Document: Levofloxacin Bluefish film-coated tablet SmPC change

• Levofloxacin Bluefish film-coated tablet SmPC
• Levofloxacin Bluefish film-coated tablet ENG SmPC

---

Produktresumé

Levofloxacin Bluefish 250 mg filmdragerade tabletter

Levofloxacin Bluefish 500 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller levofloxacinhemihydrat motsvarande

levofloxacin 250 mg.

Varje filmdragerad tablett innehåller levofloxacinhemihydrat motsvarande levofloxacin 500 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett

250 mg tablett: Rosa, kapselformad, bikonvex filmdragerad tablett med dimensionerna 13 x 6 mm och med brytskåra på båda sidorna. Präglad med L och F på var sida av brytskåran på den ena sidan av tabletten.

500 mg tablett: Rosa, kapselformad, bikonvex filmdragerad tablett med dimensionerna 16 x 8 mm och med brytskåra på båda sidorna. Präglad med L och V på var sida av brytskåran på den ena sidan av tabletten.

Tabletterna kan delas i två lika stora doser.

Levofloxacin Bluefish är indicerat för behandling av vuxna vid följande infektioner (se avsnitt 4.4 och 5.1).

• Akut bakteriell sinuit

• Akut exacerbation av kronisk bronkit

• Samhällsförvärvad pneumoni

Levofloxacin Bluefish bör endast användas vid ovan nämnda infektioner, när det anses olämpligt att använda antibakteriella läkemedel som vanligen rekommenderas vid initial behandling av dessa infektioner.

• Pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner (se avsnitt 4.4)

• Kronisk bakteriell prostatit

• Okomplicerad cystit (se avnsitt 4.4)

• Inhalationsantrax: postexpositionsprofylax och kurativ behandling (se avsnitt 4.4)

Levofloxacin Bluefish kan också användas för att slutföra behandlingen av patienter som har visat förbättring under inledande behandling med intravenöst levofloxacin.

Hänsyn skall tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibiotika.

Levofloxacin ges 1 eller 2 gånger dagligen.Dosen är beroende på typ av infektion, infektionens svårighetsgrad och känslighet hos den förmodat orsakande patogenen.

Levofloxacin Bluefish kan också användas för att slutföra behandlingen av patienter som har visat förbättring under inledande behandling med intravenöst levofloxacin; samma doser kan användas förutsatt att bioekvivalensen av den parenterala och den perorala formuleringen är densamma.

Dosering

Följande doseringsrekommendationer kan ges för levofloxacin:

Dosering för patienter med normal njurfunktion
(kreatininclearance > 50 ml/min)

Indikation	Dygnsdos (efter svårighetsgrad)	Behandlingstid (efter svårighetsgrad)
Akut bakteriell sinuit	500 mg 1 gång dagligen	10 - 14 dagar
Akut bakteriell exacerbation av kronisk bronkit	500 mg 1 gång dagligen	7 - 10 dagar
Samhällsförvärvad pneumoni	500 mg 1 eller 2 gånger dagligen	7 - 14 dagar
Pyelonefrit	500 mg en gång dagligen	7-10 dagar
Komplicerade urinvägsinfektioner	500 mg 1 gång dagligen	7 - 14 dagar
Okomplicerad cystit	250 mg en gång dagligen	3 dagar
Kronisk bakteriell prostatit	500 mg 1 gång dagligen	28 dagar
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner	500 mg 1 eller 2 gånger dagligen	7 - 14 dagar
Inhalationsantrax	500 mg en gång dagligen	8 veckor

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion (Kreatininclearance 50 ml/min)

Kreatininclearance	Dosering
	250 mg/24 tim	500 mg/24 tim	500 mg/12 tim
	första dosen: 250 mg	fFörsta dosen: 500 mg	första dosen: 500 mg
50-20 ml/min	därefter: 125 mg/24 tim	därefter: 250 mg/24 tim	därefter: 250 mg/ 12 tim
19-10 ml/min	därefter: 125 mg/48 tim	därefter: 125 mg/24 tim	därefter: 125 mg/12 tim
< 10 ml/min (inkl. hemodialys and CAPD)1	därefter: 125 mg/48 tim	därefter: 125 mg/24 tim	därefter: 125 mg/24 tim

¹ Inga ytterligare doser krävs efter hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs, eftersom levofloxacin inte metaboliseras i någon större utsträckning i levern och huvudsakligen utsöndras via njurarna.

