iMeds.se

Lescol

Information för alternativet: Lescol 20 Mg Kapsel, Hård, Lescol 40 Mg Kapsel, Hård, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Lescol 20 mg kapslar, hårda

Lescol 40 mg kapslar, hårda


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Lescol 20 mg kapslar:

Varje kapsel innehåller 21,06 mg fluvastatinnatrium motsvarande 20 mg fluvastatin som fri syra.


Lescol 40 mg kapslar:

Varje kapsel innehåller 42,12 mg fluvastatinnatrium motsvarande 40 mg fluvastatin som fri syra.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kapsel, hård


Lescol 20 mg kapslar:

Överdel: Mörkt rödbrun, ogenomskinlig.

Underdel: Blekgul, ogenomskinlig; märkta ”XU 20 mg”(röd tryckfärg).


Lescol 40 mg kapslar:

Överdel: Mörkt rödbrun, ogenomskinlig.

Underdel: Orangegul, ogenomskinlig; märkta ”XU 40 mg” (röd tryckfärg).


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Dyslipidemi

Behandling av vuxna med primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi, som ett tillägg till diet när effekten av diet och annan icke-farmakologisk behandling (t ex motion, viktnedgång) är otillräcklig.


Sekundär prevention vid koronar hjärtsjukdom

Sekundär prevention av större koronarhändelser hos vuxna med koronar hjärtsjukdom efter perkutan koronarintervention (se avsnitt 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Vuxna

Dyslipidemi

Innan behandling med Lescol inleds, ska patienten erhålla kolesterolsänkande standarddiet, som patienten ska fortsätta med under behandlingen.


Start- och underhållsdoser bör anpassas individuellt enligt utgångsnivån för LDL-C och behandlingsmålet att uppnå.


Det rekommenderade doseringsintervallet är 20 till 80 mg/dag. För patienter som behöver en sänkning av LDL-C på < 25 % kan en startdos på 20 mg ges som en kapsel på kvällen. För patienter som behöver en sänkning av LDL-C på ≥ 25 %, är rekommenderad startdos 40 mg som en kapsel på kvällen. Dosen kan titreras upp till 80 mg dagligen, givet som engångsdos (en Lescol Depot-tablett) när som helst på dygnet eller som en 40 mg-kapsel två gånger dagligen (en på morgonen och en på kvällen).


Maximal lipidsänkande effekt efter en given dos erhålls inom 4 veckor. Dosjusteringar ska göras vid intervall om 4 veckor eller mer.


Sekundär prevention vid koronar hjärtsjukdom

Hos patienter med koronar hjärtsjukdom efter perkutan koronarintervention är lämplig daglig dos 80 mg.


Lescol är effektivt som monoterapi. När Lescol används i kombination med kolestyramin eller andra resiner, ska det ges minst 4 timmar efter resinet för att undvika kliniskt signifikant interaktion då läkemedlet binds till resinet. I de fall då samtidig administrering med fibrater eller niacin är nödvändig, ska nyttan och risken med samtidig behandling noggrant övervägas (för användning med fibrater eller niacin se avsnitt 4.5).


Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Innan behandling med Lescol inleds hos barn och ungdomar från 9 år och äldre med heterozygot familjär hyperkolesterolemi ska patienten erhålla kolesterolsänkande standarddiet som patienten ska fortsätta med under behandlingen.


Rekommenderad startdos är en 20 mg Lescol kapsel. Dosjusteringar ska göras i 6-veckors intervall. Dosen ska anpassas individuellt baserat på utgångsnivån för LDL-C och behandlingsmål att uppnå. Den maximala dygnsdosen är 80 mg antingen som Lescol kapslar 40 mg två gånger dagligen eller som en Lescol Depot 80 mg-tablett en gång dagligen.


Användning av fluvastatin i kombination med nikotinsyra, kolestyramin, eller fibrater hos barn och ungdomarhar inte studerats.


Lescol har endast studerats hos barn från 9 år och äldre med heterozygot familjär hyperkolesterolemi.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Lescol elimineras via levern, varvid mindre än 6 % av administrerad dos utsöndras via urinen.


Farmakokinetiken för fluvastatin kvarstår oförändrad hos patienter med mild till svår njurinsufficiens.


Ingen dosjustering är därför nödvändig för dessa patienter. Emellertid,på grund av begränsad erfarenhet med doser > 40 mg/dag vid gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 0,5 ml/s eller 30 ml/min), bör dessa doser påbörjas med försiktighet.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Lescol är kontraindicerat till patienter med pågående leversjukdom eller oförklarliga kvarstående förhöjningar av serumtransaminaser (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).


