Levofloxacin B. Braun

Läkemedelsverket 2015-02-24

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Levofloxacin B. Braun 5 mg/ml infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml innehåller 5 mg levofloxacin (som levofloxacinhemihydrat).

En 100 ml flaska innehåller 500 mg levofloxacin (som levofloxacinhemihydrat).

En 50 ml flaska innehåller 250 mg levofloxacin (som levofloxacinhemihydrat).

Hjälpämnen med känd effekt:

100 ml flaskan innehåller 15,4 mmol (354 mg) natrium

50 ml flaskan innehåller 7,7 mmol (177 mg) natrium

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, lösning.

Klar, gröngul lösning.

pH: 4,5–5,5.

Osmolalitet: 279 – 307 mOsm/kg.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Levofloxacin B. Braun är avsett för behandling av vuxna vid följande infektioner (se avsnitt 4.4. och 5.1):

samhällsförvärvad pneumoni
komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

Levofloxacin B. Braun skall användas för behandling av ovannämnda infektioner endast då användning av de antibiotika som vanligen rekommenderas för initial behandling av dessa infektioner anses olämpliga.

pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner (se avsnitt 4.4)
kronisk bakteriell prostatit
inhalationsantrax: postexpositionsprofylax och kurativ behandling (se avsnitt 4.4).

Hänsyn skall tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Levofloxacin B. Braun infusionsvätska, lösning administreras som långsam intravenös infusion
en eller två gånger dagligen. Doseringen beror på typen och svårighetsgraden av infektionen och
känsligheten hos den förmodat orsakande patogenen. Efter inledande intravenös behandling med Levofloxacin B. Braun kan behandlingen slutföras med en lämplig oral beredning enligt produktresumén för de filmdragerade tabletterna och enligt vad som anses lämpligt för den enskilda patienten. Samma dosering kan användas tack vare bioekvivalensen för parenterala och orala former.

Dosering

Följande doseringsrekommendationer kan ges för Levofloxacin B. Braun:

Dosering för patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >50 ml/min)

	Dygnsdos (efter svårighetsgrad)	Total behandlingslängd¹ (efter svårighetsgrad)
Samhällsförvärvad pneumoni	500 mg en eller två gånger dagligen	7–14 dagar
Pyelonefrit	500 mg en gång dagligen	7–10 dagar
Komplicerade urinvägsinfektioner	500 mg en gång dagligen	7–14 dagar
Kronisk bakteriell prostatit	500 mg en gång dagligen	28 dagar
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner	500 mg en eller två gånger dagligen	7–14 dagar
Inhalationsantrax	500 mg en gång dagligen	8 veckor

¹Behandlingstiden inkluderar intravenös och oral behandling. Tidpunkten för byte från intravenös till oral behandling beror på den kliniska situationen men är i vanliga fall 2–4 dagar.

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 ml/min)

	Dosregim
	250 mg/24 timmar	500 mg/24 timmar	500 mg/12 timmar
Kreatininclearance	första dosen: 250 mg	första dosen: 500 mg	första dosen: 500 mg
50–20 ml/min	sedan: 125 mg/24 timmar	sedan: 250 mg/24 timmar	sedan: 250 mg/12 timmar
19–10 ml/min	sedan: 125 mg/48 timmar	sedan: 125 mg/24 timmar	sedan: 125 mg/12 timmar
<10 ml/min (inklusive hemodialys och CAPD)¹	sedan: 125 mg/48 timmar	sedan: 125 mg/24 timmar	sedan: 125 mg/24 timmar

¹Inga ytterligare doser krävs efter hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs eftersom levofloxacin inte metaboliseras i någon större utsträckning i levern och huvudsakligen utsöndras via njurarna.

Äldre

Ingen dosjusteringen är nödvändig för äldre, annat än den som krävs vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 Tendinit och senruptur och QT-förlängning).

Pediatrisk population

Levofloxacin B. Braun är kontraindicerat hos barn och växande ungdomar (se avsnitt 4.3).

