iMeds.se

Letrozole Bluefish

Document: Letrozole Bluefish film-coated tablet SmPC change

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Letrozole Bluefish 2,5 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg letrozol.

En tablett innehåller 61,5 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett


Letrozole Bluefishär gul, rund, 6,1 mm (±0,2 mm) i diameter, bikonvex filmdragerad tablett.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer



Effekt har inte påvisats hos patienter med negativt östrogen-receptorstatus.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Vuxna och äldre patienter

Den rekommenderade dosen av letrozole är 2,5 mg en gång om dagen. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter.


Vid adjuvant och förlängd adjuvant behandling bör behandling med letrozol pågå under 5 år eller tills tumörrecidiv inträffar, beroende på vad som inträffar först.

Vid adjuvant behandling kan även sekventiell behandling övervägas (dvs letrozol i 2 år följt av tamoxifen i 3 år) (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Hos patienter med avancerad eller metastaserande bröstcancer bör behandlingen med letrozol pågå tills tumörprogress inträffar.


Pediatrisk population

Letrozol är inte avsett för barn och ungdomar. Säkerhet och effekt för letrozol för barn i åldern upp till 17 år har inte ännu fastställts. Begränsade data är tillgängliga och ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av letrozol krävs hos patienter med njurinsufficiens och kreatininclearance ≥10 ml/min. Det finns inte tillräckligt med data tillgängligt för att ge doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion när kreatininclearance är lägre än 10 ml/min (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av letrozol krävs hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh A eller B). Det finns inte tillräckligt med data för patienter med grav leverfunktionsnedsättning. Patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) måste följas noggrant (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Administreringssätt

Letrozol ska tas peroralt och kan tas med eller utan mat.


Missad dos ska tas så snart som patienten kommer ihåg, men om det nästan är tid för nästa dos (inom 2 eller 3 timmar) ska den missade dosen hoppas över och patienten ska gå tillbaka till sitt vanliga doseringsschema. Doser ska inte dubbleras eftersom dagliga doser över den rekommenderade dosen på 2,5 mg har setts öka den systemiska exponeringen mer än proportionellt mot dosen (se avsnitt 5.2).


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Menopausal status

Hos patienter med oklar menopausal status måste luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och/eller östradiolnivåer utvärderas innan behandling med letrozol påbörjas. Endast kvinnor med postmenopausal endokrin status bör ges letrozol.


Nedsatt njurfunktion

Tillräcklig erfarenhet saknas för letrozol hos patienter med kreatininclearance <10 ml/min.

Nytta/risk förhållandet ska noggrant övervägas innan man ger letrozol till dessa patienter.


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) var den systemiska exponeringen och terminala halveringstiden ungefär fördubblad jämfört med friska frivilliga. Sådana patienter ska därför följas noggrant (se avsnitt 5.2).


Effekter på benvävnad

Letrozol är ett potent östrogensänkande preparat. Kvinnor med tidigare frakturer och/eller osteoporos eller med ökad risk för osteoporos ska få en vederbörlig bentäthetsutvärdering innan adjuvant eller förlängd adjuvant behandling påbörjas, samt regelbundet följas upp under och efter behandlingen med letrozol. Behandling eller profylax av osteoporos bör sättas in vid behov och därefter följas noggrant. Vid adjuvant behandling kan även sekventiell behandling (letrozol i 2 år följt av tamoxifen i 3 år) övervägas utifrån patientens riskprofil (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.1).


Andra varningar

Samtidig administrering av letrozol och tamoxifen, andra antiöstrogener eller östrogeninnehållande behandlingar bör undvikas eftersom dessa substanser kan minska letrozols farmakologiska verkan (se avsnitt 4.5).


Eftersom tabletterna innehåller laktos bör patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd inte använda Letrozole Bluefish: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Metabolism av letrozol medieras delvis av CYP2A6 och CYP3A4. Cimetidin, en svag, ospecifik hämmare av CYP450-enzymer, påverkade inte plasmakoncentrationerna av letrozol. Effekten av potenta CYP450-hämmare är okänd.

Det finns ännu ingen klinisk erfarenhet av användningen av letrozol i kombination med östrogener eller andra cancerläkemedel än tamoxifen. Tamoxifen, andra antiöstrogener eller östrogeninnehållande behandlingar kan minska letrozols farmakologiska verkan. Det har dessutom visats att samtidig administrering av tamoxifen och letrozol leder till betydligt sänkta plasmakoncentrationer av letrozol. Samtidig administrering av letrozol och tamoxifen, andra antiöstrogener eller östrogener bör undvikas.


In vitro hämmar letrozol cytokrom P450-isoenzymerna 2A6 och, i viss mån, 2C19men den kliniska betydelsen av detta är okänd. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig administrering av letrozol och läkemedel vars nedbrytning huvudsakligen är beroende av dessa isoenzymer och vars terapeutiska bredd är liten (t.ex. fenytoin, klopidogrel).