Äldre population

Ingen dosjustering krävs hos denna åldersgrupp.


Administreringssätt

Lescol kapslar och Lescol Depot tabletter kan tas med eller utan mat och ska sväljas hela med ett glas vatten.



4.3 Kontraindikationer


Lescol är kontraindicerat:


4.4 Varningar och försiktighet


Leverfunktion

Efter marknadsföring har flera fall av dödlig och icke-dödlig leversvikt rapporterats med vissa statiner inklusive Lescol. Även om ett orsakssamband med Lescol-behandling inte har påvisats, bör patienterna rådas att rapportera eventuella symtom eller tecken på leversvikt (t ex illamående, kräkningar, aptitlöshet, gulsot, nedsatt hjärnfunktion, lätt att få blåmärken eller blöda) och utsättning av behandling bör övervägas.


Liksom för andra lipidsänkande medel rekommenderas att leverfunktionsprover tas innan behandlingen påbörjats, 12 veckor efter att behandlingen påbörjats eller efter dosökning och därefter med jämna intervall hos alla patienter. Sker en höjning av aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) med mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet och kvarstår ska behandlingen avbrytas. I mycket sällsynta fall har hepatit observerats, troligtvis läkemedelsrelaterad, som försvunnit när behandlingen satts ut.


Försiktighet bör iakttas när Lescol administreras till patienter med tidigare leversjukdom eller högt alkoholintag i anamnesen.


Skelettmuskulatur

Myopati har rapporterats i sällsynta fall med fluvastatin. Muskelinflammation och rabdomyolys har rapporterats i mycket sällsynta fall. Hos patienter med oförklarliga diffusa myalgier, muskelömhet eller muskelsvaghet och/eller markerad höjning av kreatinkinas- (CK-) värden, ska myopati, muskelinflammation eller rabdomyolys övervägas. Patienterna ska därför uppmanas att omgående rapportera oförklarlig muskelvärk, muskelömhet eller muskelsvaghet speciellt i samband med obehagskänsla eller feber.


Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.


Interaktion medfusidinsyra

Lescol/Lescol Depot får inte administreras samtidigt medsystemiskaformuleringar avfusidinsyra ellerinom 7 dagar efter behandlingsstopp av fusidinsyra. Hos patienter där användningen av systemisk fusidinsyraanses nödvändig,börstatinbehandlingavbrytas under hela fusidinsyrabehandling. Rabdomyolys(inklusive några dödsfall) har i sällsynta fall rapporterats vid samtidig administrering med fusidinsyraoch statiner (se avsnitt 4.5). Patienten bör uppmanas att kontakta läkareomedelbart om några symtom påmuskelsvaghet, smärta ellerömhet upplevs.


Statinbehandling kanåterinsättas sjudagar efterden sista dosen avfusidinsyra.


I undantagsfall, då förlängd systemiskfusidinsyra behandling behövs, t.ex.vid behandling avsvåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av Lescol/ Lescol Depot endast övervägas från fall till fall och noggrant medicinskt övervakas.



Kreatinkinasmätning

Det finns för närvarande inget belägg för att kräva rutinmässig kontroll av totalkreatinkinasvärdet i plasma eller andra muskelenzymnivåer hos symtomfria patienter som behandlas med statiner. Ska kreatinkinasvärdet bestämmas ska det inte göras efter kraftig ansträngande träning eller då någon annan möjlig orsak till förhöjt CK föreligger eftersom utvärderingen av värdet då försvåras.


Före behandling

Liksom för alla andra statiner, ska fluvastatin förskrivas med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys och dess komplikationer. Ett kreatinkinasvärde bör bestämmas före behandling med fluvastatin i följande situationer:


I sådana situationer ska en risk-nyttabedömning av behandlingen göras och klinisk övervakning rekommenderas. Om CK-värdet är klart förhöjt före behandlingsstart (> 5 gånger övre normalvärdet), ska värdet åter bestämmas inom 5 till 7 dagar för att bekräfta resultatet. Om CK-värdet förblir klart förhöjt (> 5 gånger övre normalvärdet) före behandlingsstart, ska behandling inte inledas.


Under behandling

Om muskelsymtom som muskelsmärtor, muskelsvaghet eller kramper inträffar hos patienter som behandlas med fluvastatin, ska deras CK-värden bestämmas. Behandlingen ska upphöra om dessa värden är klart förhöjda (> 5 gånger övre normalvärdet).