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre, annat än den som krävs vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4”tendinit och senruptur” och ”QT-förlängning”).

Pediatrisk population

Levofloxacin är kontraindicerat hos barn och ungdomar som växer (se avsnitt 4.3).

Administreringssätt

Levofloxacin tabletter ska sväljas hela, utan att krossas, med tillräcklig mängd vätska. För att anpassa dosen kan de delas vid brytskåran. Tabletterna kan tas i samband med måltider eller mellan måltiderna. Levofloxacin Bluefishtabletter ska tas minst 2 timmar före eller efter intag av järnsalter, zinksalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrqnde ämnen) och sulkralfat, eftersom absorptionen av levofloxacin kan minska (se avsnitt 4.5).

Levofloxacin Bluefish tabletter ska inte användas:

• hos patienter överkänslighet mot levofloxacin, andra kinoloner eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• hos patienter med epilepsi

• hos patienter med sensjukdom i anamnesen i samband med fluorokinolontillförsel

• hos barn eller ungdomar som växer

• under graviditet

• hos ammande kvinnor.

Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är resistent mot fluorokinoloner inklusive levofloxacin. Därför rekommenderas inte levofloxacin för behandling av känd eller misstänkt MRSA-infektion, såvida inte laboratorieresultat har bekräftat känslighet hos organismen för levofloxacin (och då vanligen rekommenderade antibakteriella medel för behandling av MRSA-infektioner anses olämpliga).

Levofloxacin kan användas vid behandling av akut bakteriell sinuit och akut exacerbation av kronisk bronkit när dessa infektioner har diagnostiserats.

Resistens hos E. colimot fluorokinoloner - den vanligaste patogenen involverad i urinvägsinfektioner - varierar inom den Europeiska unionen. Förskrivare rekommenderas att ta hänsyn till den lokala förekomsten av resistens hos E. coli mot fluorokinoloner.

Inhalationsantrax: Användningen på människa är baserad på känslighetsdata för in vitro Bacillus anthracis och på experimentella djurdata tillsammans med begränsade humandata. Behandlande läkare ska ta hänsyn till nationella och/eller internationella konsensusdokument rörande behandling av mjältbrand.

Tendinit och senruptur

Tendinit inträffar sällan. I de flesta fall berör det akillessenan och kan leda till senruptur.Tendinit och senruptur, ibland bilateralt, kan uppträda inom 48 timmar efter påbörjad behandling med levofloxacin och har rapporterats upp till flera månader efter avslutad behandling.Risken för tendinit och senruptur är ökad hos hos patienter över 60 år, hos patienter som får dagliga doser på 1000 mg och hos patienter som använder kortikosteroider. Den dagliga dosen bör justeras hos äldre patienter baserat på kreatininclearance (se avsnitt 4.2) En noggrann övervakning av dessa patienter är därför nödvändig om levofloxacinhar förskrivits till dem. Alla patienter bör informeras om att rådfråga sin läkare omedelbart om de upplever smärta i senor. Vid misstanke om tendinit, skall behandling med levofloxacinupphöra omedelbart och lämpliga åtgärder skall vidtas (t ex immobilisering) för berörd kroppsdel (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Clostridium difficile-associerad sjukdom

Diarré, särskilt om den är svår, ihållande och/eller blodig, under eller efter behandling med levofloxacin (inklusive flera veckor efter behandlingen), kan vara symtom på Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD). CDAD kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande, av vilken allvarligaste formen är pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.8). Det är därför viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar allvarlig diarré under eller efter behandling med levofloxacin. Om CDAD misstänks eller bekräftas, ska levofloxacin utsättas omedelbart och lämplig behandling inledas utan dröjsmål. Antiperistaltiska läkemedel är kontraindicerade i denna kliniska situation.