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Kvinnor i anslutning till menopausen eller kvinnor som kan bli gravida.


Letrozol ska endast användas till kvinnor med klart etablerad postmenopausal status (se avsnitt 4.4). Eftersom det finns rapporter om kvinnor som har fått tillbaka ovariell funktion under behandling med letrozol trots en klart postmenopausal status vid behandlingsstart, måste läkaren vid behov diskutera lämpliga preventivmetoder med patienten.


Graviditet

Baserat på erfarenhet från människa, hos vilka enstaka fall av kongenitala missbildningar (labiafusion, tvetydiga genitalier) har förekommit, kan letrozol orsaka kongenitala missbildningar när det ges under graviditeten. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).


Letrozol är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3 och 5.3).


Amning

Det är okänt om letrozol och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.


Letrozol är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).


Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Letrozol har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och yrsel har observerats vid behandling av letrozol och i sällsynta fall har också sömnighet rapporterats.

Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.


4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningsfrekvenserna för letrozol baseras huvudsakligen på data från kliniska studier.


Biverkningar sågs hos upp till cirka en tredjedel av de patienter som behandlades med letrozol för metastaserad sjukdom och hos cirka 80% av patienterna som fick adjuvant behandling eller förlängd adjuvant behandling.

De flesta biverkningarna uppträdde under de första behandlingsveckorna.


De vanligast förekommande biverkningarna i kliniska studier var blodvallningar, hyperkolesterolemi, artralgi, trötthet, ökad svettning och illamående.


Övriga andra biverkningar som kan förekomma med letrozol är: skelettrelaterade biverkningar såsom benskörhet och/eller benfrakturer och kardiovaskulära biverkningar (inklusive cerebrovaskulära och tromboemboliska). Förekomsten av dessa biverkningar anges i tabell 1.


Biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvenserna för letrozol baseras huvudsakligen på data från kliniska studier.


Läkemedelsbiverkningarna i tabell 1 har rapporterats vid kliniska prövningar och efter försäljningsgodkännande av letrozol.


Tabell 1

Biverkningarna i tabellen är rangordnade efter frekvens, med de vanligaste förekommande biverkningarna först. Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Infektioner och infestationer

Mindre vanliga: urinvägsinfektion


Benigna, maligna och ospecificerade neoplasmer (inkluderande cystor och polyper)

Mindre vanliga: tumörsmärta


Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: leukopeni


Immunsysytemet

Ingen känd frekvens: anafylaktisk reaktion


Metabolism och nutrition

Mycket vanliga: hyperkolesterolemi

Vanliga: anorexi, ökad aptit, generaliserat ödem


Psykiska störningar

Vanliga: depression

Mindre vanliga: ångest (inkluderande nervositet), irritabilitet


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk, yrsel

Mindre vanliga: sömnighet, sömnlöshet, minnesförsämring, dysestesi (inkluderande parestesi, hypoestesi), smakförändring, cerebrovaskulär sjukdom, karpaltunnelsyndrom


Ögon

Mindre vanliga: katarakt, irritation i ögat, dimsyn


Hjärtat

Mindre vanliga: palpitationer1 takykardi, ischemisk hjärtsjukdom (inklusive debut av eller förvärrad kärlkramp, kärlkramp som kräver kirurgi, hjärtinfarkt och ischemi)


Blodkärl

Mycket vanliga: blodvallningar

Vanliga: hypertoni

Mindre vanliga: tromboflebit (inkluderande ytlig och djup ven tromboflebit)

Sällsynt: lungemboli, arteriell trombos, cerebrovaskulär infarkt


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: dyspné, hosta


Mag-tarmkanalen

Vanliga: illamående, kräkning, dyspepsi1, förstoppning, diarré, buksmärta.

Mindre vanliga: stomatit1, muntorrhet


Lever- och gallvägar

Mindre vanliga: ökning av leverenzymer

Ingen känd frekvens: Hepatit


Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: ökad svettning

Vanliga: alopeci, utslag (inkluderande erytemiskt, makulopapulöst, psoriasisliknande och vesikulärt utslag), torr hud

Mindre vanliga: klåda, urtikaria.

Ingen känd frekvens: angioödem, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme


Muskulo-skeletala systemet och bindväven

Mycket vanliga: artralgi

Vanliga: myalgi, skelettsmärta1, osteoporos, frakturer

Mindre vanliga: artrit

Ingen känd frekvens: triggerfinger


Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: ökad urinfrekvens


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga: vaginalblödning

Mindre vanliga: vaginalflytning, vaginaltorrhet, bröstsmärta


Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Mycket vanliga: trötthet (inkluderande asteni, sjukdomskänsla)

Vanliga: perifera ödem

Mindre vanliga: feber, torra slemhinnor, törst, generaliserat ödem.


Undersökningar

Vanliga: viktökning.

Mindre vanliga: viktförlust

1Biverkningar som enbart rapporterats vid metastaserad sjukdom.


