre utsträckning än hormoner som administreras oralt.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener är minskad effekt och möjligen ändrad blödningsprofil.

Inga interaktionsstudier har genomförts med Lenzetto.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Lenzetto är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under behandling med Lenzetto, ska behandlingen omedelbart avbrytas.

De flesta epidemiologiska studierna har till dags dato inte visat några negativa effekter eller skador på foster när foster av misstag exponerats för östrogen.

Amning

Lenzetto är inte indicerat under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att köra bil eller använda maskiner har utförts.

4.8 Biverkningar

I en 12 veckors randomiserad, placebokontrollerad studie med Lenzetto hos 454 kvinnor, fick 80–90 % av kvinnorna som randomiserades att få aktivt läkemedel och 75–85 % av kvinnorna som randomiserades till att få placebo behandling i minst 70 dagar.

De vanligaste biverkningarna var ömma bröst och bröstsmärta som rapporterades av 26 kvinnor (5,7 %) och huvudvärk som rapporterades av 11 kvinnor (2,4 %) som fick Lenzetto. Metrorragi och illamående som är kända biverkningar av östrogenbehandling rapporterades av 8 (1,8 %) respektive 5 (1,1 %) kvinnor. Förekomstfrekvensen av dessa biverkningar visade inget klart förhållande mellan dos och svar.

Biverkningar som rapporterats med frekvenser under 10 % under denna studie presenteras i tabell 1.

Biverkningarna presenteras enligt organsystem och frekvens enligt MedDRA-konventionen om frekvens: Vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100), sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 1: Rapporterade biverkningar

Organsystem (MedDRA 18.0)	Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)	Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)	Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Immunsystemet		Överkänslighetsreaktion
Psykiska störningar		Deprimerat tillstånd Sömnlöshet	Ångest Minskad libido Ökad libido
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel Svindel	Migrän
Ögon		Synstörningar	Kontaktlinsintolerans
Hjärtat		Hjärtklappning
Blodkärl		Hypertension
Magtarmkanalen	Buksmärta Illamående	Diarré Dyspepsi	Uppblåsthet Kräkning
Hud och subkutan vävnad	Utslag Klåda	Knölros Nässelutslag Hudirritation Ödem	Hirsutism Akne
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Myalgi	Muskelkramp
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Blödning från livmodern/slidan, inklusive stänkblödning Metrorragi	Bröstsmärta Ömma bröst Missfärgning av brösten Utsöndring från brösten Livmoderhalspolyp Endometriehyperplasi Cysta i äggstockarna Vaginit	Dysmenorré Blödning från slidan PMS-liknande syndrom Bröstförstoring
Undersökningar	Viktökning Viktminskning	Ökad gamma-glutamyltransferas Förhöjt blodkolesterol
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Smärta i armhålan	Trötthet

Dessutom har följande biverkningar rapportrats under uppföljningen efter introduktionen på marknaden:

Hud och subkutan vävnad

• Håravfall

• Kloasma

• Missfärgning av huden

Risk för bröstcancer

• Kvinnor som använt en kombination av östrogen och gestagen under mer än 5 år har en upp till 2 gånger ökad risk att få bröstcancer.

• Den ökade risken för kvinnor som använder enbart östrogen är avsevärt lägre än för kvinnor som använder en kombination av östrogen och gestagen.

• Risknivån beror på behandlingslängden (se avsnitt 4.4).

• Resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den största epidemiologiska studien (MWS) presenteras nedan.

Million Women study (MWS) – Uppskattad ytterligare risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Antal extra fall per 1 000 kvinnor som aldrig använt HRT under en 5-årsperiod*1	Relativ risk (95 % CI)#	Antal extra fall per 1 000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod (95 % CI)
		Enbart östrogen HRT
50–65	9–12	1,2	1–2 (0‑3)
		Kombinationen östrogen-gestagen
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
*1 Hämtat från utgångsicidensvärden i I-länder. #Total relativ risk. Riskförhållandet är inte konstant utan kommer att öka med ökande behandlingslängd. Obs: Bakgrundsincidensen för bröstcancer varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