Patienter predisponerade för kramper

Kinoloner kan sänka kramptröskeln och utlösa anfall. I likhet med andra kinoloner ska de användas med yttersta försiktighet hos patienter predisponerade för kramper eller vid samtidig behandling med aktiva substanser .som sänker cerebral kramptröskeln, t ex teofyllin (se avsnitt 4.5). Om krampanfall uppkommer (se avsnitt 4.8) skall behandling med levofloxacin avbrytas.

Patienter med G-6-fosfatdehydrogenas-brist

Patienter med latent eller konstaterad brist på glukos-6-fosfatdehydrogenasaktivitet kan ha benägenhet för hemolytiska reaktioner då de behandlas med antibakteriella kinoloner. Om levofloxacin måste användas till dessa patienter ska potentiell uppkomst av hemolys övervakas.

Patienter med njurinsufficiens

Eftersom levofloxacin huvudsakligen utsöndras via njurarna, skall dosen av levofloxacinjusteras hos patienter med nedsatt njurfunktion(se avsnitt 4.2).

Överkänslighetsreaktioner

Levofloxacin kan orsaka allvarliga överkänslighetsreaktioner, även med fatal utgång (t ex angioödem upp till anafylaktisk chock), och dessa kan inträffa efter första dosen (se avsnitt 4.8). Patienter skall omedelbart avbryta behandlingen och kontakta sin läkare eller akutläkare som kan sätta in lämpliga akutåtgärder.

Allvarliga bullösa reaktioner
Fall av allvarliga bullösa hudreaktioner såsom Stevens Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats med levofloxacin (se avsnitt 4.8). Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta sin läkare om hud och/eller slemhinnereaktioner uppträder, innan behandlingen fortsätter

Dysglykemi

Som med alla kinoloner har störningar i blodsocker rapporterats, både hypoglykemi och hyperglykemi , vanligtvis hos diabetiker som får samtidig behandling med perorala diabetesläkemedel (t ex glibenklamid) eller med insulin. Fall av hypoglykemisk koma har rapporterats. Hos dessa patienter rekommenderas en särskild kontroll av blodsockret. (Se avsnitt 4.8).

Förebyggande av fotosensibilisering

Fotosensibilisering har rapporterats med levofloxacin (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter inte bör exponera sig för starkt solljus eller artificiell UV-strålning (t ex sollampa, solarium) under behandlingen och 48 timmar efter avslutad behandling för att undvika fotosensibilisering.

Patienter behandlade med vitamin K-antagonister

Då risk finns för förlängda koagulationstester (PT/INR) och/eller blödningar hos patienter som behandlas med levofloxacin i kombination med vitamin K-antagonister (t ex warfarin), bör koagulationstester övervakas när dessa läkemedel ges samtidigt (se avsnitt 4.5).

Psykotiska reaktioner

Psykotiska reaktioner har rapporterats av patienter som får kinoloner, inklusive levofloxacin. I mycket sällsynta fall har dessa lett till suicidtankar och självskadande beteende, ibland efter en enda dos levofloxacin (se avsnitt 4.8). Utvecklar patienten dessa reaktioner skall levofloxacinbehandlingen avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas. Försiktighet rekommenderas då levofloxacin skall användas av psykotiska patienter eller av patienter med känd psykiatrisk sjukdom.

Förlängning av QT-intervall

Försiktighet bör iakttas när fluorokinoloner, inklusive levofloxacin används av patienter med kända riskfaktorer för förlängning av QT-intervall som till exempel:

• medfött långt QT-syndrom

• samtidig användning av läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (t ex klass IA och III antiarytmika, tricykliskt antidepressiva, makrolider)

• obehandlad elektrolytrubbning (t ex hypokalemi, hypomagnesemi)

• hjärtsjukdom (t ex hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bradykardi)

Äldre patienter och kvinnor kan vara mer känsliga för läkemedel som kan ge QTc-förlängning. Försiktighet bör därför iakttas under användning av fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, för dessa populationer.

(Se avsnitt 4.2 Äldre, 4.5, 4.8 och 4.9).