Om muskelsymtomen är svåra och ger dagliga besvär, även om CK-värdena är förhöjda till ≤ 5 gånger övre normalvärdet, ska man överväga att upphöra med behandlingen.


Skulle symtomen upphöra och CK-värdena återgår till de normala, kan återinsättning av fluvastatin eller en annan statin övervägas med den lägsta dosen och under noggrann övervakning.


Risken för myopati har rapporterats vara förhöjd hos patienter som får immunsuppressiva läkemedel (inklusive ciklosporin), fibrater, nikotinsyra eller erytromycin tillsammans med andra HMG-CoA-reduktashämmare. Enstaka fall av myopati har rapporterats efter godkännandet för försäljning vid samtidig behandling med fluvastatin och ciklosporin, samt fluvastatin och kolkiciner. Lescol ska användas med försiktighet hos patienter som får sådana läkemedel samtidigt (se avsnitt 4.5).


Interstitiell lungsjukdom

I enstaka fall har interstitiell lungsjukdom rapporterats med vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Sjukdomen kännetecknas av symtom som dyspné, torrhosta och försämrat allmäntillstånd (såsom trötthet, viktnedgång och feber). Behandling med statiner bör avbrytas om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom.


Diabetes mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskningen av vaskulär risk, och är därför inte ett skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l; BMI >30 kg/m2; förhöjda triglycerider; hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande föreskrifter.


Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

För patienter under 18 år har effekt och säkerhet för behandlingsperioder längre än två år inte studerats. Det finns inga data tillgängliga för fysisk, intellektuell och sexuell utveckling för längre behandlingsperioder. Långtidseffekten av Lescol-behandling under barndomen för att minska morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte fastställts (se avsnitt 5.1).


Fluvastatin har bara undersökts hos barn 9 år och äldre med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (för detaljer, se avsnitt 5.1). För prepubertala barn ska den potentiella risken och nyttan noggrant utvärderas före start av behandling eftersom erfarenheten är mycket begränsad i denna grupp.


Homozygot familjär hyperkolesterolemi

Inga data finns tillgängliga vid användning av fluvastatin hos patienter med det mycket sällsynta tillståndet homozygot familjär hyperkolesterolemi.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Fibrater och niacin

Samtidig administrering av fluvastatin med bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin (nikotinsyra) har ingen klinisk relevant effekt på biotillgängligheten för fluvastatin eller det andra lipidsänkande medlet. Då en ökad risk för myopati och/eller rabdomyolys har setts hos patienter som fått HMG-CoA-reduktashämmare tillsammans med dessa substanser, bör nyttan och risken för samtidig behandling noga övervägas och dessa kombinationer ska endast användas med försiktighet (se avsnitt 4.4).


Kolkiciner

Myotoxicitet, inkluderande muskelsmärta och svaghet, samt rabdomyolys, har i enstaka fall rapporterats vid samtidigt administrering av kolkiciner. Nyttan och risken med samtidig behandling bör noga övervägas och dessa kombinationer bör endast användas med försiktighet (se avsnitt 4.4).


Ciklosporin

Resultat från en studie hos njurtransplanterade patienter visar att fluvastatins biotillgänglighet (upp till 40 mg/dag) inte är kliniskt signifikant förhöjt hos patienter som var stabilt inställda på ciklosporin. Resultat från en annan studie där Lescol Depot tabletter (80 mg fluvastatin) administrerat till njurtransplanterade patienter, stabilt inställda på ciklosporin, visade att fluvastatins exponering (AUC) och högsta koncentration (Cmax) ökade 2-faldigt jämfört med tidigare data från friska frivilliga. Även om ökningen av fluvastatinnivåerna inte är kliniskt signifikanta bör denna kombination användas med försiktighet. Lägsta möjliga startdos och underhållsdos för fluvastatin ska användas om det ges i kombination med ciklosporin.


Varken Lescol kapslar (40 mg fluvastatin) eller Lescol Depot tabletter (80 mg fluvastatin) hade någon effekt på biotillgängligheten för ciklosporin när det gavs samtidigt.


Warfarin och andra kumarinderivat

Hos friska frivilliga påverkades inte plasmanivåerna av warfarin eller protrombintiderna vid administrering av fluvastatin och warfarin (enkeldos) jämfört med warfarin givet ensamt. Emellertid har enskilda fall med blödning och/eller ökning av protrombintid rapporterats som mycket sällsynt biverkning hos patienter som får fluvastatin samtidigt med warfarin eller andra kumarinderivat. Protrombintiderna bör övervakas då fluvastatinbehandling inleds, avslutas och då dosen ändras hos patienter som får warfarin eller andra kumarinderivat.


