Letrozol Actavis

Läkemedelsverket 2015-05-27

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Letrozol Actavis 2,5 mg filmdragerad tablett

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg letrozol.

Hjälpämne med känd effekt: varje tablett innehåller 58,4 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Letrozol Actavis 2,5 mg är gula, runda, välvda filmdragerade tabletter.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med tidig östrogenreceptorpositiv invasiv bröstcancer.
Förlängd adjuvant behandling vid hormonberoende tidig invasiv bröstcancer hos postmenopausala kvinnor som tidigare behandlats med standard adjuvant tamoxifenbehandling i 5 år.
Primärbehandling av hormonberoende avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor.
Avancerad bröstcancer efter recidiv eller vid progredierande sjukdom hos kvinnor i naturlig eller artificiellt inducerad postmenopausal endokrin status, som tidigare har behandlats med antiöstrogen.
Neoadjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER‑2 negativ bröstcancer hos vilka kemoterapi inte är lämplig och omedelbar kirurgi inte är indicerad.

Effekt har inte påvisats hos patienter med negativt östrogen-receptorstatus.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna och äldre patienter

Den rekommenderade dosen av letrozol är 2,5 mg en gång om dagen. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter.

Hos patienter med avancerad eller metastaserande bröstcancer bör behandlingen med letrozol fortsätta tills tumörprogress inträffar.

Vid adjuvant och förlängd adjuvant behandling bör behandling med Letrozol Actavis pågå under 5 år eller tills tumörrecidiv inträffar, beroende på vad som inträffar först.

Vid adjuvant behandling kan även sekventiell behandling övervägas (dvs letrozol i 2 år följt av tamoxifen i 3 år) (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Neoadjuvant behandling med Letrozol Actavis kan pågå i 4 till 8 månader för att uppnå optimal tumörminskning. Om svaret är otillfredsställande, bör behandling med Letrozol Actavis avbrytas och operation planeras och/eller ytterligare behandlingsalternativ diskuteras med patienten.

Pediatrisk population

Letrozol Actavis är inte avsett för barn och ungdomar. Säkerhet och effekt för Letrozol Actavis för barn i åldern upp till 17 år har inte ännu fastställts. Begränsade data är tillgängliga och ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Letrozol Actavis krävs hos patienter med njurinsufficiens och kreatininclearance ≥10 ml/min. Det finns inte tillräckligt med data tillgängligt för att ge doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion när kreatininclearance är lägre än 10 ml/min (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Letrozol Actavis krävs hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh A eller B). Det finns inte tillräckligt med data för patienter med grav leverfunktionsnedsättning. Patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) måste följas noggrant (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Administreringssätt

Letrozol Actavis ska tas peroralt och kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Premenopausal endokrin status
Graviditet (se avsnitt 4.6)
Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Menopausal status

Hos patienter med oklar menopausal status måste luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och/eller östradiolnivåer utvärderas innan behandling med Letrozol Actavis påbörjas. Endast kvinnor med postmenopausal endokrin status bör ges Letrozol Actavis.

Nedsatt njurfunktion

Tillräcklig erfarenhet saknas för letrozol hos patienter med kreatininclearance <10 ml/min.

Nytta/risk förhållandet ska noggrant övervägas innan man ger letrozol till dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) var den systemiska exponeringen och terminala halveringstiden ungefär fördubblad jämfört med friska frivilliga. Sådana patienter ska därför följas noggrant(se avsnitt 5.2).

Effekter på benvävnad

Letrozol Actavis är ett potent östrogensänkande preparat.Kvinnor med tidigare frakturer och/eller osteoporos eller med ökad risk för osteoporos ska få en vederbörlig bentäthetsutvärdering innan adjuvant eller förlängd adjuvant behandling påbörjas, samt regelbundet följas upp under och efter behandlingen med letrozol. Behandling eller profylax av osteoporos bör sättas in vid behov och därefter följas noggrant. Vid adjuvant behandling kan även sekventiell behandling (letrozol i 2 år följt av tamoxifen i 3 år) övervägas utifrån patientens riskprofil (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.1).

Andra varningar

Samtidig administrering av Letrozol Actavis och tamoxifen, andra antiöstrogener eller östrogeninnehållande behandlingar bör undvikas eftersom dessa substanser kan minska letrozols farmakologiska verkan (se avsnitt 4.5).

Eftersom tabletterna innehåller laktos bör patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd inte använda letrozol: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabolism av letrozol medieras delvis av CYP2A6 och CYP3A4. Cimetidin, en svag, ospecifik hämmare av CYP450-enzymer, påverkade inte plasmakoncentrationerna av letrozol. Effekten av potenta CYP450-hämmare är okänd.

Det finns ännu ingen klinisk erfarenhet av användningen av Letrozol Actavis i kombination med östrogener eller andra cancerläkemedel än tamoxifen. Tamoxifen, andra antiöstrogener eller östrogeninnehållande behandlingar kan minska letrozols farmakologiska verkan. Det har dessutom visats att samtidig administrering av tamoxifen och letrozol leder till betydligt sänkta plasmakoncentrationer av letrozol. Samtidig administrering av letrozol och tamoxifen, andra antiöstrogener eller östrogener bör undvikas.