Perifer neuropati

Perifer sensorisk neuropati och perifer sensomotorisk neuropati har rapporterats av patienter som behandlats med fluorokinoloner, inklusive levofloxacin (se avsnitt 4.8). Tillslaget kan vara snabbt. Levofloxacinbehandlingen skall avbrytas om patienten får symtom på neuropati, för att förhindra att ett irreversibelt tillstånd utvecklas.

Sjukdomar i lever och gallvägar

Fall av levernekros till livshotande leversvikt har rapporterats med levofloxacin, främst hos patienter med allvarlig underliggande sjukdom t ex sepsis (se avsnitt 4.8). Patienter skall rådas att avbryta behandlingen och kontakta sin läkare om tecken och symtom på leversjukdom utvecklas som anorexi, gulsot, mörk urin, klåda och öm buk.

Försämring av myasthenia gravis
Fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, har neuromuskulärt blockerande aktivitet och kan förvärra muskelsvaghet hos patienter med myasthenia gravis. Allvarliga biverkningar som rapporterats efter godkännandet, inklusive dödsfall och behov av andningshjälp, har associerats med användning av fluorokinolon hos patienter med myasthenia gravis. Levofloxacin rekommenderas inte till patienter med känd anamnes på myasthenia gravis.

Synstörningar

Om synen blir nedsatt eller om några effekter på ögonen upplevs, ska en ögonspecialist konsulteras omedelbart (se avsnitten 4.7 och 4.8).

Superinfektion

Användning av levofloxacin, i synnerhet under längre tid, kan resultera i överväxt av icke-känsliga organismer. Om en superinfektion uppkommer under behandling, ska lämpliga åtgärder vidtas.

Interferens med laboratorieprover

Hos patienter som behandlas med levofloxacin kan bestämning av opiater i urin ge falskt positiva resultat. Det kan bli nödvändigt att bekräfta positiva opiattester med mer specifika metoder.

Levofloxacin kan hämma växten av Mycobacterium tuberculosis och därför ge falskt negativa resultat vid bakteriologisk diagnos av tuberkulos.

Andra läkemedels effekt på levofloxacin

Järnsalter, zinksalter, antacida innehållande magnesium eller aluminium, didanosin

Absorptionen av levofloxacin minskar signifikant då järnsalter, antacida som innehåller magnesium eller aluminium, eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen)administreras samtidigt med levofloxacin tabletter. Samtidigt intag av fluorokinolon med multivitaminer som innehåller zink, tycks minska den orala absorptionen. Preparat som innehåller bivalenta eller trivalenta katjoner såsom järnsalter, zinksalter, antacida som innehåller magnesium eller aluminium, eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen) skall inte tas 2 timmar före eller efter administreringen av levofloxacin tabletter (se avsnitt 4.2). Kalciumsalter har minimal påverkan på den orala absorptionen av levofloxacin.

Sukralfat

Biotillgängligheten av Levofloxacin Bluefish tabletter är signifikant minskad vid samtidigt intag av sukralfat. Behöver patienten inta båda dessa preparat bör sukralfat tas 2 timmar efter Levofloxacin Bluefish (se avsnitt 4.2).

Teofyllin, fenbufen och liknande icke-steroida antiinflammatoriska medel

Inga farmakokinetiska interaktioner för levofloxacin med teofyllin observerades i en klinisk studie. En uttalad sänkning av den cerebrala kramptröskeln kan dock inträffa om kinoloner ges samtidigt

med teofyllin, icke-steroida anti-inflammatoriska medel eller andra medel, som sänker kramptröskeln.

Koncentrationerna av levofloxacin var ca 13 % högre i närvaro av fenbufen än vid monoterapi.

Probenecid och cimetidin

Probenecid och cimetidin har en statistiskt signifikant effekt på eliminationen av levofloxacin. Renalt clearance av levofloxacin reducerades av cimetidin (24 %) och probenecid (34 %). Detta beror på att båda substanserna har förmåga att blockera den renala tubulära sekretionen av levofloxacin. Med de testdoser som gavs i studien, är det emellertid osannolikt, att de signifikanta kinetiska skillnaderna har någon klinisk relevans.