Rifampicin

Administrering av fluvastatin till friska frivilliga som förbehandlats med rifampicin resulterade i en 50 % minskning av fluvastatins biotillgänglighet. Trots att det för närvarande inte finns några kliniska bevis för att den lipidsänkande effekten hos fluvastatin ändras, kan justering av fluvastatindosen vara nödvändig hos patienter under långtidsbehandling med rifampicin (t ex behandling mot tuberkulos) för att säkerställa tillfredsställande sänkning av lipidnivåerna.


Orala antidiabetika

För patienter som behandlas med orala sulfonureider (glibenklamid, tolbutamid) för icke-insulinberoende (typ-2) diabetes mellitus (NIDDM) ger tillägg av fluvastatin ingen kliniskt signifikant ändring i glykemisk kontroll. Hos NIDDM-patienter (n=32) behandlade med glibenklamid ökade medelvärdet för Cmax, AUC och t½för glibenklamid med ca 50 %, 69 % respektive 121 % vid samtidig administrering av fluvastatin 40 mg två gånger dagligen under 14 dagar. Glibenklamid (5 till 20 mg dag) ökade medel Cmaxoch AUC för fluvastatin med 44 % respektive 51 %. I denna studie sågs inga förändringar i glukos-, insulin- och C-peptidnivåer. Patienter som behandlas med glibenklamid och fluvastatin ska dock fortsatt övervakas när fluvastatindosen ökas till 80 mg per dag.


Gallsyrebindare

Fluvastatin ska ges minst 4 timmar efter ett resin (t ex kolestyramin) för att undvika en signifikant interaktion pga läkemedlets bindning till resinet.


Flukonazol

Vid administrering av fluvastatin till friska frivilliga som förbehandlats med flukonazol (CYP2C9-hämmare) sågs en ökning av exponeringen för fluvastatin (AUC) och den högsta koncentrationen (Cmax) med ca 84 % resp. 44 %. Även om det inte var kliniskt klarlagt att säkerhetsprofilen för fluvastatin ändrades hos patienterna som förbehandlats med flukonazol i 4 dagar, ska fluvastatin användas med försiktighet i kombination med flukonazol.


Histamin H2-receptor antagonister och protonpumpshämmare

Samtidig administrering av fluvastatin med cimetidin, ranitidin eller omeprazol resulterade i en ökning i biotillgängligheten för fluvastatin, som emellertid är utan klinisk betydelse.


Fenytoin

De sammantagna förändringarna i fenytoins farmakokinetik vid samtidigt intag av fluvastatin är relativt små och inte kliniskt signifikanta. Rutinövervakning av plasmanivåer av fenytoin är därför tillräckligt vid samtidigt intag av fluvastatin.


Kardiovaskulära läkemedel

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner har setts när fluvastatin administreras samtidigt med propranolol, digoxin, losartan, klopidogrel eller amlodipin. Baserat på farmakokinetiska data, är det inte nödvändigt med övervakning eller dosjustering när fluvastatin administreras samtidigt med dessa läkemedel.


Itrakonazol och erytromycin

Samtidig administrering av fluvastatin med de potenta cytokrom P450(CYP)3A4-hämmarna itrakonazol och erytromycin, har minimal effekt på fluvastatins biotillgänglighet. Eftersom detta enzym har ringa påverkan på metabolismen av fluvastatin, antas andra CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, ciklosporin) sannolikt inte påverka fluvastatins biotillgänglighet.


Fusidinsyra

Risken för myopatiinklusive rabdomyolyskan öka vidsamtidig administrering avsystemiskfusidinsyra medstatiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk ellerfarmakokinetisk ellerbåde och) är okänd. Rabdomyolys (inklusive några dödsfall) har i sällsynta fall rapporterats vid samtidig administrering med dessa läkemedel.


Om systemisk fusidinsyraanses nödvändig,bör behandling med Lescol/Lescol Depot avbrytas under behandling med fusidinsyra. Se även avsnitt 4.4.


Grapefruktjuice

Baserat på fluvastatins avsaknad av interaktioner med andra CYP3A4-substrat förväntas inte fluvastatin interagera med grapefruktjuice.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska använda tillförlitligt antikonceptionsmedel.


Om en patient blir gravid under behandling med Lescol ska behandlingen avbrytas.