Administreringssätt

Levofloxacin B. Braun infusionsvätska, lösning är endast avsedd för långsam intravenös infusion; den administreras en eller två gånger dagligen. Infusionstiden för 250 mg skall vara minst 30 minuter och för 500 mg skall infusionstiden vara minst 60 minuter (se avsnitt 4.4).

För inkompatibiliteter se avsnitt 6.2 och för kompatibilitet med andra infusionsvätskor se 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Levofloxacin B. Braun infusionsvätska, lösning får inte användas:

till patienter med överkänslighet mot levofloxacin eller andra kinoloner eller något hjälpämne
till patienter med epilepsi
till patienter med sensjukdom i anamnesen i samband med fluorokinolontillförsel
till barn eller växande ungdomar (upp till 18 år)
till gravida kvinnor
till ammande kvinnor.

4.4 Varningar och försiktighet

Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är resistent mot fluorokinoloner inklusive levofloxacin. Därför rekommenderas inte levofloxacin för behandling av känd eller misstänkt MRSA-infektion, såvida inte laboratorieresultat har bekräftat känslighet hos organismen för levofloxacin (och då vanligen rekommenderade antibakteriella medel för behandling av MRSA-infektioner anses olämpliga).

Resistens hos E. coli mot fluorokinoloner - den vanligaste patogenen involverad i urinvägsinfektioner - varierar inom den Europeiska unionen. Förskrivare rekommenderas att ta hänsyn till den lokala förekomsten av resistens hos E. coli mot fluorokinoloner.

Inhalationsantrax: Användningen på människa är baserad på in vitro känslighetsdata för Bacillus anthracis och på experimentella djurdata tillsammans med begränsade humandata. Behandlande läkare ska ta hänsyn till nationella och/eller internationella konsensusdokument rörande behandling av mjältbrand.

Infusionstid

Rekommenderad infusionstid av minst 30 minuter för 250 mg och 60 minuter för 500 mg Levofloxacin B. Braun infusionsvätska, lösning skall iakttagas. Det är känt för ofloxacin att takykardi och en temporär minskning av blodtrycket kan utvecklas under infusion. I sällsynta fall kan, som en följd av ett kraftigt blodtrycksfall, cirkulationskollaps inträffa. Om ett uttalat blodtrycksfall skulle inträffa under infusion av levofloxacin (l-isomer av ofloxacin), skall infusionen avbrytas omedelbart.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 7,7 mmol (177 mg) natrium per 50 ml dos och 15,4 mmol (354 mg) natrium per 100 ml dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Tendinit och senruptur

Tendinit inträffar sällan. I de flesta fall berör det akillessenan och kan leda till senruptur. Tendinit och senruptur (ibland bilateral) kan inträffa inom 48 timmar efter påbörjad behandling och har rapporterats i upp till flera månader efter avslutad behandling. Risken för tendinit och senruptur är ökad hos patienter över 60 år, hos patienter som får dagliga doser på 1000 mg och hos patienter som använder kortikosteroider. Den dagliga dosen bör justeras hos äldre patienter baserat på kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Noggrann övervakning av dessa patienter är därför nödvändig om de har ordinerats levofloxacin. Alla patienter bör rådfråga sin läkare om de upplever symtom på tendinit. Om tendinit misstänks måste behandlingen med levofloxacin upphöra omedelbart och lämplig behandling (t.ex. immobilisering) skall inledas för den drabbade senan (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Clostridium difficile-associerad sjukdom

Diarré, särskilt om den är svår, ihållande och/eller blodig, under eller efter behandling med levofloxacin (inklusive flera veckor efter behandlingen), kan vara symtom på Clostridium difficile-associerad sjukdom (CDAD). CDAD kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande, av vilken allvarligaste formen är pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.8). Det är därför viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar allvarlig diarré under eller efter behandling med levofloxacin. Om CDAD misstänks eller bekräftas, ska levofloxacin utsättas omedelbart och lämplig behandling inledas utan dröjsmål. Antiperistaltiska läkemedel är kontraindicerade i denna kliniska situation.