För vissa biverkningar har påtagliga skillnader i den rapporterade frekvensen observerats vid adjuvant behandling. Följande tabeller innehåller information om signifikanta skillnader vid monoterapi med letrozol kontra tamoxifen och vid sekventiell behandling med letrozol och tamoxifen:


Tabell 2 Adjuvant behandling med letrozol i monoterapi mot tamoxifen i monoterapi -

biverkningar med signifikanta skillnader

Letrozol, incidens

Tamoxifen, incidens

N=2448

N=2447

Under behandling

(Median 5 år)

När som helst efter randomisering

(Median 8 år)

Under behandling

(Median 5 år)

När som helst efter randomisering (Median 8 år)

Benfraktur

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Benskörhet

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Tromboemboliska biverkningar

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Hjärtinfarkt

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Endometriell hyperplasi / endometriecancer

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Obs: ”Under behandling” inkluderar 30 dagar efter sista dosen. ”När som helst” inkluderar uppföljningsperioden efter avslutad eller avbruten behandling.

Skillnader baserades på riskkvoter och 95% konfidensintervall.

Tabell 3 Sekventiell behandling mot letrozol i monoterapi – biverkningar med signifikanta

skillnader

Letrozol monoterapi

Letrozol->tamoxifen

Tamoxifen-> Letrozol

N=1535

N=1527

N=1541

5 år

2 år-> 3 år

2 år-> 3 år

Benfrakturer

10,0%

7,7%*

9,7%

Proliferativ endometriesjukdom

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hyperkolesterolemi

52,5%

44,2%*

40,8%*

Blodvallningar

37,6%

41,7%**

43,9%**

Vaginalblödning

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Signifikant färre med letrozol i monoterapi

** Signifikant fler med letrozol i monoterapi

Obs! Rapportperioden är behandlingstiden eller inom 30 dagar från avslutad behandling

Beskrivning av valda biverkningar


Hjärtat

Vid adjuvant behandling har följande biverkningar, utöver de data som presenteras i tabell 2, rapporterats för letrozol respektive tamoxifen (under en behandlingstid på 60 månader i median plus 30 dagar): kärlkramp som kräver kirurgi (1,0% mot 1,0%), hjärtsvikt (1,1% mot 0,6%), hypertoni (5,6% mot 5,7%), cerebrovaskulär sjukdom/transient ischemisk attack (2,1% mot 1,9%).


Vid förlängd adjuvant behandling har följande biverkningar rapporterats för letrozol (behandlingstid 5 år i median) respektive placebo (behandlingstid 3 år i median): kärlkramp som kräver kirurgi (0,8% mot 0,6%), debut av, eller förvärrad, kärlkramp (1,4% mot 1,0%), hjärtinfarkt (1,0% mot 0,7%), tromboemboliska biverkningar * (0,9% mot 0,3%), stroke/transitorisk ischemisk attack* (1,5% mot 0,8%).


För biverkningar markerade med * var skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna statistiskt signifikant.


Skeletala systemet

Se tabell 2 för data om skelettrelaterade biverkningar vid adjuvant behandling.


Vid förlängd adjuvant behandling inträffade frakturer eller osteoporos hos signifikant fler patienter som behandlades med letrozol (benfrakturer 10,4% och osteoporos 12,2%) jämfört med placebo (5,8% och 6,4%). Behandlingstiden var i median 5 år för letrozol och 3 år för placebo.



Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedelet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstämkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Isolerade fall av överdosering av letrozol har rapporterats. Det finns ingen känd behandling. Behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Endokrin terapi. Antihormoner och relaterade medel: aromatashämmare.

ATC kod: L02BG04


Farmakodynamiska effekter

I de fall där tillväxten av tumörvävnad är beroende av östrogener och där endokrin terapi används är elimination av östrogenmedierade tillväxtstimuli en förutsättning för tumörrespons. Hos postmenopausala kvinnor bildas östrogener huvudsakligen genom aktivitet av enzymet aromatas, som omvandlar androgener från binjuren, främst androstendion och testosteron, till östron och östradiol. Östrogensyntesen i perifer vävnad och i tumören kan därför undertryckas genom specifik hämning av enzymet aromatas.


Letrozol är en icke-steroid aromatashämmare. Letrozol hämmar enzymet aromatas genom kompetitiv bindning till hemgrupper i aromatascytokrom-P450, vilket resulterar i en minskning av östrogensyntesen i all vävnad där den förekommer.


Hos friska postmenopausala kvinnor reduceras serumnivåerna av östron och östradiol med 75% -78% respektive 78% efter enkeldoser av 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol. Maximal hämning uppnås inom 48-78 timmar.


Hos postmenopausala patienter med avancerad bröstcancer minskar plasmakoncentrationerna av östradiol, östron och östronsulfat med 75-95% av utgångsvärdet efter dygnsdoser på 0,1 mg till 5 mg. Efter doser på 0,5 mg och högre ligger i många fall värdena på östron och östronsulfat under analysmetodernas detektionsgräns, vilket antyder att en kraftigare östrogenhämning uppnås med dessa doser. Östrogensuppressionen kvarstod under hela behandlingen hos samtliga patienter.