In vitro hämmar letrozol cytokrom P450-isoenzymerna 2A6 och, i viss mån, 2C19 men den kliniska betydelsen av detta är okänd. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig administrering av letrozol och läkemedel vars nedbrytning huvudsakligen är beroende av dessa isoenzymer och vars terapeutiska bredd är liten (t.ex. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Perimenopausala kvinnor eller kvinnor som kan bli gravida

Letrozol Actavis ska endast användas till kvinnor med klart etablerad postmenopausal status (se avsnitt 4.4). Eftersom det finns rapporter om kvinnor som har fått tillbaka ovariell funktion under behandling med letrozol trots en klart postmenopausal status vid behandlingsstart, måste läkaren vid behov diskutera lämpliga preventivmetoder med patienten.

Graviditet

Baserat på erfarenhet från människa, hos vilka enstaka fall av kongenitala missbildningar (labiafusion, tvetydiga genitalier) har förekommit, kan letrozol orsaka kongenitala missbildningar när det ges under graviditeten. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Letrozol Actavis är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3 och 5.3).

Amning

Det är okänt om letrozol och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Letrozol Actavis är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Letrozol verkar farmakologiskt genom att via aromatashämning minska produktionen av östrogen. Hos premenopausala kvinnor leder hämning av östrogensyntesen till att nivåerna av gonadotropin (LH, FSH) ökar. Ökade FSH-nivåer stimulerar i sin tur follikeltillväxt och kan inducera ovulation.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Letrozol Actavis har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom trötthet och yrsel har observerats vid användning av letrozol och somnolens har rapporterats som mindre vanligt, rekommenderas försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattningav säkerhetsprofilen

Biverkningsfrekvenserna för letrozol baseras huvudsakligen på data från kliniska studier.

Biverkningar sågs hos upp till cirka en tredjedel av de patienter som behandlades med letrozol för metastaserad sjukdom och hos cirka 80 % av patienterna som fick adjuvant behandling eller förlängd adjuvant behandling.

De flesta biverkningarna uppträdde under de första behandlingsveckorna.

De vanligast förekommande biverkningarna i kliniska studier var blodvallningar, hyperkolesterolemi, artralgi, trötthet, ökad svettning och illamående.

Övriga andra biverkningar som kan förekomma med letrozol är: skelettrelaterade biverkningar såsom benskörhet och/eller benfrakturer och kardiovaskulära biverkningar (inklusive cerebrovaskulära och tromboemboliska). Förekomsten av dessa biverkningar anges i tabell 1.

Biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvenserna för letrozol baseras huvudsakligen på data från kliniska studier.

Läkemedelsbiverkningarna i tabell 1 har rapporterats vid kliniska prövningar och efter försäljningsgodkännande av letrozol.

Tabell 1

Biverkningarna är rangordnade efter frekvens, med de vanligast förekommande först, enligt följande: mycket vanliga 10%, vanliga 1% till 10%, mindre vanliga 0,1% till <1%, sällsynta 0,01% till <0,1%, mycket sällsynta 0,01%, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

Urinvägsinfektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mindre vanliga

Tumörsmärta¹

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Leukopeni

Immunsysytemet

Ingen känd frekvens

Anafylaktisk reaktion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Hyperkolesterolemi

Vanliga

Anorexi, ökad aptit

Psykiska störningar

Vanliga

Depression

Mindre vanliga

Ångest /inklusive nervositet), irritabilitet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, yrsel

Mindre vanliga

Sömnighet, sömnlöshet, minnesförsämring, dysestesi (inklusive parestesi, hypoestesi), smakförändring, cerebrovaskulär sjukdom

Ögon

Mindre vanliga

Katarakt, ögonirritation, dimsyn

Hjärtat

Mindre vanliga

Palpitationer¹ takykardi, ischemisk hjärtsjukdom (inklusive debut av eller förvärrad kärlkramp, kärlkramp som kräver kirurgi, hjärtinfarkt och ischemi)

Blodkärl

Mycket vanliga

Blodvallningar

Vanliga

Hypertoni

Mindre vanliga

Tromboflebit (inklusive ytlig och djup tromboflebit)

Sällsynta

Lungemboli, arteriell trombos, cerebrovaskulär infarkt

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga

Dyspné, hosta

Mag-tarmkanalen

Vanliga

Illamående, dyspepsi¹, förstoppning, buksmärta, diarré, kräkning

Mindre vanliga

Muntorrhet, stomatit¹

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Förhöjda leverenzymer

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Ökad svettning

Vanliga

Alopeci, hudutslag (inklusive erytemiskt, makulopapulöst, psoriasisliknande och vesikulärt utslag), torr hud

Mindre vanliga:

Klåda, urtikaria

Ingen känd frekvens

Angioödem, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme

Muskulo-skeletala systemet och bindväven

Mycket vanliga

Artralgi

Vanliga

Myalgi, skelettsmärta¹, osteoporos, frakturer

Mindre vanliga

Artrit

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Ökad miktionsfrekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Vaginalblödning

Mindre vanliga

Vaginalflytning, vaginaltorrhet, bröstsmärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Mycket vanliga

Trötthet (inklusive asteni, sjukdomskänsla)

Vanliga

Perifert ödem

Mindre vanliga

Generaliserat ödem, torra slemhinnor, törst, feber

Undersökningar

Vanliga

Viktökning

Mindre vanliga

Viktminskning

¹ Biverkningar som enbart rapporterats vid metastaserad sjukdom.

För vissa biverkningar har påtagliga skillnader i den rapporterade frekvensen observerats vid adjuvant behandling. Följande tabeller innehåller information om signifikanta skillnader vid monoterapi med letrozol kontra tamoxifen och vid sekventiell behandling med letrozol och tamoxifen:

Tabell 2 Adjuvant behandling med letrozol i monoterapi mot tamoxifen i monoterapi -

biverkningar med signifikanta skillnader

	Letrozol, incidens	Tamoxifen, incidens
Benfraktur	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Benskörhet	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Tromboemboliska biverkningar	2,1 % (2,9%)	3,6 % (4,5%)
Hjärtinfarkt	1,0 % (1,5%)	0,5 % (1,0%)
Endometriell hyperplasi / endometriecancer	0,2 % (0,4%)	2,3 % (2,9%)
Obs! Behandlingstiden var 60 månader i median. Rapportperioden inkluderar behandlingstiden plus 30 dagar efter avslutad behandling.Procentandelen inom parentes anger biverkningsfrekvenser när som helst efter randomisering, inklusive efter perioden med studiebehandling. Mediantiden för uppföljning var 73 månader.

Tabell 3 Sekventiell behandling mot letrozol i monoterapi – biverkningar med signifikanta

skillnader

	Letrozol monoterapi	Letrozol->tamoxifen	Tamoxifen-> Letrozol
Benfrakturer	9,9%	7,6%*	9,6%
Proliferativ endometriesjukdom	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hyperkolesterolemi	52,5%	44,2%*	40,8%*
Blodvallningar	37,7%	41,7%**	43,9%**
Vaginalblödning	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Signifikant färre med letrozol i monoterapi ** Signifikant fler med letrozol i monoterapi Obs! Rapportperioden är behandlingstiden eller inom 30 dagar från avslutad behandling

Beskrivning av valda biverkningar

Hjärtat

Vid adjuvant behandling har följande biverkningar, utöver de data som presenteras i tabell 2, rapporterats för letrozol respektive tamoxifen (under en behandlingstid på 60 månader i median plus 30 dagar): kärlkramp som kräver kirurgi (1,0% mot 1,0%), hjärtsvikt (1,1% mot 0,6%), hypertoni (5,6% mot 5,7%), cerebrovaskulär sjukdom/transient ischemisk attack (2,1% mot 1,9%).

Vid förlängd adjuvant behandling har följande biverkningar rapporterats för letrozol (behandlingstid 5 år i median) respektive placebo (behandlingstid 3 år i median): kärlkramp som kräver kirurgi (0,8% mot 0,6%), debut av, eller förvärrad, kärlkramp (1,4% mot 1,0%), hjärtinfarkt (1,0% mot 0,7%), tromboemboliska biverkningar * (0,9% mot 0,3%), stroke/transitorisk ischemisk attack* (1,5% mot 0,8%).

För biverkningar markerade med * var skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna statistiskt signifikant.

Skeletala systemet

Se tabell 2 för data om skelettrelaterade biverkningar vid adjuvant behandling.

Vid förlängd adjuvant behandling inträffade frakturer eller osteoporos hos signifikant fler patienter som behandlades med letrozol (benfrakturer 10,4% och osteoporos 12,2%) jämfört med placebo (5,8% och 6,4%). Behandlingstiden var i median 5 år för letrozol och 3 år för placebo.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Enstaka fall av överdosering av letrozol har rapporterats.

Det finns ingen känd behandling. Behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrin terapi. Antihormoner och relaterade medel: aromatashämmare. ATC kod: L02BG04

Farmakodynamiska effekter

I de fall där tillväxten av tumörvävnad är beroende av östrogener och där endokrin terapi används är elimination av östrogenmedierade tillväxtstimuli en förutsättning för tumörrespons. Hos postmenopausala kvinnor bildas östrogener huvudsakligen genom aktivitet av enzymet aromatas, som omvandlar androgener från binjuren, främst androstendion och testosteron, till östron och östradiol. Östrogensyntesen i perifer vävnad och i tumören kan därför undertryckas genom specifik hämning av enzymet aromatas.