Patienter predisponerade för kramper

Kinoloner kan sänka kramptröskeln och utlösa anfall. Levofloxacin är kontraindicerat hos patienter med epilepsi i anamnesen (se avsnitt 4.3). I likhet med andra kinoloner ska det användas med yttersta försiktighet hos patienter predisponerade för kramper eller vid samtidig behandling med aktiva substanser som sänker tröskeln för cerebrala kramper, t.ex. teofyllin (se avsnitt 4.5). Vid krampanfall (se avsnitt 4.8) ska behandlingen med levofloxacin avbrytas.

Patienter med brist på G-6-fosfatdehydrogenas

Patienter med latent eller konstaterad brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas kan ha benägenhet för hemolytiska reaktioner, när de behandlas med kinolonantibiotika. Om levofloxacin måste användas till dessa patienter ska potentiell uppkomst av hemolys övervakas.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom levofloxacin huvudsakligen utsöndras via njurarna, ska dosen av Levofloxacin B. Braun justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Överkänslighetsreaktioner

Levofloxacin kan orsaka allvarliga, potentiellt dödliga överkänslighetsreaktioner (t.ex. angioödem och anafylaktisk chock), ibland efter den första dosen (se avsnitt 4.8). Patienterna ska omedelbart avbryta behandlingen och kontakta sin läkare eller akutläkare, som kommer att initiera lämpliga nödåtgärder.

Allvarliga bullösa reaktioner

Fall av allvarliga bullösa hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats med levofloxacin (se avsnitt 4.8). Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare eller akutmottagning om hud- och/eller slemhinnereaktioner uppträder, innan behandlingen fortsätter.

Dysglykemi

Som med alla kinoloner har störningar i blodsocker rapporterats, både hypoglykemi och hyperglykemi, vanligen hos diabetiker som får samtidig behandling mer perorala antidiabetesmedel

(t.ex. glibenklamid) eller med insulin. Fall av hypoglykemisk koma har rapporterats. Hos diabetiker rekommenderas noggrann övervakning av blodglukos (se avsnitt 4.8).

Förebyggande av fotosensibilisering

Fotosensibilisering har rapporterats med levofloxacin (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att

patienter inte bör utsätta sig för starkt solljus eller artificiell UV-strålning (t.ex. sollampa, solarium) under behandlingen och 48 timmar efter avslutad behandling, för att förhindra fotosensibilisering.

Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister

På grund av en eventuell ökning av koagulationsvärden (PT/INR) och/eller blödning hos patienter sombehandlas med levofloxacin kombinerat med en vitamin K-antagonist (t.ex. warfarin), bör upprepade koagulationstester utföras när dessa läkemedel ges samtidigt (se avsnitt 4.5).

Psykotiska reaktioner

Psykotiska reaktioner har rapporterats hos patienter som får kinoloner, inklusive levofloxacin.

I mycket sällsynta fall har dessa utvecklats till självmordstankar och självskadebeteende, ibland efter endast en dos av levofloxacin (se avsnitt 4.8). I händelse av att patienten utvecklar sådana reaktioner bör behandlingen med levofloxacin avbrytas och lämpliga åtgärder sättas in. Försiktighet rekommenderas om levofloxacin ska användas till psykotiska patienter eller patienter med anamnes på psykiatrisk sjukdom.

QT-förlängning

Försiktighet bör iakttas när fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, används hos patienter med kända riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet som till exempel:

medfött långt QT-syndrom
samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (t.ex. klass IA och III antiarrytmika, tricykliska antidepressiva, makrolider, antipsykotika)
obehandlad elektrolytrubbning (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi)
hjärtsjukdom (t.ex. hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bradykardi)

Äldre patienter och kvinnor kan vara mer känsliga för läkemedel som kan ge QTc-förälängning. Försiktighet bör därför iakttas under användning av fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, för dessa populationer.

(Se avsnitten 4.2 Äldre, 4.5, 4.8 och 4.9).

Perifer neuropati

Perifer sensorisk neuropati och perifer sensomotorisk neuropati, som kan uppkomma hastigt, har rapporterats hos patienter som fått fluorokinoloner inklusive levofloxacin (se avsnitt 4.8). Om patienten uppvisar symtom på neuropati ska levofloxacin sättas ut, för att förhindra utveckling av ett irreversibelt tillstånd.