Letrozol hämmar mycket specifikt aromatasaktiviteten. Hämning av binjurens steroidsyntes har inte observerats. Inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentrationen av kortisol, aldosteron, 11-deoxikortisol, 17-hydroxiprogesteron eller ACTH, eller av plasmareninaktiviteten har observerats hos postmenopausala patienter som behandlats med dygnsdoser av 0,1 mg till 0,5 mg letrozol. Vid ACTH-stimulering utförd efter 6 och 12 veckors behandling med dagliga doser på 0,1, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg och 5 mg kunde det inte påvisas någon minskning av aldosteron- eller kortisolproduktionen. Substitution med gluko- eller mineralkortikoider är följaktligen inte nödvändig.


Inga förändringar i plasmakoncentrationen av androgener (androstendion och testosteron) har observerats hos friska postmenopausala kvinnor efter enkeldos av 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol. Detsamma gäller plasmakoncentrationen av androstendion hos postmenopausala patienter som dagligen behandlats med doser på 0,1 mg till 5 mg. Detta indikerar att blockaden av östrogenbiosyntesen inte leder till ackumulering av androgena prekursorer. Plasmanivåerna av LH och FSH påverkas ej av letrozol, inte heller thyreoideafunktionen mätt med TSH, T4 och T3-upptag.


Adjuvant behandling

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 var en dubbelblind multicenterstudie där över 8 000 postmenopausala kvinnor med tidig hormonreceptorpositiv bröstcancer randomiserades till någon av följande behandlingar:


Alternativ 1:

A. tamoxifen under 5 år

B. letrozol under 5 år

C. tamoxifen under 2 år följt av letrozol under 3 år

D. letrozol under 2 år följt av tamoxifen under 3 år


Det primära effektmåttet var sjukdomsfri överlevnad (DFS). De sekundära effektmåtten var tid till fjärrmetastaser (TDM), fjärrmetastasfri överlevnad (DDFS), total överlevnad (OS), systemisk sjukdomsfri överlevnad (SDFS), invasiv kontralateral bröstcancer och tid till återfall i bröstcancer.

Effekten vid en uppföljningstid på 26 respektive 60 månader i median

Data i tabell 4 visar resultaten från den primära huvudanalysen baserat på data från monoterapigrupperna (A och B) samt data från de två grupper där byten skedde (C och D) med en behandlingstid på 24 månader i median och medianuppföljning på 26 månader och en behandlingstid på 32 månader i median och medianuppföljning på 60 månader.


5-års DFS-frekvens var 84% för letrozol och 81,4% för tamoxifen.


Tabell4 Primär huvudanalys: Sjukdomsfri och total överlevnad vid medianuppföljning i 26 månader och medianuppföljning i 60 månader (ITT-population)

Primär huvudanalys

Medianuppföljning 26 månader

Medianuppföljning 60 månader

Letrozol N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR1

(95% CI)

P

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR1

(95% CI)

P

Sjukdomsfri överlevnad

(primär) - händelser

(protokolldefinition2)

351

428

0,81

(0,70;0,93) 0,003

585

664

0,86 (0,77;0,96) 0,008

Total överlevnad

(sekundär)

Antal dödsfall

166

192

0,86

(0,70;1,06)

330

374

0,87 (0,75;1,01)

HR = hazard ratio; CI = konfidensintervall

1 Logrank test, stratifierad för randomiseringsalternativ och användning av kemoterapi (ja/nej)

2 DFS-händelser: lokalt-regionalt recidiv, fjärrmetastaser, invasiv kontralateral bröstcancer, annan primär malignitet (ej bröstcancer), icke cancerrelaterad död oavsett orsak.



Resultat vid monoterapi med en uppföljningstid på 96 månader i median (endast monoterapi armen)


Långtidseffekten av letrozol i monoterapi jämfört med tamoxifen i monoterapi (mediantid för adjuvant behandling: 5 år) redovisas nedan, tabell 5.


Tabell 5 Monoterapi-resultat: Sjukdomsfri och total överlevnad vid en medianuppföljning på 96 månader (ITT-population)

Letrozol

N=2463

Tamoxifen

N=2459

Hazard Ratio1

(95 % CI)

P-värde

Sjukdomsfri överlevnad (primärt)2

626

698

0,87 (0,78; 0,97)

0,01

Tid till fjärrmetastaser (sekundärt)

301

342

0,86 (0,74; 1,01)

0,06

Total överlevnad (sekundärt) - dödsfall

393

436

0,89 (0,77; 1,02)

0,08

Censurerad analys av DFS3

626

649

0,83 (0,74; 0,92)

Censurerad analys av OS3

393

419

0,81 (0,70; 0,93)

1 Logrank test, stratifierad för randomiseringsalternativ och användning av kemoterapi (ja/nej)

2 DFS-händelser: lokalt-regionalt recidiv, fjärrmetastaser, invasiv kontralateral bröstcancer, annan primär malignitet (ej bröstcancer), icke cancerrelaterad död oavsett orsak

3 Observationer i tamoxifengruppen censurerade vid tidpunkten för byte till letrozol.

Resultat vid sekventiell behandling (STA)


Analysen av sekventiell behandling (Sequential Treatments Analysis, STA) tar upp den andra primära frågeställningen i BIG 1-98, nämligen den om sekventiell behandling med tamoxifen och letrozol är bättre än monoterapi. Det fanns inga signifikanta skillnader i DFS, OS, SDFS eller DDFS från bytet med hänsyn till monoterapi (tabell 6).