USA:s Women’s Health Initiative-studier (WHI) – Ytterligare risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidens per 1 000 kvinnor i placebogruppen under en 5-årsperiod	Relativ risk (95 % CI)	Antal extra fall per 1 000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod (95 % CI)
		Enbart östrogen (konjugerat hästöstrogen)
50–79	21	0,8 (0.7–1,0)	-4 (-6–0)*2
		Östrogen + gestagen (konjugerat hästöstrogen + medroxyprogesteronacetat)‡
50–79	14	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0‑9)
*2 WHI-studien med kvinnor utan livmoder som inte visade någon ökad risk för bröstcancer. ‡När analysen begränsades till kvinnor som inte använt HRT före studien sågs ingen ökad risk under de första 5 behandlingsåren: efter 5 år var risken högre än hos icke-användare.

Risk för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med livmoder

Risken för endometriecancer hos kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT är ca 5 på 1 000 kvinnor.

Hos kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte HRT med enbart östrogen på grund av ökad risk för endometriecancer (se avsnitt 4.4).

Beroende på längden av behandlingen med enbart östrogen och östrogendosen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 till 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern 50–65 år.

Tillägg av ett gestagen till östrogenbehandlingen under minst 12 dagar per cykel kan förebygga denna riskökning. I studien Million Women Study (MWS) visade 5 års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (relativ risk 1,0 [0,8–1,2]).

Äggstockscancer

Långtidsbehandling med enbart östrogen och kombinerat östrogen-gestagen har associerats med en något ökad risk för äggstockscancer. I MWS-studien ledde 5 års användning av HRT till 1 extra fall på 2 500 användare.

Risk för venös tromboembolism

HRT associeras med en 1,3–3-faldig ökning av den relativa risken för venös tromboembolism (VTE), d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Risken är mera uttalad under det första året av hormonbehandling (se avsnitt 4.4). Resultat från WHI-studierna presenteras nedan:

WHI-studier – Ytterligare risk för VTE efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidens per 1 000 kvinnor i placebogruppen under en 5-årsperiod	Relativ risk (95 % CI)	Antal extra fall per 1 000 användare av HRT
Enbart östrogen (oralt)3
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1‑13)

³ Studie med kvinnor utan livmoder.

Risk för kranskärlssjukdom

Risk för hjärninfarkt

• Behandling med enbart östrogen och kombinationen östrogen-gestagen associeras med en upp till 1,5-faldig ökning av den relativa risken för hjärninfarkt. Risken för hjärnblödning är inte förhöjd vid användning av HRT.

• Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingslängd, men eftersom utgångsrisken är starkt åldersrelaterad kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.4).

WHI-studierna kombinerade – Ytterligare risk för hjärninfarkt ⁴ under 5 års användning

⁴ Ingen differentiering gjordes mellan hjärninfarkt och hjärnblödning.

Följande ytterligare biverkningar har också rapporterats med östrogen- och/eller gestagenbehandling: angioödem, anafylaktoida/anafylaktiska reaktioner, glukosintolerans, depression, humörstörningar, irritation, förvärrad korea, förvärrad epilepsi, demens (se avsnitt 4.4), förvärrad astma, kolestatisk gulsot, ökad förekomst av gallblåsesjukdom, pankreatit, förstorade leverhemangiom, kloasma eller melasma som kan kvarstå när behandlingen avslutas, erythema multiforme, hemorragisk eruption, håravfall från hårbotten, ledvärk, galaktorré, fibrocystiska bröstförändringar, förstorade myom i livmodern, förändrad mängd utsöndring från livmoderhalsen, förändring i livmoderhalsens ektropion, kandidos i slidan, hypokalcemi (om tillståndet förekommer sedan tidigare).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Inga effekter har rapporterats efter akut intag av höga doser av preparat som innehåller östrogen. Överdosering av östrogen kan orsaka illamående och kräkningar, ömma bröst, yrsel, buksmärta och dåsighet/trötthet och bortfallsblödning kan förekomma hos kvinnor. Behandling av överdos består av avslutande av behandlingen med Lenzetto och insättande av lämplig symtomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Estrogener, naturliga och halvsyntetiska estrogener, ATC-kod: G03CA03

Lenzetto ger systemisk östrogenersättningsbehandling genom att frisätta estradiol, det huvudsakliga östrogenhormonet som utsöndras av äggstockarna. Den aktiva substansen, syntetiskt 17β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar klimakteriesymtom.

Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och -cancer om det ges ensamt. Gestagentillägg minskar den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor vars livmoder inte bortopererats.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

När Lenzetto applicerades på huden var den genomsnittliga torktiden 90 sekunder (median = 67 sekunder).

I en flerdosstudie behandlades postmenopausala kvinnor i 14 dagar med en, två eller tre sprayningar på 90 l Lenzetto på insidan av underarmen. Serumkoncentrationerna av estradiol verkade uppnå steady state efter 7–8 dagliga appliceringar av Lenzetto.

Efter administrering på morgonen var blodhalterna relativt stabila och inom det terapeutiska området under hela 24 timmarsperioden efter administreringen, och de högsta halterna registrerades mellan kl. 2 och 6 på natten.

I en klinisk studie behandlades postmenopausala kvinnor i 12 veckor med en, två eller tre sprayningar på 90 l Lenzetto på insidan av underarmen och blodhalterna av estradiol mättes vid veckorna 4, 8 och 12. Exponeringen för estradiol ökade när dosen ökade (en, två och tre sprayningar), men ökningen var något mindre än dosproportionell.

Farmakokinetiska parametrar för estradiol och östron efter en, två eller tre sprayningar på 90 l Lenzetto undersöktes ytterligare i en klinisk studie och beskrivs i tabell 2.

Tabell 2. Farmakokinetiska parametrar dag 14 (ej justerade för utgångsläget)

Farmakokinetisk parameter1	Antal dagliga Lenzetto-sprayningar
	1 sprayning (N = 24)	2 sprayningar (N = 23)	3 sprayningar (N = 24)
Estradiol (pg/ml)
Cmax Cmin Cmedel	31,2 10,3 17,8	46,1 16,4 28,2	48,4 18,9 29,5
Östron (pg/ml)
Cmax Cmin Cmedel	47,1 29,0 35,5	58,4 39,0 48,7	67,4 44,1 54,8
1 Alla värden anges som medelvärden.

En andra farmakokinetisk studie utvärderade estradiolkoncentrationer i serum hos 20 postmenopausala kvinnor som behandlades i 18 dagar med tre sprayningar på 90 l Lenzetto på insidan av underarmen. I denna studie ledde applicering av solkräm en timme före applicering av Lenzetto inte till signifikanta skillnader i absorberingen av Lenzetto. När solkräm applicerades en timme efter appliceringen av Lenzetto, minskade absorberingen av Lenzetto med cirka 10 % (se avsnitt 4.4).

Studier tyder på att absorptionen av estradiol är jämförbar när Lenzetto appliceras på låret men mindre efter applicering på buken.

Överföring av estradiol under administrering av Lenzetto

I en klinisk studie utvärderades överföringsrisken hos 20 postmenopausala kvinnor som behandlades med tre 90 l sprayningar estradiol transdermal spray (1,53 mg/sprayning) på insidan av underarmen en gång dagligen genom att kvinnorna höll sin underarm mot insidan av en mans underarm i 5 minuter i timmen efter behandlingen. Ingen signifikant överföring av estradiol observerades under den kliniska studien. Inga data om överföring inom en timme finns tillgängliga (se avsnitt 4.4).

En jämförbar biotillgänglighetsstudie utvärderade effekten av ökad omgivningstemperatur hos 24 friska postmenopausala kvinnor som fick 2 sprayningar på underarmen. I denna studie gav ökad omgivningstemperatur på 35 °C i 4 timmar jämförbar absorptionshastighet och -grad med skillnader på cirka 10 %.

För utvärdering av inverkan av fetma på absorptionen genomfördes en jämförande biotillgänglighetsstudie med engångsdos. Studien genomfördes för att jämföra absorptionshastigheten och -graden av estradiol 1,53 mg/sprayning (90 μl) hos kvinnor med fetma respektive normalvikt i normala temperaturförhållanden efter applicering av två sprayningar på underarmen. På basis av punktuppskattningar av okonjugerat estradiol och okonjugerat östron som korrigerats för utgångsvärdet är absorptionsgraden och -hastigheten 33–38 % respektive 15–17 % lägre medan den högsta medianabsorptionen ses 12–14 timmar tidigare. För totalt östron som korrigerats för utgångsvärdet är absorberingsgraden och -hastigheten cirka 7 % längre respektive 22 % högre hos postmenopausala kvinnor med fetma. För denna analyt fördröjs T_max med cirka 6 timmar hos postmenopausala kvinnor med fetma.