Lever och gallvägar

Fall av levernekros och dödlig leversvikt har rapporterats med levofloxacin, främst hos patienter med allvarliga underliggande sjukdomar, t.ex. sepsis (se avsnitt 4.8). Patienter bör uppmanas att avbryta behandlingen och kontakta sin läkare om tecken och symtom på leversjukdom utvecklas som anorexi, gulsot, mörk urin, pruritus eller ömmande buk.

Försämring av myasthenia gravis

Fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, har neuromuskulärt blockerande aktivitet och kan förvärra muskelsvaghet hos patienter med myasthenia gravis. Allvarliga biverkningar som rapporterats efter godkännandet, inklusive dödsfall och behov av andningshjälp, har associerats med användning av fluorokinoloner hos patienter med myasthenia gravis. Levofloxacin rekommenderas inte till patienter med känd anamnes på myasthenia gravis.

Synstörningar

Om synen blir nedsatt eller om några effekter på ögonen upplevs, ska en ögonspecialist konsulteras omedelbart (se avsnitten 4.7 och 4.8).

Superinfektion

Användning av levofloxacin, i synnerhet under längre tid, kan resultera i överväxt av icke-känsliga organismer. Om en superinfektion uppkommer under behandling, ska lämpliga åtgärder vidtas.

Interferens med laboratorieprover

Hos patienter som behandlas med levofloxacin kan bestämning av opiater i urin ge falskt positiva resultat. Det kan bli nödvändigt att bekräfta positiva opiattester med mer specifika metoder.

Levofloxacin kan hämma växten av Mycobacterium tuberculosis och därför ge falskt negativa resultat vid bakteriologisk diagnos av tuberkulos.

Varning gällande hjälpämnen:

Levofloxacin B. Braun 5 mg/ml infusionsvätska, lösning innehåller 354 mg (15,4 mmol) natrium per 100 ml. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekten av andra läkemedel på Levofloxacin B. Braun

Teofyllin, fenbufen eller liknande icke-steroida antiinflammatoriska medel

Inga farmakokinetiska interaktioner för levofloxacin kunde noteras med teofyllin i en klinisk studie. En uttalad sänkning av tröskeln för cerebrala kramper kan emellertid inträffa om kinoloner ges samtidigt med teofyllin, icke-steroida antiinflammatoriska medel eller andra medel som sänker kramptröskeln.

Koncentrationen av levofloxacin var 13 % högre i närvaro av fenbufen än vid monoterapi.

Probenecid och cimetidin

Probenecid och cimetidin har en statistiskt signifikant effekt på eliminationen av levofloxacin. Renalt clearance av levofloxacin reducerades av cimetidin (24 %) och probenecid (34 %). Detta beror på att båda substanserna har förmåga att blockera den renala tubulära sekretionen av levofloxacin. Med de testdoser som gavs i studien är det emellertid osannolikt att de statistiskt signifikanta kinetiska skillnaderna har någon klinisk relevans.

Försiktighet ska iakttas när levofloxacin ges samtidigt med läkemedel som påverkar den tubulära renala sekretionen såsom probenecid och cimetidin, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Övrig relevant information

Kliniska farmakologiska studier har visat att levofloxacins farmakokinetik inte påverkades i någon kliniskt relevant utsträckning när levofloxacin administrerades tillsammans med följande läkemedel: kalciumkarbonat, digoxin, glibenklamid, ranitidin.

Effekten av Levofloxacin B. Braun på andra läkemedel

Ciklosporin

Halveringstiden för ciklosporin ökade med 33 % då det gavs tillsammans med levofloxacin.

Vitamin K-antagonister

Ökade koagulationsvärden (PT/INR) och/eller blödning, som kan vara allvarlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med levofloxacin i kombination med en vitamin K-antagonist (t.ex. warfarin). Koagulationstester bör därför följas hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som kan förlänga QT-intervallet

I likhet med andra fluorokinoloner bör levofloxacin användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (t.ex. klass IA och III antiarrytmika, tricykliska antidepressiva, makrolider, antipsykotika) (se avsnitt 4.4 QT-förlängning).