Tabell 6 Resultat för sjukdomsfri överlevnad vid sekventiell behandling med letrozol som initial endokrin terapi (STA-S)

N

Antal

händelser 1

Hazard Ratio 2

(97,5% konfidensintervall)

Cox modell P-värde

LetrozolTamoxifen

1460

254

1,03

(0,84; 1,26)

0,72

Letrozol

1464

249


1 Protokolldefinition, inklusive annan icke bröstcancer primär malignitet, efter byte/efter två år

2 Justerat för användning av kemoterapi

Det fanns inga signifikanta skillnader i DFS, OS, SDFS eller DDFS i något av STA-resultaten från randomisering vid parvisa jämförelser (tabell 7).


Tabell 7 Resultat för sjukdomsfri överlevnadvid sekventiell behandling (ITT STA) från randomisering (STA-R)

Letrozol

Tamoxifen

Letrozol

Antal patienter

1540

1546

Antal patienter med DFS-händelser (protokolldefinition)

330

319

Hazard ratio1 (99% CI)

1,04 (0,85; 1,27)

Letrozol

Tamoxifen

Tamoxifen2

Antal patienter

1540

1548

Antal patienter med DFS-händelser (protokolldefinition)

330

353

Hazard ratio1 (99% CI)

0,92 (0,75; 1,12)

1 Justerat för användning av kemoterapi (ja/nej)

2 626 patienter (40%) valde att byta från tamoxifen till letrozol efter studiens avblindning 2005

Studie D2407

Studie D2407 är en öppen, randomiserad, multicenterstudie av säkerheten efter försäljningsgodkännande med syftet att jämföra effekterna av adjuvant behandling med letrozol och tamoxifen på bentätheten (BMD) och serumlipidprofiler. Totalt 262 patienter tilldelades antingen letrozol i 5 år eller tamoxifen 2 år följt av letrozol i 3 år.


Efter 24 månader sågs en statistiskt signifikant skillnad avseende primärt effektmått. Bentätheten i ländryggen (L2-L4) minskade med 4,1% för letrozol och ökade med 0,3% för tamoxifen (median).


Ingen patient med en normal bentäthet vid studiestart utvecklade osteoporos efter 2 års behandling och endast en patient med osteopeni vid studiestart (T-poäng -1,9) utvecklade osteoporos under behandlingsperioden (bedömning via central granskning).


Resultaten för total bentäthet i höft var jämförbara med de för ländryggen, men mindre uttalade.


Efter 2 år sågs ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna avseende andel frakturer, 15% för letrozol och 17% för tamoxifen.


Medianvärden för kolesterolnivåer i tamoxifengruppen sjönk med 16% efter 6 månader jämfört med utgångsvärdena och denna sänkning bibehölls vid senare besök fram till månad 24. I letrozolgruppen var de totala kolesterolnivåerna tämligen stabila över tid, vilket innebär en statistiskt signifikant skillnad till fördel för tamoxifen vid denna tidpunkt.


Förlängd adjuvant behandling (MA-17)

I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad multicenterstudie (MA-17) med fler än 5 100 postmenopausala kvinnor med primär bröstcancer där receptorstatus var positiv eller okänd, randomiserades patienterna, vilka hade slutförd adjuvant behandling med tamoxifen (4,5 till 6 år), till antingen letrozol eller placebo i 5 år.


Det primära effektmåttet var DFS, definierat som tiden för första händelse av lokalt-regionalt recidiv, fjärrmetastaser eller kontralateral bröstcancer.


Den första planerade interimsanalysen utfördes vid en uppföljningstid på cirka 28 månader i median (25% av patienterna följdes upp i minst 38 månader) och visade att letrozol signifikant minskade risken för återfall i bröstcancer med 42% jämfört med placebo (HR 0,58, 95% CI 0,45; 0,76, P=0,00003). Denna nytta till fördel för letrozol observerades oavsett nodal status.

Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnad: (Letrozol 51 dödsfall; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).


Efter den första interimsanalysen avblindades studien och fortsatte med öppen studiedesign och patienter i placeboarmen fick gå över till letrozol i upp till 5 år. Över 60% av de lämpliga patienterna (sjukdomsfria vid avblindning) valde att gå över till letrozol. I den slutliga analysen ingick 1 551 kvinnor som bytte från placebo till letrozol vid 31 månader i median (intervall 12-106 månader) efter avslutad adjuvant behandling med tamoxifen. Mediantiden för behandling med letrozol efter bytet var 40 månader.