Letrozol är en icke-steroid aromatashämmare. Letrozol hämmar enzymet aromatas genom kompetitiv bindning till hemgrupper i aromatascytokrom-P450, vilket resulterar i en minskning av östrogensyntesen i all vävnad där den förekommer.

Hos friska postmenopausala kvinnor reduceras serumnivåerna av östron och östradiol med 75-

78 % respektive 78 % efter enkeldoser av 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol. Maximal hämning uppnås inom 48-78 timmar.

Hos postmenopausala patienter med avancerad bröstcancer minskar plasmakoncentrationerna av östradiol, östron och östronsulfat med 75-95 % av utgångsvärdet efter dygnsdoser på 0,1 mg till

5 mg. Efter doser på 0,5 mg och högre ligger i många fall värdena på östron och östronsulfat under analysmetodernas detektionsgräns, vilket antyder att en kraftigare östrogenhämning uppnås med dessa doser. Östrogensuppressionen kvarstod under hela behandlingen hos samtliga patienter.

Letrozol hämmar mycket specifikt aromatasaktiviteten. Hämning av binjurens steroidsyntes har inte observerats. Inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentrationen av kortisol, aldosteron, 11-deoxikortisol, 17-hydroxiprogesteron eller ACTH, eller av plasmareninaktiviteten har observerats hos postmenopausala patienter som behandlats med dygnsdoser av 0,1mg till 0,5 mg letrozol. Vid ACTH-stimulering utförd efter 6 och 12 veckors behandling med dagliga doser på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg och 5 mg kunde det inte påvisas någon minskning av aldosteron- eller kortisolproduktionen. Substitution med gluko- eller mineralkortikoider är följaktligen inte nödvändig.

Inga förändringar i plasmakoncentrationen av androgener (androstendion och testosteron) har observerats hos friska postmenopausala kvinnor efter enkeldos av 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol. Detsamma gäller plasmakoncentrationen av androstendion hos postmenopausala patienter som dagligen behandlats med doser på 0,1 mg till 5 mg. Detta indikerar att blockaden av östrogenbiosyntesen inte leder till ackumulering av androgena prekursorer. Plasmanivåerna av LH och FSH påverkas ej av letrozol, inte heller thyreoideafunktionen mätt med TSH, T4 och T3-upptag.

Adjuvant behandling

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 var en dubbelblind multicenterstudie där över 8 000 postmenopausala kvinnor med tidig hormonreceptorpositiv bröstcancer randomiserades till någon av följande behandlingar:

A. Tamoxifen under 5 år

Letrozol under 5 år

Tamoxifen under 2 år följt av letrozol under 3 år

Letrozol under 2 år följt av tamoxifen under 3 år

Det primära effektmåttet var sjukdomsfri överlevnad (DFS). De sekundära effektmåtten var tid till fjärrmetastaser (TDM), fjärrmetastasfri överlevnad (DDFS), total överlevnad (OS), systemisk sjukdomsfri överlevnad (SDFS), invasiv kontralateral bröstcancer och tid till återfall i bröstcancer.

Effekten vid en uppföljningstid på 26 respektive 60 månader i median

Data i tabell 4 visar resultaten från den primära huvudanalysen baserat på data från monoterapigrupperna (A och B) samt data från de två grupper där byten skedde (C och D) med en behandlingstid på 24 månader i median och medianuppföljning på 26 månader och en behandlingstid på 32 månader i median och medianuppföljning på 60 månader.

5-års DFS-frekvens var 84% för Letrozol och 81,4% för tamoxifen.

Tabell4 Primär huvudanalys: Sjukdomsfri och total överlevnad vid medianuppföljning i 26 månader och medianuppföljning i 60 månader (ITT-population)

	Primär huvudanalys
	Medianuppföljning 26 månader			Medianuppföljning 60 månader
	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR¹ (95% CI) P	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR¹ (95% CI) P
Sjukdomsfri överlevnad (primär) - händelser (protokolldefinition²)	351	428	0,81 (0,70;0.93) 0,003	585	664	0,86 (0,77;0,96) 0,008
Total överlevnad (sekundär) Antal dödsfall	166	192	0,86 (0,70;1,06)	330	374	0,87 (0,75;1,01)
HR = hazard ratio; CI = konfidensintervall ¹ Logrank test, stratifierad för randomiseringsalternativ och användning av kemoterapi (ja/nej) ² DFS-händelser: lokalt-regionalt recidiv, fjärrmetastaser, invasiv kontralateral bröstcancer, annan primär malignitet (ej bröstcancer), icke cancerrelaterad död oavsett orsak.

Resultat vid monoterapi med en uppföljningstid på 73 månader i median (endast monoterapi armen)

Långtidseffekten av Letrozol i monoterapi jämfört med tamoxifen i monoterapi (mediantid för adjuvant behandling: 5 år) redovisas nedan, tabell 5.