Övrig relevant information

I en farmakokinetisk interaktionsstudie påverkade levofloxacin inte farmakokinetiken hos teofyllin (som är ett mönstersubstrat för CYP1A2), vilket tyder på att levofloxacin inte är en CYP1A2-hämmare.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data från användning av levofloxacin hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på någon direkt eller indirekt skadlig effekt avseende reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). I avsaknad av humandata och då experimentella data antyder en risk för att fluorokinoloner kan skada viktbärande brosk hos växande organismer, får levofloxacin inte ges till gravida kvinnor (se avsnitt 4.3 och 5.3).

Amning

Levofloxacin är kontraindicerat hos ammande kvinnor. Det finns otillräcklig information om utsöndring av levofloxacin i bröstmjölk. Andra fluorokinoloner utsöndras dock i bröstmjölk. I avsaknad av humandata och då experimentella data antyder en risk för att fluorokinoloner kan skada viktbärande brosk hos växande organismer, får levofloxacin inte ges till ammande kvinnor (se avsnitt 4.3 och 5.3).

Fertilitet

Levofloxacin försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos råttor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vissa biverkningar (t.ex. yrsel/vertigo, sömnighet, synstörningar) kan försämra patientens koncentrations- och reaktionsförmåga. Detta kan utgöra en risk i situationer då denna förmåga är av särskild betydelse (t.ex. vid bilkörning eller hantering av maskiner).

4.8 Biverkningar

Nedanstående information baseras på data från kliniska studier på mer än 8300 patienter och på omfattande erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Frekvenserna i nedanstående tabell definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		Svampinfektioner inklusive candida-infektion Resistens mot patogener
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni Eosinofili	Trombocytopeni Neutropeni	Pancytopeni Agranulocytos Hemolytisk anemi
Immunsystemet			Angioödem Överkänslighet (se avsnitt 4.4)	Anafylaktisk chock^a Anafylaktoid chock^a (se avsnitt 4.4)
Metabolism och nutrition		Anorexi	Hypoglykemi, särskilt hos patienter med diabetes (se avsnitt 4.4)	Hyperglykemi Hypoglykemisk koma (se avsnitt 4.4)
Psykiska störningar	Sömnlöshet	Ångest Förvirringstillstånd Ängslan	Psykotiska reaktioner (med t.ex. hallucinationer, paranoia) Depression Agitation Onormala drömmar Mardrömmar	Psykotiska reaktioner med självskadande beteende inklusive självmordstankar eller självmordsförsök (se avsnitt 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Yrsel	Sömnighet Tremor Smakstörning	Konvulsion (se avsnitten 4.3 och 4.4) Parestesi	Perifer sensorisk neuropati (se avsnitt 4.4) Perifer sensomotorisk neuropati (se avsnitt 4.4) Luktstörning inklusive avsaknad av luktsinne Dyskinesi Extrapyramidal störning Förlorad smakförnimmelse Synkope Benign intrakraniell hypertension
Ögon			Synstörningar såsom dimsyn (se avsnitt 4.4)	Övergående synnedsättning (se avsnitt 4.4)
Öron och balansorgan		Vertigo	Tinnitus	Hörselförlust Hörselnedsättning
Hjärtat		Takykardi Palpitation		Ventrikeltakykardi som kan leda till hjärtstillestånd Ventrikelarytmi och torsade de pointes (har främst rapporterats hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning), EKG QT-förlängning (se avsnitten 4.4 och 4.9)
Blodkärl	Gäller enbart vid intravenös administrering: Flebit		Hypotoni
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné		Bronkospasm Allergisk pneumonit
Magtarmkanalen	Diarré Kräkning Illamående	Buksmärta Dyspepsi Flatulens Förstoppning		Blodig diarré vilket i mycket sällsynta fall kan indikera enterokolit inklusive pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.4) Pankreatit
Lever och gallvägar	Leverenzymstegring (ALAT/ASAT, alkaliska fosfataser, GGT)	Bilirubinökning		Gulsot och allvarlig leverskada inklusive fall med dödlig akut leversvikt, främst hos patienter med allvarliga underliggande sjukdomar (se avsnitt 4.4) Hepatit
Hud och subkutan vävnad^b		Utslag Klåda Urtikaria Hyperhidros		Toxisk epidermal nekrolys Stevens-Johnsons syndrom Erythema multiforme Fotosensitivitetsreaktion (se avsnitt 4.4) Leukocytoklastisk vaskulit Stomatit
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Artralgi Myalgi	Sensjukdomar (se avsnitten 4.3 och 4.4) inklusive tendinit (t.ex. akillessena) Muskelsvaghet som kan vara av särskild betydelse för patienter med myasthenia gravis (se avsnitt 4.4 )	Rabdomyolys Senruptur (t.ex. akillessena) (se avsnitt 4.3 och 4.4) Ligamentruptur Muskelruptur Artrit
Njurar och urinvägar		Ökad mängd kreatinin i blodet	Akut njursvikt (t.ex. på grund av interstitiell nefrit)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Gäller enbart vid intravenös administrering: Reaktioner vid infusionsstället (smärta, rodnad)	Asteni	Feber	Smärta (inklusive smärta i rygg, bröst och extremiteter)