Försiktighet skall iakttas när levofloxacin ges samtidigt med läkemedel som påverkar den renala tubulära sekretionen som probenecid och cimetidin, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Övrig relevant information

Kliniska farmakologiska studier har visat att levofloxacins farmakokinetik inte påverkades i någon kliniskt relevant utsträckning, när levofloxacin administrerades tillsammans med följande läkemedel: kalciumkarbonat, digoxin, glibenklamid, ranitidin.

Levofloxacins effekt på andra läkemedel

Ciklosporin

Halveringstiden för ciklosporin ökade med 33 % då det gavs tillsammans med levofloxacin.

Vitamin K-antagonister

Ökad koagulationstid (PT/INR) och/eller ökad risk för blödning, även allvarlig sådan, har rapporterats hos patienter som behandlats med levofloxacin i kombination med vitamin K-antagonister (warfarin). Därför bör koagulationstester kontrolleras hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som kan förlänga QT-intervallet

Levofloxacin, liksom andra fluorokinoloner, bör användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (t ex klass IA och III antiarytmika, tricykliskt antidepressiva, makrolider) (se avsnitt 4.4 Förlängning av QT-intervall).

Övrig information

I en farmokinetisk interaktionsstudie påverkade levofloxacin inte farmakokinetiken hos teofyllin (som är ett mönstersubstrat gör CYP1A2), vilket tyder på att levofloxacin inte är en CYP1A2-hämmare.

Övriga interaktioner

Föda

Det finns inga kliniskt relevanta interaktioner med föda. Därför kan levofloxacin tabletter administreras oberoende av födointag.

Graviditet

Resultat från studier på djur tydde inte på någon relevant reproduktionstoxicitet av levofloxacin. Humandata saknas p.g.a. den experimentella risken med fluorokinoloner på ledbrosk hos växande organismer. Därför skall levofloxacin inte användas av gravida (se avsnitt 4.3 och 5.3).

Amning

Humandata saknas p.g.a. den experimentella risken med fluorokinoloner på ledbrosk hos växande organismer. Därför skall levofloxacin inte användas av ammande kvinnor (se avsnitt 4.3 och 5.3).

Vissa oönskade effekter (t ex yrsel/vertigo, sömnighet, synstörningar) kan försämra patientens koncentration- och reaktionsförmåga. Detta bör beaktas när skärpt uppmärksamhet krävs t ex vid bilkörning eller hantering av maskiner.

Nedanstående information grundar sig på data från kliniska studier på mer än 83000 patienter och på omfattande erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Biverkningarna beskrivs enligt MedDRA-databasens klassificering av organsystem.

Följande frekvensindelning har använts:

mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100, < 1/10), mindre vanliga (1/1,000, < 1/100), sällsynta (1/10,000, < 1/1,000), mycket sällsynta (< 1/10,000), okänd frekvens (kan inte uppskattas av tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Vanliga (≥1/100, <1/10 )	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		Svampinfek-tioner inklusive candida-infektion Resistens mot patogener
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni Eosinofili	Trombocytopeni Neutropeni	Pancytopeni Agranulocytos Hemolytisk anemi
Immunsystemet			Angioödem Överkänslighet (se avsnitt 4.4)	Anafylaktisk chocka Anafylaktoid chock a (se avsnitt 4.4)
Metabolism och nutrition		Anorexi	Hypoglykemi, särskilt hos patienter med diabetes (se avsnitt 4.4)	Hyperglykemi Hypoglykemisk koma (se avsnitt 4.4)
Psykiska störningar	Sömnlöshet	Ångest Förvirrings-tillstånd Ängslan	Psykotiska reaktioner (med t.ex. hallucinationer, paranoia) Depression Agitation Onormala drömmar Mardrömmar	Psykotiska reaktioner med självskadande beteende inklusive självmordstankar eller självmordsförsök (se avsnitt 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Yrsel	Sömnighet Tremor Smakstörning	Konvulsion (se avsnitten 4.3 och 4.4) Parestesi	Perifer sensorisk neuropati (se avsnitt 4.4) Perifer sensomotorisk neuropati (se avsnitt 4.4) Luktstörning inklusive avsaknad av luktsinne Dyskinesi Extrapyramidal störning Förlorad smakförnimmelse Synkope Benign intrakraniell hypertension
Ögon			Synstörningar såsom dimsyn (se avsnitt 4.4)	Övergående synnedsättning (se avsnitt 4.4)
Öron och balansorgan		Vertigo	Tinnitus	Hörselnedsättning Hörselskada
Hjärtat			Takykardi Palpitation	Ventrikeltakykardi som kan leda till hjärtstillestånd Ventrikelarytmi och torsade de pointes (har främst rapporterats hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning), EKG QT-förlängning (se avsnitten 4.4 och 4.9)
Blodkärl	Endast relevant för iv beredning: Flebit		Hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné		Bronkospasm Allergisk pneumonit
Magtarmkana-len	Diarré Kräkning Illamående	Buksmärta Dyspepsi Flatulens Förstoppning		Blodig diarré vilket i mycket sällsynta fall kan indikera enterokolit inklusive pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.4) Pankreatit
Lever och gallvägar	Lever-enzymsteg-ring (ALAT/ ASAT, alkaliska fosfataser, GGT)	Bilirubinök-ning		Gulsot och allvarlig leverskada inklusive fall med dödlig akut leversvikt, främst hos patienter med allvarliga underliggande sjukdomar (se avsnitt 4.4) Hepatit
Hud och subkutan vävnad b		Utslag Klåda Urtikaria Hyperhidros		Toxisk epidermal nekrolys Stevens‑Johnson syndrom Erythema multiforme Fotosensitivitetsreaktion (se avsnitt 4.4) Leukocytoklastisk vaskulit Stomatit
Muskuloskele-tala systemet och bindväv		Artralgi Myalgi	Sensjukdomar (se avsnitten 4.3 och 4.4) inklusive tendinit (t.ex. akillessena) Muskelsvaghet, som kan vara av särskild betydelse för patienter med myasthenia gravis (se avsnitt 4.4 )	Rabdomyolys Senruptur (t.ex. akillessena) (se avsnitten 4.3 och 4.4) Ligamentruptur Muskelruptur Artrit
Njurar och urinvägar		Serumkrea-tininökning	Akut njursvikt (t.ex. på grund av interstitiell nefrit)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administre-ringsstället	Endast relevant för iv beredning: Reaktioner vid infusions-stället (smärta, rodnad)	Asteni	Feber	Smärta (inklusive smärta i rygg, bröst och extremiteter)

^aAnafylaktiska och anafylaktoida reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen

^b Mukokutana reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen

Andra biverkningar som har satts i samband med administrering av fluorokinoloner inkluderar: porfyriattacker hos patienter med porfyri

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Utifrån toxicitetsstudier på djur eller kliniska farmakologistudier utförda med supraterapeutiska doser är symtom från centrala nervsystemet såsom konfusion, yrsel, nedsatt medvetande och konvulsiva kramper samt förlängt QT-intervall samt gastrointestinala reaktioner såsom illamående och mukosala erosioner är de viktigaste symtomen att förvänta sig vid akut överdosering av levofloxacin.

CNS-effekter inklusive oklarhetstillstånd, krampanfall, hallucinationer och tremor har observerats efter erfarenhet efter godkännande för försäljning

I händelse av en överdos, skall symtomatisk behandling ges. EKG monitorering bör göras på grund av risken för förlängt QT-intervall. Antacida kan användas för att skydda magslemhinnan. Hemodialys, inklusive peritonealdialys och CAPD är ej effektiva för att avlägsna levofloxacin från kroppen. Specifik antidot finns ej.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot infektioner för systemisk användning – Antibakteriellt medel för systemisk användning – Antibakteriellt kinolon –Fluorokinoloner

ATC-kod: J01MA12

Levofloxacin är ett syntetiskt antibakteriellt medel tillhörande klassen fluorokinoloner och är S (-) enantiomeren av racematet ofloxacin.

Verkningsmekanism

I egenskap av en antibakteriell fluorokinolon, verkar levofloxacin på DNA-DNA-gyraskomplexet och topoisomeras IV.