Graviditet

Det finns otillräckliga data om användning av fluvastatin under graviditet.


Då HMG-CoA-reduktashämmare minskar syntesen av kolesterol och möjligen av andra biologiskt aktiva substanser som härstammar från kolesterol, kan de eventuellt orsaka fosterskada vid administrering till gravida kvinnor. Därför är Lescol kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).


Amning

Baserat på prekliniska data, förväntas det att fluvastatin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Det finns otillräckligt med information om effekterna av fluvastatin hos nyfödda/spädbarn.


Lescol är kontraindicerat hos ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).


Fertilitet

I djurstudier observerades inga effekter på manlig och kvinnlig fertilitet.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts.


4.8 Biverkningar


De vanligast förekommande biverkningarna är lindriga mag-tarmbesvär, sömnsvårigheter och huvudvärk.


Biverkningarna (Tabell 1) är listade enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Inom varje systemorganklass, är biverkningarna rangordnade efter frekvens, den mest frekventa först. Inom varje frekvensgrupp, är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad. Dessutom, är motsvarande frekvenskategori, enligt följande konvention (CIOMS III) presenterade för varje biverkning: Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000); Mycket sällsynta (< 1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 1 Biverkningar


Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta:

Trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta

Överkänslighetsreaktioner (hudutslag, urtikaria)

Mycket sällsynta:

Anafylaktisk reaktion

Psykiska störningar

Vanliga:

Sömnsvårigheter

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Huvudvärk

Mycket sällsynta:

Parestesi, dysestesi och hypestesi, även kända för att ha samband med de underliggande hyperlipidemisjukdomarna.

Blodkärl

Mycket sällsynta:

Vaskulit

Magtarmkanalen

Vanliga:

Illamående, buksmärtor, dyspepsi.

Mycket sällsynta:

Pankreatit

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta:

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta:

Angioödem, ansiktsödem och andra hudreaktioner (t.ex. eksem, dermatit, bullöst exantem).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta:

Myalgi, muskelsvaghet, myopati.

Mycket sällsynta:

Rabdomyolys, lupusliknande symtom, myosit.

Ingen känd frekvens:

Immunmedierad nekrotiserande myopati (se avsnitt 4.4)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens*:

Erektil dysfunktion.

Undersökningar

Vanliga:

Ökning av kreatinfosfokinas i blodet, ökning av transaminas i blodet.

* Baserat på erfarenhet av Lescol via spontana fallrapporter och litteraturstudier, efter marknadsföring. Eftersom dessa reaktioner rapporterats frivilligt ur en population med okänd storlek, är det inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt beräkna frekvensen, som därför kategoriseras som okänd.


Följande biverkningar har rapporterats för vissa statiner:


Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Säkerhetsprofilen för fluvastatin hos barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats hos 114 patienter i åldern 9 till 17 år i två öppna icke-jämförande kliniska studier och befanns vara liknande den man sett hos vuxna. I bägge studierna sågs ingen effekt på tillväxt eller sexuell mognad. Möjligheterna för studierna att påvisa någon behandlingseffekt i dessa områden var dock låg.


Laboratorievärden

Onormala leverfunktionsvärden förekommer i samband med behandling med HMG-CoA-reduktashämmare och andra lipidsänkande läkemedel. Baserat på poolad analys av kontrollerade kliniska studier sågs bekräftade ökningar av alaninaminotransferas och aspartataminotransferas till mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet hos 0,2 % med Lescol kapslar 20 mg/dag, hos 1,5 % till 1,8 % med Lescol kapslar 40 mg/dag, hos 1,9 % med Lescol Depot tabletter 80 mg/dag och hos 2,7 % till 4,9 % med Lescol kapslar 40 mg två gånger dagligen. Majoriteten av patienterna med onormala värden var asymtomatiska. Markant förhöjda CK-värden till mer än 5 gånger det övre normalvärdet har setts hos ett mycket litet antal patienter (0,3-1,0 %).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


I dagsläget finns begränsad erfarenhet vid överdosering med fluvastatin. Specifik behandling saknas för överdosering med Lescol. Inträffar överdosering ska patienten ges symtomatisk och understödjande behandling efter behov. Leverfunktionsprover och S-CK-värden ska följas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktashämmare, ATC-kod: C10A A04


Fluvastatin är en helsyntetisk, kolesterolsänkande, kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, som omvandlar HMG-CoA till mevalonat, en prekursor till olika steroler, däribland kolesterol. Fluvastatins effekt utövas huvudsakligen i levern och det är ett racemat från av de två erytroenatiomererna av vilka den ena utövar farmakologisk effekt. Hämningen av kolesterolbiosyntesen reducerar mängden kolesterol i levercellerna. Detta stimulerar syntesen av LDL- (low density lipoprotein)-receptorer och därigenom ökar upptaget av LDL-partiklar. Det slutliga resultatet av dessa mekanismer är en sänkning av plasmakoncentrationen av kolesterol.