^aAnafylaktiska och anafylaktoida reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen.

^bMukokutana reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen

Andra biverkningar som har satts i samband med administrering av fluorokinoloner inkluderar:

porfyriattacker hos patienter med porfyri.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet (se kontaktuppgifter nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Enligt toxicitetsstudier på djur är symtom från centrala nervsystemet såsom förvirring, yrsel, nedsatt medvetande och krampanfall, samt förlängt QT-intervall, de viktigaste symtomen att förvänta vid akut överdosering av levofloxacin.

Effekter på centrala nervsystemet inklusive oklarhetstillstånd, krampanfall, hallucinationer och tremor har observerats efter godkännande för försäljning.

Vid överdosering ska symtomatisk behandling ges. EKG-övervakning ska ske på grund av risken för förlängt QT-intervall. Hemodialys, inklusive peritonealdialys och CAPD, är inte effektiva för att avlägsna levofloxacin från kroppen. Ingen specifik antidot finns.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antibakteriella kinolonderivat, fluorokinoloner, ATC-kod: J01MA12

Levofloxacin är ett syntetiskt antibakteriellt medel tillhörande klassen fluorokinoloner och är S (-) enantiomeren av aktiva racematet ofloxacin.

Verkningsmekanism

I egenskap av antibakteriell fluorokinolon, verkar levofloxacin på DNA-DNA-gyraskomplexet och topoisomeras IV.

PK/PD förhållande

Graden av baktericid aktivitet för levofloxacin beror på förhållandet mellan den maximala koncentrationen i serum (C_max) eller ytan under kurvan (AUC) och minsta hämmande koncentration (MIC).

Resistensmekanism

Resistens mot levofloxacin förvärvas genom en stegvis process med mutationer vid målstället både hos typ II topoisomeras, DNA-gyras och topoisomeras IV. Andra resistensmekanismer, som svårgenomträngliga barriärer (vanliga hos Pseudomonas aeruginosa) och effluxmekanismer, kan också påverka känsligheten för levofloxacin.

Korsresistens mellan levofloxacin och andra fluorokinoloner har observerats. På grund av verkningsmekanismen föreligger i allmänhet ingen korsresistens mellan levofloxacin och andra klasser av antibakteriella medel.

Brytpunkter

MIC-brytpunkterna rekommenderade av EUCAST för levofloxacin skiljer känsliga från intermediärt känsliga organismer och intermediärt känsliga från resistenta organismer. De visas i tabellen nedan för MIC-testning (mg/l).