Tabell 5 Monoterapi-resultat:Sjukdomsfri och total överlevnad vid en medianuppföljning på 73 månader (ITT-population)

	Letrozol N=2463	Tamoxifen N=2459	Hazard Ratio¹ (95 % CI)	P-värde
Sjukdomsfri överlevnad (primärt)²	509	565	0,88 (0.78; 0,99)	0,03
Tid till fjärrmetastaser (sekundärt)	257	298	0,85 (0.72; 1,00)	0,045
Total överlevnad (sekundärt) - dödsfall	303	343	0,87 (0.75; 1,02)	0,08
Censurerad analys av DFS³	509	543	0,85 (0.75; 0,96)
Censurerad analys av OS³	303	338	0,82 (0.70; 0,96)
¹ Logrank test, stratifierad för randomiseringsalternativ och användning av kemoterapi (ja/nej) ² DFS-händelser: lokalt-regionalt recidiv, fjärrmetastaser, invasiv kontralateral bröstcancer, annan primär malignitet (ej bröstcancer), icke cancerrelaterad död oavsett orsak ³ Observationer i tamoxifengruppen censurerade vid tidpunkten för byte till letrozol.

Resultat vid sekventiell behandling (STA)

Analysen av sekventiell behandling (Sequential Treatments Analysis, STA) tar upp den andra primära frågeställningen i BIG 1-98, nämligen den om sekventiell behandling med tamoxifen och letrozol är bättre än monoterapi. Det fanns inga signifikanta skillnader i DFS, OS, SDFS eller DDFS från bytet med hänsyn till monoterapi (tabell 6).

Tabell 6 Resultat för sjukdomsfri överlevnad vid sekventiell behandling med letrozol som initial endokrin terapi (STA-S)

	N	Antal händelser ¹	Hazard Ratio ²	(97,5% konfidensintervall)	Cox modell P-värde
LetrozolTamoxifen	1460	160	0,92	(0,72; 1,17)	0,42
Letrozol	1463	178
¹ Protokolldefinition, inklusive annan icke bröstcancer primär malignitet, efter byte/efter två år
² Justerat för användning av kemoterapi

Det fanns inga signifikanta skillnader i DFS, OS, SDFS eller DDFS i något av STA-resultaten från randomisering vid parvisa jämförelser (tabell 7).

Tabell 7 Resultat för sjukdomsfri överlevnad vid sekventiell behandling (ITT STA) från randomisering (STA-R)

	Letrozol Tamoxifen	Letrozol
Antal patienter	1540	1546
Antal patienter med DFS-händelser (protokolldefinition)	236	248
Hazard ratio¹ (99% CI)	0,96 (0,76; 1,21)
	Letrozol Tamoxifen	Tamoxifen²
Antal patienter	1540	1548
Antal patienter med DFS-händelser (protokolldefinition)	236	269
Hazard ratio¹ (99% CI)	0,87 (0,69; 1,09)
¹ Justerat för användning av kemoterapi (ja/nej) ² 624 patienter (40%) valde att byta från tamoxifen till letrozol efter studiens avblindning 2005

Studie D2407

Studie D2407 är en öppen, randomiserad, multicenterstudie av säkerheten efter försäljningsgodkännande med syftet att jämföra effekterna av adjuvant behandling med letrozol och tamoxifen på bentätheten (BMD) och serumlipidprofiler. Totalt 262 patienter tilldelades antingen letrozol i 5 år eller tamoxifen 2 år följt av letrozol i 3 år.

Efter 24 månader sågs en statistiskt signifikant skillnad avseende primärt effektmått. Bentätheten i ländryggen (L2-L4) minskade med 4,1% för letrozol och ökade med 0,3% för tamoxifen (median).

Ingen patient med en normal bentäthet vid studiestart utvecklade osteoporos efter 2 års behandling och endast en patient med osteopeni vid studiestart (T-poäng -1,9) utvecklade osteoporos under behandlingsperioden (bedömning via central granskning).

Resultaten för total bentäthet i höft var jämförbara med de för ländryggen, men mindre uttalade.

Efter 2 år sågs ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna avseende andel frakturer, 15% för letrozol och 17% för tamoxifen.

Medianvärden för kolesterolnivåer i tamoxifengruppen sjönk med 16% efter 6 månader jämfört med utgångsvärdena och denna sänkning bibehölls vid senare besök fram till månad 24. I letrozolgruppen var de totala kolesterolnivåerna tämligen stabila över tid, vilket innebär en statistiskt signifikant skillnad till fördel för tamoxifen vid denna tidpunkt.

Förlängd adjuvant behandling (MA-17)

I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad multicenterstudie (MA-17) med fler än 5 100 postmenopausala kvinnor med primär bröstcancer där receptorstatus var positiv eller okänd, randomiserades patienterna, vilka hade slutförd adjuvant behandling med tamoxifen (4,5 till 6 år), till antingen letrozol eller placebo i 5 år.

Det primära effektmåttet var DFS, definierat som tiden för första händelse av lokalt-regionalt recidiv, fjärrmetastaser eller kontralateral bröstcancer.