Den slutliga analysen, med en medianuppföljning på 62 månader, bekräftar en signifikant minskning av risken för återfall i bröstcancer med letrozol.


Tabell 8 Sjukdomsfri och total överlevnad (modifieradITTpopulation)

Medianuppföljning 28 månader

Medianuppföljning 62 månader1

Letrozol

n=2582

Placebo

n=2586

HR

(95% CI)2

P-värde

Letrozol

n=2582

Placebo

n=2586

HR

(95% CI)2

P-värde

Sjukdomsfri överlevnad3





Händelser

92 (3,6%)

155 (6,0%)

0,58

(0,45; 0,76)

0,00003

209 (8,1%)

286 (11,1%)

0,75

(0,63; 0,89)

4-års DFS frekvens

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Sjukdomsfri överlevnad, inklusive död oavsett orsak


Händelser

122 (4,7%)

193 (7,5%)

0,62
(0,49; 0,78)

344 (13,3%)

402 (15,5%)

0,89
(0,77; 1,03)

5-års DFS frekvens

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

fjärrmetastaser





händelser

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44; 0,84)

142

(5,5%)

169

(6,5%)

0,88

(0,70; 1,10)

Total överlevnad





Dödsfall

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56; 1,19)

236 (9,1%)

232 (9,0%)

1,13

(0,95; 1,36)

Dödsfall4

- -

- -

- -

2365 (9,1%)

1706

(6,6%)

0,78

(0,64; 0,96)

HR= hazardratio;CI= konfidensintervall


1 När studien avblindades2003bytte1 551patienteriplacebogruppen(60%av de som vara lämpade för byte–dvs var sjukdomsfria)till letrozol vidi median31 månader efter randomisering.Analysen somvisashärtar inte hänsyn till denselektiva övergången.

2 Stratifierat efterreceptorstatus,nodalstatusoch tidigareadjuvantkemoterapi.

3 Protokolldefinitionav DFShändelser:lokalt-regional återkomst,fjärrmetastaserellerkontralateralbröstcancer.

4 Explorativ analys, censurerad uppföljning vid tidpunkten för byte(om så skedde)i placebogruppen.

5 Medianuppföljning 62 månader.

6 Medianuppföljning till byte (om så skedde) 37 månader.


I delstudien av bentäthet i MA-17, i vilken tillskott av kalcium och vitamin D gavs, var minskningarna av BMD jämfört med utgångsvärdet större med letrozol än med placebo. Den enda statistiskt signifikanta skillnaden observerades efter 2 år och avsåg total bentäthet i höft (medianminskning med letrozol 3,8% mot 2,0% med placebo).


I delstudien av lipider i MA-17 observerades inga signifikanta skillnader mellan letrozol och placebo vad avser totalt kolesterol eller någon lipidfraktion.


I den uppdaterade delstudien av livskvalitet observerades inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad avser totalpoängen för den fysiska respektive den psykiska komponenten eller i någon del av SF-36-skalan. På MENQOL-skalan var det signifikant fler kvinnor i gruppen som fick letrozol än i placebogruppen som var mest besvärade (i allmänhet under det första behandlingsåret) av de symtom som beror på östrogenhämning – blodvallningar och vaginal torrhet. De symtom som besvärade de flesta patienterna i båda behandlingsgrupperna var muskelvärk, med en statistiskt signifikant skillnad till fördel för placebo.


Primärbehandling:

En kontrollerad dubbelblind studie utfördes för att jämföra letrozol 2,5 mg med tamoxifen 20 mg som primärbehandling av postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer. Hos 907 kvinnor var letrozol bättre än tamoxifen när det gäller tid till progression (primärt effektmått) och total objektiv tumörrespons, tid till behandlingssvikt och klinisk nytta.


Resultaten sammanfattas i tabell 9:


Tabell 9 Resultat vid medianuppföljning på 32 månader


Variabel

Statistik

Letrozol

N=453

Tamoxifen

N=454

Tid till progression

Median

9,4 månader

6,0 månader

(95% CI för median)

(8,9; 11,6 månader)

(5,4; 6,3 månader)

Hazard ratio (HR)

0,72

(95% CI för HR)

(0,62; 0,83)


P<0,0001

Objektiv tumörrespons

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI för frekvens)

(28; 36%)

(17; 25%)

Odds ratio

1,78

(95% CI för odds ratio)

(1,32; 2,40)


P=0,0002

Tiden till progression var signifikant längre och tumörresponsen signifikant högre för letrozol oavsett om adjuvant antiöstrogenbehandling hade givits eller inte. Tiden till progression var signifikant längre för letrozol oberoende av huvudsaklig sjukdomslokalisation. Mediantiden till progression var 12,1 månader för letrozol och 6,4 månader för tamoxifen hos patienter med enbart mjukvävnadstumör samt 8,3 månader för letrozol och 4,6 månader för tamoxifen hos patienter med viscerala metastaser.