EUCAST kliniska MIC-brytpunkter för levofloxacin (version 2.0, 2012-01-01):

Patogen	Känsliga	Resistenta
Enterobacteriacae	≤1 mg/l	>2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
S. pneumoniae¹	≤2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤1 mg/l	>2 mg/l
H. influenzae^2,3	≤1 mg/l	>1 mg/l
M. catarrhalis³	≤1 mg/l	>1 mg/l
Ej artrelaterade brytpunkter⁴	≤1 mg/l	>2 mg/l
1. Brytpunkterna för levofloxacin relaterar till högdosbehandling. 2. Låg nivå av resistens mot fluorokinoloner (ciprofloxacins MIC-värden är 0,12-0,5 mg/l) kan uppkomma, men det finns inga belägg för att denna resistens har någon klinisk betydelse vid luftvägsinfektioner med H. influenzae. 3. Stammar med MIC-värden över den känsliga brytpunkten är mycket sällsynta eller har ännu inte rapporterats. Identifiering och antimikrobiella känslighetstest på ett sådant isolat måste upprepas och om resultatet konfirmeras, ska isolatet skickas till ett referenslaboratorium. Till dess bevis föreligger avseende klinisk respons för bekräftade isolat med MIC-värden över den nuvarande brytpunkten ska de rapporteras som resistenta. 4. Brytpunkterna relaterar till en peroral dos på 500 mg x 1 till 500 mg x 2 och en intravenös dos på 500 mg x 1 till 500 mg x 2.

Förekomsten av resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information avseende resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av allvarliga infektioner. Vid behov ska expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid åtminstone vissa infektioner kan ifrågasättas.

Vanligen känsliga arter

Aeroba grampositiva bakterier

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus, metisillinresistent

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, grupp C och G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aeroba gramnegativa bakterier

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaeroba bakterier

Peptostreptococcus

Övriga

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Leginella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem

Aeroba grampositiva bakterier

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus, metisillinresistent^#

Koagulasnegativ Staphylococcus spp

Aeroba gramnegativa bakterier

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Anaeroba bakterier

Bacteroides fragilis

Ärftligt resistanta stammar

Aeroba grampositiva bakterier

Enterococcus faecium

^# Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är resistent mot fluorokinoloner, inklusive

levofloxacin.

Annan information:

Vårdrelaterade infektioner som orsakas av P. aeruginosa kan kräva kombinationsbehandling.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Peroralt administrerat levofloxacin absorberas snabbt och nästan fullständigt med en maximal koncentration i plasma som uppnås inom 1 timme. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 100 %.

Föda har liten effekt på absorptionen av levofloxacin.

Steady state nås inom 48 timmar efter en dosering med 500 mg en eller två gånger dagligen.

Distribution

Ca 30-40 % av levofloxacin är bundet till serumprotein.

Medeldistributionsvolymen för levofloxacin är ungefär 100 liter efter enstaka eller upprepad dosering av 500 mg dagligen, vilket tyder på en omfattande distribution till kroppsvävnaderna.

Penetration till vävnader och kroppsvätskor:

Levofloxacin har visats sig penetrera till bronkialslemhinna, lungepitelvätska, alveolära makrofager, lungvävnad, hud (blåsvätska), prostatavävnad och urin. Levofloxacins penetration till cerebrospinalvätskan är dock dålig.

Metabolism

Levofloxacin metaboliseras i mycket liten utsträckning till desmetyllevofloxacin och levofloxacin N-oxid. Dessa metaboliter svarar för mindre än 5 % av dosen som utsöndras i urinen. Levofloxacin är stereokemiskt stabilt och genomgår ej kiral inversion.

Eliminering

Efter peroral och intravenös tillförsel elimineras levofloxacin relativt långsamt från plasma (t_½ = 6-8 timmar). Utsöndringen sker huvudsakligen via njurarna (>85 % av den administrerade dosen).

Genomsnittlig skenbar total kroppsclearance efter en enstaka dos av 500 mg var 175 +/-29,2 ml/min.

Det finns inga väsentliga skillnader avseende levofloxacins farmakokinetik efter en intravenös eller en peroral dos, vilket tyder på att den perorala och den intravenösa administreringsvägen är utbytbar.

Linjäritet

Levofloxacins farmakokinetik är linjär i intervallet 50 till 1000 mg.