Lescol reducerar totalkolesterol (total-C), LDL-kolesterol (LDL-C), Apo B och triglycerider, samt ökar HDL-C hos patienter med hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi.


I 12 placebokontrollerade studier hos patienter med Typ IIa och IIb hyperlipoproteinemi, administrerades Lescol ensamt till 1621 patienter i dygnsdoserna 20 mg, 40 mg och 80 mg (40 mg två gånger dagligen) under minst 6 veckor. I en 24-veckors analys resulterade dagliga doser på 20 mg, 40 mg och 80 mg i dosrelaterad reduktion av total-C, LDL-C, Apo B och triglycerider och höjning av HDL-C (se Tabell 2).


I tre pivotala studier med 24 veckors aktiv behandling administrerades Lescol Depot till fler än 800 patienter och jämfördes med Lescol 40 mg, en eller två gånger dagligen. Lescol Depot 80 mg, given som daglig engångsdos, reducerade signifikant total-C, LDL-C, triglycerider (TG) och Apo B (se Tabell 2).


Terapeutiskt svar erhålls inom 2 veckor och maximalt svar inom 4 veckor. Efter 4 veckors behandling var mediansänkningen av LDL-C 38 % och vid 24 veckor (endpoint) var mediansänkningen av LDL-C 35 %. Signifikant ökning av HDL-C kunde också ses.


Tabell 2 Medianvärdet av den procentuella förändringen av lipidparametrar från utgångsnivån till vecka 24
Placebokontrollerade studier (Lescol) och aktivt kontrollerade studier (Lescol Depot)

Total-C

TG

LDL-C

Apo B

HDL-C

Dos

N

% ∆

N

% ∆

N

% ∆

N

% ∆

N

% ∆

Alla patienter









Lescol 20 mg1

747

-17

747

-12

747

-22

114

-19

747

+3

Lescol 40 mg1

748

-19

748

-14

748

-25

125

-18

748

+4

Lescol 40 mg 2 gånger dagligen1

257

-27

257

-18

257

-36

232

-28

257

+6

Lescol Depot 80 mg2

750

-25

750

-19

748

-35

745

-27

750

+7

Utgångsnivå TG ≥ 200 mg/dl









Lescol 20 mg1

148

-16

148

-17

148

-22

23

-19

148

+6

Lescol 40 mg1

179

-18

179

-20

179

-24

47

-18

179

+7

Lescol 40 mg 2 gånger dagligen1

76

-27

76

-23

76

-35

69

-28

76

+9

Lescol Depot 80 mg2

239

-25

239

-25

237

-33

235

-27

239

+11

1 Data för Lescol från 12 placebokontrollerade studier

2 Data för Lescol Depot 80 mg tabletter från tre 24-veckors kontrollerade studier


I “Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study” (LCAS), utvärderades fluvastatins effekt på koronar ateroskleros med kvantitativ koronarangiografi hos manliga och kvinnliga patienter (35 till 75 år gamla) med kornarkärlssjukdom och utgångsnivåer för LDL-C på 3,0 till 4,9 mmol/l (115 till 190 mg/dl). I denna randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska prövning, behandlades 429 patienter med antingen fluvastatin 40 mg/dag eller placebo. Kvantitativa koronarangiogram utvärderades vid studiestart och efter 2,5 års behandling, och var utvärderingsbara hos 340 av 429 patienter. Under 2,5 år saktade fluvastatinbehandlingen ned progressionen av koronaraterosklerosförändringar med 0,072 mm (95 % konfidensintervall för behandlingsskillnad −0,1222 till −0,022 mm) mätt som förändring i minsta lumendiametern (fluvastatin −0,028 mm mot placebo −0,100 mm). Ingen direkt korrelation mellan de angiografiska resultaten och risken för kardiovaskulära händelser har visats.


I “Lescol Intervention Prevention Study” (LIPS), utvärderades fluvastatins effekt på större koronarhändelser (dvs hjärtdöd, icke-fatal hjärtinfarkt och koronar revaskularisering) hos patienter med koronar hjärtsjukdom som tidigare genomgått lyckad perkutan koronarintervention. I studien ingick manliga och kvinnliga patienter (18 till 80 år gamla) med utgångsnivåer för total-C från 3,5 till 7,0 mmol/l (135 till 270 mg/dl).