Den första planerade interimsanalysen utfördes vid en uppföljningstid på cirka 28 månader i median (25% av patienterna följdes upp i minst 38 månader) och visade att letrozol signifikant minskade risken för återfall i bröstcancer med 42% jämfört med placebo (HR 0,58, 95% CI 0,45; 0,76, P=0,00003). Denna nytta till fördel för letrozol observerades oavsett nodal status.

Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnad: (letrozol 51 dödsfall; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Efter den första interimsanalysen avblindades studien och fortsatte med öppen studiedesign och patienter i placeboarmen fick gå över till letrozol i upp till 5 år. Över 60% av de lämpliga patienterna (sjukdomsfria vid avblindning) valde att gå över till letrozol. I den slutliga analysen ingick 1 551 kvinnor som bytte från placebo till letrozol vid 31 månader i median (intervall 12-106 månader) efter avslutad adjuvant behandling med tamoxifen. Mediantiden för behandling med letrozol efter bytet var 40 månader.

Den slutliga analysen, med en medianuppföljning på 62 månader, bekräftar en signifikant minskning av risken för återfall i bröstcancer med letrozol.

Tabell 8 Sjukdomsfri och total överlevnad (modifieradITTpopulation)

	Medianuppföljning 28 månader			Medianuppföljning 62 månader¹
	Letrozol n=2582	Placebo n=2586	HR (95% CI)² P-värde	Letrozol n=2582	Placebo n=2586	HR (95% CI)² P-värde
Sjukdomsfri överlevnad³
Händelser	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1%)	0,75 (0,63; 0,89)
4-års DFS frekvens	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
Sjukdomsfri överlevnad³, inklusive död oavsett orsak
Händelser	122 (4,7%)	193 (7,5%)	0.62 (0,49; 0,78)	344 (13,3%)	402 (15,5%)	0,89 (0,77; 1,03)
5-års DFS frekvens	90,5%	80,8%		88,8%	86,7%
fjärrmetastaser
händelser	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0,88 (0,70; 1,10)
Total överlevnad
Dödsfall	51 (2,0%)	62 (2,4%)	0,82 (0,56; 1,19)	236 (9,1%)	232 (9,0%)	1.13 (0,95, 1,36)
Dödsfall⁴	- -	- -	- -	236⁵ (9,1%)	170⁶ (6,6%)	0,78 (0,64; 0,96)


HR = hazard ratio; CI = konfidensintervall ¹ När studien avblindades 2003 bytte 1 551 patienter i placebogruppen (60% av de som vara lämpade för byte – dvs var sjukdomsfria) till letrozol vid i median 31 månader efter randomisering. Analysen som visas här tar inte hänsyn till den selektiva övergången. ² Stratifierat efter receptorstatus, nodal status och tidigare adjuvant kemoterapi. ³ Protokolldefinition av DFS händelser: lokalt-regional återkomst, fjärrmetastaser eller kontralateral bröstcancer. ⁴ Explorativ analys, censurerad uppföljning vid tidpunkten för byte (om så skedde) i placebogruppen. ⁵ Median uppföljning 62 månader. ⁶ Median uppföljning till byte (om så skedde) 37 månader.

I delstudien av bentäthet i MA-17, i vilken tillskott av kalcium och vitamin D gavs, var minskningarna av BMD jämfört med utgångsvärdet större med letrozol än med placebo. Den enda statistiskt signifikanta skillnaden observerades efter 2 år och avsåg total bentäthet i höft (medianminskning med letrozol 3,8% mot 2,0% med placebo).

I delstudien av lipider i MA-17 observerades inga signifikanta skillnader mellan letrozol och placebo vad avser totalt kolesterol eller någon lipidfraktion.

I den uppdaterade delstudien av livskvalitet observerades inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad avser totalpoängen för den fysiska respektive den psykiska komponenten eller i någon del av SF-36-skalan. På MENQOL-skalan var det signifikant fler kvinnor i gruppen som fick letrozol än i placebogruppen som var mest besvärade (i allmänhet under det första behandlingsåret) av de symtom som beror på östrogenhämning – blodvallningar och vaginal torrhet. De symtom som besvärade de flesta patienterna i båda behandlingsgrupperna var muskelvärk, med en statistiskt signifikant skillnad till fördel för placebo.

Neuadjuvant behandling

En dubbelblind studie (P024) utfördes på 337 postmenopausala bröstcancerpatienter som randomiserades till antingen letrozol 2,5 mg i 4 månader eller tamoxifen i 4 månader. Vid studiestart hade alla patienter tumörstadium T2-T4c, N0-2, M0, ER och/eller PgR-positiv och ingen patient skulle ha lämpat sig för bröstbevarande kirurgi. Enligt klinisk bedömning var frekvensen av objektiv tumörrespons 55% i gruppen som fick letrozol mot 36% i tamoxifengruppen (P<0,001). Detta fynd bekräftades konsekvent vid ultraljudsundersökning letrozol 35% mot tamoxifen 25%, P<0,04) och vid mammografi (letrozol 34% mot tamoxifen 16%, P<0,001). Totalt 45% av patienterna i gruppen som fick letrozol mot 35% av patienterna i tamoxifengruppen (P=0,02) genomgick bröstbevarande terapi. Vid klinisk bedömning under den 4 månader långa preoperativa behandlingstiden konstaterades sjukdomsprogression hos 12% av patienterna som behandlades med letrozol och hos 17% av patienterna som behandlades med tamoxifen.