Patienter med njurinsufficiens

Levofloxacins farmakokinetik påverkas av nedsatt njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion är den renala eliminationen och clearance minskade och halveringstiden för eliminationen är ökad, som visas i nedanstående tabell:

Cl_cr (ml/min)	<20	20–40	50–80
Cl_R (ml/min)	13	26	57
t_½ (timmar)	35	27	9

Äldre patienter

Det föreligger inga signifikanta skillnader i levofloxacins farmakokinetik mellan unga och äldre personer, förutom de som är associerade med skillnader i kreatininclearance.

Könsskillnader

Separata analyser för manliga och kvinnliga patienter visade små till marginella könsskillnader i farmakokinetiken för levofloxacin. Det finns inga belägg för att dessa könsskillnader har någon klinisk betydelse.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende toxicitet vid enstaka och upprepade doser, karcinogen potential samt toxicitet vid reproduktion och utveckling.

Levofloxacin försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos råttor och den enda effekten på fostret var fördröjd mognad, som ett resultat av maternell toxicitet.

Levofloxacin inducerade ej genmutationer hos bakterieceller eller däggdjursceller, men gav upphov till kromosomavvikelser in vitro i lungceller från kinesisk hamster. Dessa effekter kan tillskrivas hämning av topoisomeras II. In vivo-tester (mikrokärna, syster-kromatidutbyte, felaktig DNA-syntes, dominant letaltest) visade ingen gentoxisk potential.

Studier på mus visade att levofloxacin har fototoxisk aktivitet endast vid mycket höga doser. Levofloxacin visade ingen gentoxisk potential i ett fotomutagenicitetstest och minskade tumörutvecklingen i en fotokarcinogenicitetsstudie.

I likhet med andra fluorokinoloner visade levofloxacin effekter på brosk (blåsor och kaviteter) hos råttor och hundar. Dessa fynd var mer uttalade hos unga djur.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Citronsyramonohydrat

Natriumhydroxid (för justering av pH)

Vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Levofloxacin B. Braun får inte blandas med heparin eller alkaliska lösningar (t.ex. natriumvätekarbonat).

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad:

2 år.

Efter att ytterförpackningen avlägsnats:

3 dagar (vid inomhus ljusförhållanden).

Detta läkemedel har visats vara ljuskänsligt.

Öppnad förpackning:

Används omedelbart (se avsnitt 6.6).

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har påvisats i 8 timmar vid 25 °C för lösningar som beretts enligt instruktionerna i avsnitt 6.6.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör infusionsvätskan användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden före användning användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt (se avsnitt 6.3).

För förvaringsförhållanden efter att ytterförpackningen avlägsnats och efter första öppnande, se avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Levofloxacin B. Braun 5 mg/ml infusionsvätska, lösning finns att få i polyetenflaskor med låg densitet (Ecoflac plus) innehållande 50 ml och 100 ml.

Ecoflac plus är en hermetisk tillsluten förpackning som innehåller en ytterligare kapsel av polyeten. Mellan polytetenförpackningen och kapseln finns en elastomerplatta som möjliggör anslutning till infusionsset.

Levofloxacin B. Braun 5 mg/ml infusionsvätska, lösning finns att få i förpackningar med 20 x 50 ml och 20 x 100 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Levofloxacin B. Braun 5 mg/ml infusionsvätska, lösning ska användas omedelbart (inom 3 timmar) efter det att gummiproppen perforerats för att bakteriell kontaminering ska förhindras. Skydd mot ljus är ej nödvändigt under infusionen.

Blandning med andra infusionsvätskor:

Levofloxacin B. Braun 5 mg/ml infusionsvätska, lösning är kompatibel med följande infusionsvätskor:

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)
glukos 50 mg/ml (5 %)
natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) i glukos 50 mg/ml (5 %)
Ringers lösning
Hartmanns lösning

Se avsnitt 6.2 för inkompatibiliteter.

Flaskan ska inspekteras visuellt före användning. Lösningen får användas endast om den är klar, gröngul, genomskinlig, utan partiklar och om förpackningen och förslutningen är oskadda.

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk. Efter öppnande bör förpackningen och eventuellt överblivet innehåll kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Strasse 1

34212 Melsungen, Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

48316

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2013-01-10

Datum för den senaste förnyelsen: 2015-01-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-02-24