I denna randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade prövning reducerade fluvastatin (n=844), givet som fluvastatin 80 mg dagligen under 4 år, signifikant risken för första större koronarhändelse med 22 % (p=0,013) jämfört med placebo (n=833). Det primära effektmåttet, en första större koronarhändelse, förekom hos 21,4 % av patienterna som behandlades med fluvastatin jämfört med 26,7 % av patienterna som behandlades med placebo (absoluta riskskillnaden: 5,2 %, 95 % CI: 1,1 till 9,3). Dessa fördelaktiga effekter noterades särskilt hos patienter med diabetes mellitus och hos patienter med flera kärlsjukdomar.


Pediatrisk population

Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Säkerhet och effekt av Lescol och Lescol Depot hos barn och ungdomar i åldrarna 9‑16 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i två öppna, okontrollerade studier med 2 års behandling. 114 patienter (66 pojkar och 48 flickor) behandlades med fluvastatin givet som antingen Lescol kapslar (20 mg/dag till 40 mg två gånger dagligen) eller som Lescol Depot 80 mg depottabletter en gång dagligen enligt ett dostitreringsschema baserat på svaret på LDL-C.


Den första studien inkluderade 29 prepubertala pojkar, 9‑12 år, som hade en LDL-C nivå > 90:e percentilen för åldersgruppen och med en förälder med primär hyperkolesterolemi och med antingen prematur ischemisk hjärtsjukdom i familjen eller senxantom. Genomsnittligt utgångsvärde för LDL-C var 226 mg/dl motsvarande 5,8 mmol/l (intervall: 137‑354 mg/dl, motsvarande 3,6-9,2 mmol/l). Alla patienter behandlades inledningsvis med Lescol kapslar 20 mg dagligen med dosjustering var 6:e vecka till 40 mg dagligen och sedan 80 mg dagligen (40 mg två gånger dagligen) för att uppnå ett målvärde för LDL-C på 96,7 till 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l till 3,2 mmol/l.)


Den andra studien inkluderade 85 manliga och kvinnliga patienter, 10 till 16 år gamla, som hade LDL-C > 190 mg/dl (motsvarande 4,9 mmol/l) eller LDL-C > 160 mg/dl (motsvarande 4,1 mmol/l) och en eller flera riskfaktorer för koronar hjärtsjukdom, eller LDL-C > 160 mg/dl (motsvarande 4,1 mmol/l) och en påvisad defekt i LDL-receptorn. Genomsnittligt utgångsvärde för LDL-C var 225 mg/dl (motsvarande 5,8 mmol/l) (intervall: 148‑343 mg/dl motsvarande 3,8‑8,9 mmol/l). Alla patienter behandlades inledningsvis med Lescol kapslar 20 mg dagligen med dosjustering var 6:e vecka till 40 mg dagligen och sedan 80 mg dagligen (Lescol Depot 80 mg depottablett) för att uppnå ett målvärde för LDL-kolesterol på < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller postpubertala (n=69 effektvärderade).


I den första studien (prepubertala pojkar) minskade dagliga doser av Lescol 20 till 80 mg plasmanivåerna av totalkolesterol och LDL-C med 21 % respektive 27 %. Det genomsnittligt uppnådda LDL-C var 161 mg/dl motsvarande 4,2 mmol/l (intervall: 74‑336 mg/dl motsvarande 1,9‑8,7 mmol/l). I den andra studien (pojkar och flickor i puberteten eller postpubertala), minskade dagliga doser av Lescol 20 till 80 mg plasmanivåerna av totalkolesterol och LDL-C med 22 % respektive 28 %. Det genomsnittligt uppnådda LDL-kolesterolet var 159 mg/dl motsvarande 4,1 mmol/l (intervall: 90‑295 mg/dl motsvarande 2,3‑7,6 mmol/l).


Majoriteten av patienterna i bägge studierna (83 % i första studien och 89 % i den andra) titrerades till den maximala dagliga dosen 80 mg. Vid studieslutet hade 26 till 30 % av patienterna i bägge studierna uppnått det uppställda målet på LDL-kolesterol < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Fluvastatin absorberas snabbt och fullständigt (98 %) efter peroral administrering av en lösning till fastande frivilliga. Efter peroral administrering av Lescol Depot och jämförd med kapslar var absorptionshastigheten av fluvastatin nästan 60 % lägre men kvarstår ungefär 4 timmar längre. Efter intag av mat absorberas substansen långsammare.