Primärbehandling:

En kontrollerad dubbelblind studie utfördes för att jämföra letrozol (letrozol) 2,5 mg med tamoxifen 20 mg som primärbehandling av postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer. Hos 907 kvinnor var letrozol bättre än tamoxifen när det gäller tid till progression (primärt effektmått) och total objektiv tumörrespons, tid till behandlingssvikt och klinisk nytta.

Resultaten sammanfattas i tabell 9:

Tabell 9 Resultat vid medianuppföljning på 32 månader

Variabel	Statistik	Letrozol N=453	Tamoxifen N=454
Tid till progression	Median	9,4 månader	6,0 månader
	(95% CI för median)	(8,9; 11,6 månader)	(5,4; 6,3 månader)
	Hazard ratio (HR)	0,72
	(95% CI för HR)	(0,62; 0,83)
	P	<0,0001
Objektiv tumörrespons	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI för frekvens)	(28; 36%)	(17; 25%)
	Odds ratio	1,78
	(95% CI för odds ratio)	(1,32; 2,40)
	P	0,0002

Tiden till progression var signifikant längre och tumörresponsen signifikant högre för letrozol oavsett om adjuvant antiöstrogenbehandling hade givits eller inte. Tiden till progression var signifikant längre för letrozol oberoende av huvudsaklig sjukdomslokalisation. Mediantiden till progression var 12,1 månader för letrozol och 6,4 månader för tamoxifen hos patienter med enbart mjukvävnadstumör samt 8,3 månader för letrozol och 4,6 månader för tamoxifen hos patienter med viscerala metastaser.

Studiens cross-overdesign gjorde det möjligt för patienterna att vid progression av sjukdomen byta till den andra behandlingen, eller avbryta sin medverkan i studien. Omkring 50 % av patienterna bytte till den motsatta behandlingsarmen, och crossover-förfarandet var i stort sett slutfört inom 36 månader. Mediantiden till crossover var 17 månader (från letrozol till tamoxifen) och 13 månader (från tamoxifen till letrozol).

Behandling med letrozol som primärterapi för patienter med avancerad bröstcancer gav medianvärdet 34 månader för total överlevnad, jämfört med 30 månader för tamoxifen (logrank-test p-värde=0,53,ej signifikant). Att letrozol saknade fördelar vad avser total överlevnad kan förklaras med studiens crossover-design.

Sekundärbehandling:

Två välkontrollerade kliniska studier har genomförts där två doser letrozol (0,5 mg och 2,5 mg) jämfördes med megestrolacetat respektive aminoglutetimid hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som tidigare behandlats med antiöstrogener.

Avseende tid till progression sågs ingen signifikant skillnad mellan letrozol 2,5 mg och megestrolacetat (P=0,07). Statistiskt signifikanta skillnader sågs till fördel för letrozol 2,5 mg jämfört med megestrolacetat vad gäller total tumörrespons (24% mot 16%, P=0,04) och tid till behandlingssvikt (P=0,04). Ingen signifikant skillnad i total överlevnad sågs mellan de två behandlingsarmarna (P=0,2).

I den andra studien sågs ingen signifikant skillnad i behandlingssvar mellan letrozol 2,5 mg och aminoglutetimid (P=0,06). Letrozol 2,5 mg var statistiskt överlägset aminoglutetimid avseende tid till progression (P=0,008), tid till behandlingssvikt (P=0,003) och total överlevnad (P=0,002).

Bröstcancer hos män

Användning av letrozol hos män med bröstcancer har inte studerats.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Letrozol absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen (absolut biotillgänglighet

99,9 %). Absorptionshastigheten minskar något vid födointag (värdet för median t_max ökar från 1 timme till 2 timmar efter föda och genomsnittligt C_max sjunker från 129 + 20,3 nmol/l till 98,7 + 18,6 nmol/l). AUC ändras dock inte. Denna ringa inverkan på absorptionen kan ej anses vara av klinisk betydelse och letrozol kan tas utan hänsyn till födointag.

Distribution

Bindningen till plasmaprotein för letrozol är ca 60 % och sker huvudsakligen till albumin (55 %). Koncentrationen av letrozol i erytrocyterna är ungefär 80 % av den i plasma. Efter tillförsel av

2,5 mg ¹⁴C-märkt letrozol utgjordes ca 82 % av radioaktiviteten i plasma av oförändrad substans. Systemisk exponering för metaboliter är därför ringa. Letrozol distribueras snabbt och i stor utsträckning till vävnader. Distributionsvolymen är vid steady state ca 1,87 + 0,47 l/kg.