Distribution

Östrogener cirkulerar i blodet främst bundna till könshormonbindande globulin (SHBG) och albumin.

Metabolism

Estradiol konverteras reversibelt till östron, och båda kan konverteras till östriol som är den huvudsakliga urinmetaboliten. Östrogener genomgår också enterohepatisk recirkulation via sulfat- och glukuronidkonjugering i levern, och deras konjugat utsöndras med gallan i tunntarmen, hydrolyseras i tarmen och reabsorberas därefter. Hos postmenopausala kvinnor är en signifikant andel av de cirkulerande östrogenerna sulfatkonjugat, särskilt östronsulfat, vilket fungerar som en cirkulerande reservoar för bildandet av mer aktiva östrogener.

Eliminering

Estradiol, östron och östriol utsöndras i urinen tillsammans med glukuronid och sulfatkonjugat. Serumkoncentrationerna av estradiol, östron och östronsulfat återgick till utgångsnivån över en vecka efter avslutad behandling när steady state hade uppnåtts.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier av allmän toxicitetsdata visar inga ytterligare risker utöver det som redan beskrivits i produktresumén. Kontinuerlig långtidsadministrering av naturliga och syntetiska östrogener hos vissa djurarter ökar förekomstfrekvensen av karcinom i brösten, livmodern, livmoderhalsen, slidan, testiklar och levern (se avsnitt 4.4).

Djurstudier med estradiol eller estradiolvalerat har visat embryodödande effekter även vid relativt låga doser; urogenitala missbildningar och feminisering av hanfoster.

Oktisalat ingår i formuleringen som ett hudgenomträngande förstärkande hjälpämne. Oktisalat har använts i kommersiella hudprodukter i stor utsträckning i många år. Trots att det inte finns många formella toxicitetsstudier, är det osannolikt att oktisalat skulle utgöra någon särskild risk för människa, eftersom både akut toxicitet av oktisalalt efter en oral dos och subkronisk toxicitet efter administrering oralt eller genom huden är låg. Tester för fototoxicitet och fotokontrastallergi hos människa var negativa. Också tester för mutagenicitet, klastogenicitet, fotomutagenicitet och fotoklastogenicitet med bakterie- och vävnadsodlingstestsystem var negativa.

Effekter av oktisalat på människans reproduktion eller karcinogena effekter är osannolika på basis av hormonaktiviteten och genotoxicitetssudier men också med tanke på den begränsade hudpenetrationen av oktisalat, den relativt låga oktisalatdosen i preparatet (8,5 %) och avsaknaden av rapporterade effekter från omfattande användning i solkrämer och kosmetika för människa.

Studier som bedömt miljörisker har visat att den aktiva substansen estradiolhemihydrat kan utgöra en risk för vattenmiljöer, särskilt fiskar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Oktisalat

Etanol 96 %

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Använd inom 56 dagar efter första användningen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvaras vid högst 25 C.

Innehåller etanol som är brandfarligt. Förvara inte i närheten av värmeapparater eller öppen eld.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Lösningen är förpackad i en glasflaska med en pump för avdelade doser. Flaskan finns i ett plasthölje med en konformad öppning som reglerar avstånd, vinkel och appliceringsställe för sprayen i avdelade doser.

En förpackning är fylld med 8,1 ml transdermal spray, lösning och är konstruerad att avge 56 sprayningar efter förberedelse för användning.

Förpackningsstorlekar:

En plastbehållare 8,1 ml (56 sprayningar)

Tre plastbehållare 3x8,1 ml (3x56 sprayningar)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Tomma behållare får inte kasseras via hushållsavfall, eftersom det kan finnas läkemedelsrester kvar i dem. Tomma behållare ska återlämnas till apoteket för destruktion.

Läkemedlet kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt 5.3).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Ungern

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

50431

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

31.07.2015

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-26