Studiens cross-overdesign gjorde det möjligt för patienterna att vid progression av sjukdomen byta till den andra behandlingen, eller avbryta sin medverkan i studien. Omkring 50% av patienterna bytte till den motsatta behandlingsarmen, och crossover-förfarandet var i stort sett slutfört inom 36 månader. Mediantiden till crossover var 17 månader (från letrozol till tamoxifen) och 13 månader (från tamoxifen till letrozol).


Behandling med letrozol som primärterapi för patienter med avancerad bröstcancer gav medianvärdet 34 månader för total överlevnad, jämfört med 30 månader för tamoxifen (logrank-test p-värde=0,53,ej signifikant). Att letrozol saknade fördelar vad avser total överlevnad kan förklaras med studiens crossover-design.


Sekundärbehandling:

Två välkontrollerade kliniska studier har genomförts där två doser letrozol (0,5 mg och 2,5 mg) jämfördes med megestrolacetat respektive aminoglutetimid hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som tidigare behandlats med antiöstrogener.


Avseende tid till progression sågs ingen signifikant skillnad mellan letrozol 2,5 mg och megestrolacetat (P=0,07). Statistiskt signifikanta skillnader sågs till fördel för letrozol 2,5 mg jämfört med megestrolacetat vad gäller total tumörrespons (24% mot 16%, P=0,04) och tid till behandlingssvikt (P=0,04). Ingen signifikant skillnad i total överlevnad sågs mellan de två behandlingsarmarna (P=0,2).


I den andra studien sågs ingen signifikant skillnad i behandlingssvar mellan letrozol 2,5 mg och aminoglutetimid (P=0,06). Letrozol 2,5 mg var statistiskt överlägset aminoglutetimid avseende tid till progression (P=0,008), tid till behandlingssvikt (P=0,003) och total överlevnad (P=0,002).


Bröstcancer hos män

Användning av letrozol hos män med bröstcancer har inte studerats.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Letrozol absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen (absolut biotillgänglighet 99,9%). Absorptionshastigheten minskar något vid födointag (värdet för median tmax ökar från 1 timme till 2 timmar efter föda och genomsnittligt Cmax sjunker från 129 + 20,3 nmol/l till 98,7 + 18,6 nmol/l). AUC ändras dock inte. Denna ringa inverkan på absorptionen kan ej anses vara av klinisk betydelse och letrozol kan tas utan hänsyn till födointag.


Distribution

Bindningen till plasmaprotein för letrozol är ca 60% och sker huvudsakligen till albumin (55%). Koncentrationen av letrozol i erytrocyterna är ungefär 80% av den i plasma. Efter tillförsel av 2,5 mg 14C-märkt letrozol utgjordes ca 82% av radioaktiviteten i plasma av oförändrad substans. Systemisk exponering för metaboliter är därför ringa. Letrozol distribueras snabbt och i stor utsträckning till vävnader. Distributionsvolymen är vid steady state ca 1,87 + 0,47 l/kg.


Metabolism

Metabolisk clearance med bildande av en farmakologiskt inaktiv karbinolmetabolit är den huvudsakliga eliminationsvägen för letrozol (Clm=2,1 l/tim) men den är relativt långsam jämfört med leverblodflödet (ca 90 l/tim). Man har funnit att isoenzymerna 3A4 och 2A6 i cytokrom-P450-systemet kan omvandla letrozol till denna metabolit. Bildandet av små mängder oidentifierade metaboliter och direkt utsöndring i urin och faeces spelar endast en liten roll i den totala eliminationen av letrozol. Inom 2 veckor efter administrering av 2,5 mg 14C-märkt letrozol till friska postmenopausala kvinnor återfanns 88,2 + 7,6% av radioaktiviteten i urin och 3,8 + 0,9% i faeces. Åtminstone 75% av den radioaktivitet som återfanns i urin inom 216 timmar (84,7 + 7,8% av dosen) kunde hänföras till karbinol-metabolitens glukuronid, ca 9% till två odefinierade metaboliter och 6% till oförändrat letrozol.


Eliminering

Halveringstiden i plasma är ungefär 2-4 dagar. Efter dagligt intag av 2,5 mg nås steady-state inom 2 till 6 veckor. Den uppmätta plasmakoncentrationen vid steady-state är ungefär 7 gånger högre än efter en enkeldos på 2,5 mg, medan den är 1,5 till 2 gånger högre än de steady-statevärden som kunde förväntas av den uppmätta koncentrationen efter en enkeldos. Detta indikerar att farmakokinetiken av letrozol inte är helt linjär vid dagligt intag av 2,5 mg. Eftersom steady-statenivåerna förblir konstanta vid långtidsbehandling, kan man dra slutsatsen att kontinuerlig ackumulation av letrozol ej sker.


Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för letrozol var proportionell mot dosen efter orala engångsdoser upp till 10 mg (dosintervall: 0,01 till 30 mg) och efter dagliga doser upp till 1,0 mg (dosintervall: 0,1 till 5 mg). Efter en 30 mg oral engångsdos noterades en mer än proportionell ökning i AUC värde. Denna letrozol koncentration som är proportionellt sett större än dosökningen är sannolikt ett resultat av en mättnad av metaboliska elimineringsprocesser. Jämna nivåer uppnåddes efter 1 till 2 månader vid alla doseringsregimer som testades (0,1-5,0 mg dagligen)


Speciella patientgrupper


Äldre

Ålder påverkade inte letrozols farmakokinetik.


Nedsatt njurfunktion

I en studie av 19 frivilliga personer med varierande njurfunktion (24 timmars kreatininclearance 9-116 ml/min) sågs ingen påverkan på farmakokinetiken av letrozol efter en enkeldos av 2.5 mg.

I tillägg till studien ovan som utvärderade påverkan av nedsatt njurfunktion på letrozol, utfördes en kovariat analys på data från två pivotala studier (Studie AR/BC2 och studie AR/BC3). Inget statistiskt signifikant samband påvisades mellan beräknat kreatininclearance (CLcr)[Studie AR/BC2 intervall: 19 till 187 ml/min; Studie AR/BC3 intervall: 10 till 180 ml/min] och dalvärden av letrozol i plasma vid steady state (Cmin). Vidare sågs inga tecken på en negativ effekt av letrozol på CLcr eller en försämring av njurfunktionen i data från studie AR/BC2 och AR/BC3 på metastaserande bröstcancer i andra linjen. Därför krävs ingen dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion (CLcr≥10 ml/min). Begränsad information finns tillgänglig hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr <10 mL/min).


Nedsatt leverfunktion

I en liknande studie på personer med varierande leverfunktion var medelvärdet för AUC hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) 37% högre än hos dem med normal leverfunktion, men fortfarande inom samma område som hos personer utan nedsatt leverfunktion. I en prövning jämfördes letrozols farmakokinetik hos åtta män med levercirros och allvarlig leversjukdom (Child-Pugh C) med den hos friska frivilliga (N=8). Efter en singeldos peroralt, steg AUC och t1/2 med 95 respektive 187 %. Letrozol bör därför ges med försiktighet och efter bedömning av potentiell risk/fördel till sådana patienter.


Prekliniska säkerhetsuppgifter


I ett antal olika prekliniska säkerhetsstudier på vedertagna djurslag har ej framkommit hållpunkter för systemisk eller organspecifik toxicitet.


Letrozol uppvisar låg akut toxicitet hos gnagare som exponerats för upp till 2000 mg/kg. Hos hund orsakar letrozol måttliga toxiska symtom vid dosen 100 mg/kg.


I kroniska toxicitetsstudier på råtta och hund upp till 12 månader observerades huvudsakligen effekter som kan tillskrivas substansens farmakologiska effekt. ”NOAEL-level” var 0,3 mg/kg hos båda dessa djurslag.


Oral administrering av letrozol till honråttor resulterade i minskad frekvens av parning och graviditeter och ökningar av preimplantatorisk förlust.


Ingen gentoxicitet har påvisats i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo.


I en karcinogenicitetsstudie omfattande 104 veckor observerades inga behandlingsrelaterade tumörer hos hanråttor. Hos honråttor sågs en minskad förekomst av benigna och maligna mammartumörer vid alla dosnivåer.


I en 104-veckors karcinogenicitetsstudie på mus noterades inga behandlingsrelaterade tumörer hos hanmöss. Hos honmöss observerades en generell dosrelaterad ökning av incidensen av godartade granulosa-theca cell tumörer i äggstockarna vid alla testade doser av letrozol. Dessa tumörer ansågs vara relaterade till den farmakologiska inhiberingen av östrogensyntesen och kan bero på ökad LH till följd av minskningen av cirkulerande östrogen.


Letrozol var embryotoxiskt och fetotoxiskt hos dräktiga råttor och kaniner efter oral administrering vid kliniskt relevanta doser. Hos råttor som hade levande foster ökade incidensen av fetala missbildningar i form av välvd skalle och cervikal/central kotfusion. Hos kanin sågs ingen ökad incidens av fetala missbildningar. Det är inte känt om detta var en indirekt följd av de farmakologiska egenskaperna (hämning av östrogenbiosyntesen) eller en direkt läkemedelseffekt (se avsnitt 4.3 och 4.6).


De prekliniska observationerna var begränsade till dem som sammanhänger med letrozols farmakologiska effekt då den är den enda humana säkerhetsaspekten som kan belysas i djurexperiment.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat.


Tabletterna är dragerade med:

Makrogol

Hypromellos

Talk

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172).


6.2 Inkompatibiliteter


Inte relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/PE/PVDC/aluminiumblister förpackningar.

Tabletterna är förpackade i blister á 30 och 100 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Bluefish Pharmaceuticals AB

P.O. Box 49013

100 28 Stockholm

Sweden


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


41717


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2010-02-05/2014-10-23


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-06-22

17