Distribution

Fluvastatin utövar sin huvudsakliga effekt i levern som också är det huvudsakliga organet för dess metabolism. Den absoluta biotillgängligheten uppskattad från systemisk blodkoncentration är 24 %. Den skenbara distributionsvolymen (Vz/f) för läkemedlet är 330 liter. Mer än 98 % av det cirkulerande läkemedlet är bundet till plasmaproteiner, och dess bindning påverkas varken av fluvastatinkoncentrationen, warfarin, salicylsyra eller glyburid.


Metabolism

Fluvastatin metaboliseras huvudsakligen i levern. Huvudkomponenterna som cirkulerar i blodet är fluvastatin och den farmakologiskt inaktiva N-desisopropylpropionsyrametaboliten. De hydroxylerade metaboliterna har farmakologisk aktivitet, men cirkulerar inte systemiskt. Det finns flera, alternativa cytokrom P450(CYP450)-metaboliseringsvägar för biotransformation av fluvastatin och fluvastatins metabolism är därmed relativt okänslig för CYP450-hämning.


Fluvastatin hämmade enbart metabolismen för ämnen som metaboliseras av CYP2C9. Trots den potential för kompetitiv interaktion som därmed förekommer mellan fluvastatin och ämnen som är CYP2C9-substrat, som diklofenak, fenytoin, tolbutamid och warfarin, visar kliniska data att denna interaktion är osannolik.


Eliminering

Efter administration av 3H-fluvastatin till friska frivilliga, är utsöndrad radioaktivitet ungefär 6 % i urin och 93 % i faeces, och fluvastatin utgör mindre än 2 % av totalt utsöndrad radioaktivitet. Plasmaclearance (CL/f) för fluvastatin hos människa är beräknad till 1,8 ± 0,8 l/min. Steady-stateplasmakoncentrationer för fluvastatin visar inte på ackumulering efter administration av 80 mg dagligen. Efter peroral administrering av 40 mg Lescol, var den terminala dispositionshalveringstiden för fluvastatin 2,3 ± 0,9 timmar.


Patientkarakteristika

Plasmakoncentrationen för fluvastatin varierar inte med ålder eller kön hos befolkningen i allmänhet. Emellertid sågs ökad effekt hos kvinnor och äldre personer. Då fluvastatin till största del elimineras via gallvägarna och utsätts för signifikant presystemisk metabolism, finns en möjlig risk för läkemedelsackumulering hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Farmakokinetiska data saknas hos barn.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter har inte visat några andra risker för patienten än väntat på grund av den farmakologiska verkningsmekanismen. En rad förändringar har identifierats i toxikologiska studier som är gemensamma för HMG-CoA-reduktashämmare. Baserat på kliniska observationer, rekommenderas redan att leverfunktionsprover tas (se avsnitt 4.4). Ytterligare toxicitet hos djur var antingen inte relevant för humant bruk eller inträffade vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering och dessa effekter bedömds därför sakna klinisk relevans. Trots de teoretiska överväganden som rör rollen av kolesterol i embryots utveckling, tyder inte gjorda djurstudier på någon embryotoxisk och teratogen potential för fluvastatin.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll:

Magnesiumstearat

Natriumvätekarbonat

Talk

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad majsstärkelse

Kalciumkarbonat.


Kapselhölje:

Gelatin

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171).


Tryckfärg:

Shellack

Propylenglykol

Kaliumhydroxid

Röd järnoxid (E172).


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.



6.3 Hållbarhet


Vita plastburkar av HDPE med vita skruvlock av HDPE: 2 år.

Alu/Alu-blisterförpackning: 2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Vita plastburkar av HDPE med vita skruvlock av HDPE.

Förpackningar med 30, 50 och 100 (2x50 eller 1x100) st kapslar;

Sjukhusförpackning med 300 och 600 st kapslar.


Alu/Alu-blisterförpackning:

Förpackning med 14, 28, 30, 56, 84, 90 och 98 st kapslar.

Sjukhusförpackning: 28, 56, 98 och 490 st kapslar


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Novartis Sverige AB

Box 1150

183 11 Täby

Sverige


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Lescol 20 mg kapslar:

12670


Lescol 40 mg kapslar:

12671



9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 12 maj 1995

Datum för den senaste förnyelsen: 29 juni 2009



10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-03-23

13