PK/PD förhållande

Graden av bakericid aktivitet för levofloxacin beror på förhållandet mellan den maximala koncentrationen i serum (C_max) eller ytan under kurvan (AUC) och minsta hämmande koncentration (MIC).

Resistensmekanism

Korsresistens mellan levofloxacin och andra fluorokinoloner har observerats. På grund av verkningsmekanismen föreligger i allmänhet ingen korsresistens mellan levofloxacin och andra klasser av antibakteriella medel.

Brytpunkter

MIC-brytpunkterna rekommenderade av EUCAST för levofloxacin skiljer känsliga från intermediärt känsliga organismer och intermediärt känsliga från resistenta organismer. De visas i tabellen nedan för MIC-testning (mg/l).

EUCASR kliniska MIC-brytpunkter för levofloxacin (version 2.0, 2012-01-01):

Patogen	Känsliga	Resistenta
Enterobacteriacae	≤1 mg/L	>2 mg/L
Pseudomonas spp.	≤1 mg/L	>2 mg/L
Acinetobacter spp.	≤1 mg/L	>2 mg/L
Staphylococcus spp.	≤1 mg/L	>2 mg/L
S.pneumoniae 1	≤2 mg/L	>2 mg/L
Streptococcus A,B,C,G	≤1 mg/L	>2 mg/L
H.influenzae	≤1 mg/L	>1 mg/L
M.catarrhalis 2, 3	≤1 mg/L	>1 mg/L
Ej artrelaterade brytpunkter 4	≤1 mg/L	>2 mg/L

¹Brytpunkterna för levofloxacin relateras till högdosterapi

² Låg nivå av resistens mot fluorokinolon (ciprofloxacin MIC-värden på 0,12‑0,5 mg/l) kan uppkomma, men det finns inga belägg för att denna resistens har någon klinisk betydelse vid luftvägsinfektioner med H. Influenzae.

³ Stammar med MIC värden över känsliga S/I brytpunkten är mycket sällsynta eller har ännu inte rapporterats. Identifiering och antimikrobiella känslighetstest på ett sådant isolat måste upprepas och ifall resultatet konfirmeras, måste isolatet skickas till ett referens- laboratorium.Till dess bevis föreligger avseende klinisk respons för bekräftade isolat med MIC-värden över den nuvarande brytpunkten ska de rapporteras som resistenta.⁴. Brytpunkterna relaterar till en peroral dos på 500 mg x 1 till 500 mg x 2 och en intravenös dos på 500 mg x 1 till 500 mg x 2.

Förekomsten av resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information avseende resistenssituationen är önskvärd, framförallt vid behandling av allvarliga infektioner. Vid behov ska expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid åtminstone vissa infektioner kan ifrågasättas.

Vanliga känsliga arter
Grampositiva aeroba bakterier Bacillus anthracis Staphylococcus aureus methicillin‑susceptible Staphylococcus saprophyticus Streptococci, group C and G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes
Gramnegativa aeroba bakterier Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri
Anaeroba bakterier Peptostreptococcus
Övriga Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Leginella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum
Arter för vilka förvärvad resistens kan orsaka problem
Grampositiva aeroba bakterier Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticillinresistenta# Koagulasnegativ staphylococci spp
Gramnegativa aeroba bakterier Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Anaeroba bakterier Bacteroides fragilis
Ärftligt resistenta stammar
Grampositiva aeroba bakterier Enterococcus faecium Enterococcus faecium

^#Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är samresistent mot fluorokinoloner, inklusive levofloxacin

Absorption

Peroralt administrerat levofloxacin absorberas snabbt och nästan fullständigt med en maximal plasmakoncentration som uppnås inom 1-2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är ca 99 - 100 %. Föda har liten effekt på absorptionen av levofloxacin.

Steady state nås inom 48 timmar efter en dosering med 500 mg en eller två gånger dagligen.

Distribution

Ca 30-40% av levofloxacin är bundet till serumprotein. Medeldistributionsvolymen för levofloxacin är ungefär 100 liter efter enstaka eller upprepad dosering av 500 mg dagligen, vilket tyder på en omfattande distribution till kroppsvävnaderna.