Metabolism

Metabolisk clearance med bildande av en farmakologiskt inaktiv karbinolmetabolit är den huvudsakliga eliminationsvägen för letrozol (Cl_m=2,1 l/tim) men den är relativt långsam jämfört med leverblodflödet (ca 90 l/tim). Man har funnit att isoenzymerna 3A4 och 2A6 i cytokrom-P450-systemet kan omvandla letrozol till denna metabolit. Bildandet av små mängder oidentifierade metaboliter och direkt utsöndring i urin och faeces spelar endast en liten roll i den totala eliminationen av letrozol. Inom 2 veckor efter administrering av 2,5 mg ¹⁴C-märkt letrozol till friska postmenopausala kvinnor återfanns 88,2 + 7,6 % av radioaktiviteten i urin och 3,8 +

0,9 % i faeces. Åtminstone 75 % av den radioaktivitet som återfanns i urin inom 216 timmar (84,7 + 7,8 % av dosen) kunde hänföras till karbinol-metabolitens glukuronid, ca 9 % till två odefinierade metaboliter och 6 % till oförändrat letrozol.

Halveringstiden i plasma är ungefär 2 dagar. Efter dagligt intag av 2,5 mg nås steady-state inom 2 till 6 veckor. Den uppmätta plasmakoncentrationen vid steady-state är ungefär 7 gånger högre än efter en enkeldos på 2,5 mg, medan den är 1,5 till 2 gånger högre än de steady-statevärden som kunde förväntas av den uppmätta koncentrationen efter en enkeldos. Detta indikerar att farmakokinetiken av letrozol inte är helt linjär vid dagligt intag av 2,5 mg. Eftersom steady-statenivåerna förblir konstanta vid långtidsbehandling, kan man dra slutsatsen att kontinuerlig ackumulation av letrozol ej sker.

Särskilda populationer

Äldre

Ålder påverkar inte farmakokinetiken av letrozol.

Nedsatt njurfunktion

I en studie av 19 frivilliga personer med varierande njurfunktion (24 timmars kreatininclearance 9-116 ml/min) sågs ingen påverkan på farmakokinetiken av letrozol efter en enkeldos av 25 mg.

Nedsatt leverfunktion

I en liknande studie på personer med varierande leverfunktion var medelvärdet för AUC hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) 37 % högre än hos dem med normal leverfunktion, men fortfarande inom samma område som hos personer utan nedsatt leverfunktion. I en prövning jämfördes letrozols farmakokinetik hos åtta män med levercirros och allvarlig leversjukdom (Child-Pugh klass C) med den hos friska frivilliga (N=8). Efter en singeldos peroralt, steg AUC och t_1/2 med 95 respektive 187 %. Letrozol bör därför ges med försiktighet och efter bedömning av potentiell risk/fördel till sådana patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I ett antal olika prekliniska säkerhetsstudier på vedertagna djurslag har ej framkommit hållpunkter för systemisk eller organspecifik toxicitet.

Letrozol uppvisar låg akut toxicitet hos gnagare som exponerats för upp till 2000 mg/kg. Hos hund orsakar letrozol måttliga toxiska symtom vid dosen 100 mg/kg.

I kroniska toxicitetsstudier på råtta och hund upp till 12 månader observerades huvudsakligen effekter som kan tillskrivas substansens farmakologiska effekt. ”NOAEL-level” var 0,3 mg/kg hos båda dessa djurslag.

Ingen gentoxicitet har påvisats i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo.

I en karcinogenicitetsstudie omfattande 104 veckor observerades inga behandlingsrelaterade tumörer hos hanråttor. Hos honråttor sågs en minskad förekomst av benigna och maligna mammartumörer vid alla dosnivåer.

Letrozol var embryotoxiskt och fetotoxiskt hos dräktiga råttor och kaniner efter oral administrering vid kliniskt relevanta doser. Hos råttor som hade levande foster ökade incidensen av fetala missbildningar i form av välvd skalle och cervikal/central kotfusion. Hos kanin sågs ingen ökad incidens av fetala missbildningar. Det är inte känt om detta var en indirekt följd av de farmakologiska egenskaperna (hämning av östrogenbiosyntesen) eller en direkt läkemedelseffekt (se avsnitt 4.3 och 4.6).

De prekliniska observationerna var begränsade till dem som sammanhänger med letrozols farmakologiska effekt då den är den enda humana säkerhetsaspekten som kan belysas i djurexperiment.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Natriumstärkelseglykollat typ A

Mikrokristallin cellulosa

Kolloidal kiseldioxid, vattenfri

Magnesiumstearat

Dragering

Polyvinylalkohol

Talk

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Järnoxid, gul (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/PVC blister.

Burkar (HDPE) stängda med barnskyddande skruvlock (HDPE/PP/LDPE eller PP).

Förpackningsstorlekar:

Blister: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 100, 120 filmdragerade tabletter

Burkar: 30, 100 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

26825

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-11-13

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-05-27