Penetration av vävnader och kroppsvätskor:

Levofloxacin har visats sig penetrera till bronkialslemhinna, epitelbeklädnad, alveolära makrofager, lungvävnad, hud (blåsvätska), prostatavävnad och urin. Levofloxacins penetration till cerebrospinalvätskan är dock dålig.

Metabolism

Levofloxacin metaboliseras i mycket liten utsträckning till desmetyllevofloxacin och levofloxacin N-oxid. Dessa metaboliter svarar för <5% av dosen och utsöndras i urin. Levofloxacin är stereokemiskt stabilt och genomgår ej kiral inversion.

Elimination

Efter peroral och intravenös tillförsel elimineras levofloxacin relativt långsamt från plasma (t½= 6-8 timmar). Utsöndringen sker huvudsakligen via njurarna (>85% av den administrerade dosen).

Genomsnitttligt synbar total kroppsclearence efter en enstaka dos av 500 mg var 175 +/-29,2 ml/min.

Det är inga större skillnader i farmakokinetiken för levofloxacin efter intravenös och peroral administrering, därav är peroral och intravenös administrering utbytbara.

Linjäritet

Levofloxacin har linjär farmakokinetik i intervallet mellan 50 till 600 mg.

Särskilda patientgrupper

Patienter med njurinsufficiens

Levofloxacins farmakokinetik påverkas av nedsatt njurfunktion. Med nedsatt njurfunktion är den renala eliminationen och clearance minskade och halveringstiden för eliminationen är ökad, som visas i nedanstående tabell:

Farmakokinetik vid njurinsufficiens efter en enstaka dos av 500 mg

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 49	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [tim]	35	27	9

Äldre

Det är ingen signifikant skillnad i kinetiken för levofloxacin mellan unga och äldre personer, förutom de som är associerade med skillnader i kreatininclearance.

Könsskillnader

Separata analyser för manliga respektive och kvinnliga patienter visade små till marginella könsskillnader i farmakokinetiken för levofloxacin. Den kliniska betydelsen av dessa skillnader är oklar.

Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende toxicitet vid enstaka och upprepade doser, karcinogen potential samt toxicitet vid reproduktion och utveckling.

Levofloxacin försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos råttor och den enda effekten på fetus var fördröjd mognad, som ett resultat av maternell toxicitet.

Levofloxacin inducerade ej genmutationer hos bakterieceller eller däggdjursceller, men gav upphov till kromosomavvikelser in vitroi lungceller från kinesisk hamster. Dessa effekter kan tillskrivas hämning av topoisomeras II. In vivo-tester (mikrokärna, syster-kromatidutbyte, felaktig DNA-syntes, dominant letaltest) visade ingen gentoxisk potential.

Studier på mus visade att levofloxacin har fototoxisk aktivitet endast vid mycket höga doser. Levofloxacin visade ingen gentoxisk potential i ett fotomutagenicitetstest och minskade tumörutvecklingen i en fotokarcinogenicitetsstudie.

I likhet med andra fluorokinoloner visade levofloxacin effekter på brosk (blåsor och kaviteter) hos råttor och hundar. Dessa fynd var mer uttalade hos unga djur.

Tablettkärna

Povidon (K 30)
Krospovidon typ B
Mikrokristallin cellulosa
Magnesiumstearat
Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Filmdragering

Hypromellos (E 5)
Talk
Titandioxid (E171)
Makrogol 400
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)

Ej relevant

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar

PVC/Aluminium blister.

PVC/PVdC/Aluminium blister.

Förpackningsstorlek 250 mg: 3/5/7/10 filmdragerade tabletter

Förpackningsstorlek 500 mg: 5/7/10/14/50 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

En brytskåra tillåter anpassning av dosen för patienter med nedsatt njurfunktion.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Bluefish Pharmaceuticals AB

Torsgatan 11

111 23 Stockholm

Sverige

43318 (250 mg)

43319 (500 mg)

2011-03-11/2015-12-16

2015-12-10