PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Levothyroxine STADA 25 mikrogram tabletter

Levothyroxine STADA 50 mikrogram tabletter

Levothyroxine STADA 75 mikrogram tabletter

Levothyroxine STADA 100 mikrogram tabletter

Levothyroxine STADA 125 mikrogram tabletter

Levothyroxine STADA 150 mikrogram tabletter

Levothyroxine STADA 175 mikrogram tabletter

Levothyroxine STADA 200 mikrogram tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 25 mikrogram tablett innehåller 25 mikrogram levotyroxinnatrium

Varje 50 mikrogram tablett innehåller 50 mikrogram levotyroxinnatrium

Varje 75 mikrogram tablett innehåller 75 mikrogram levotyroxinnatrium

Varje 100 mikrogram tablett innehåller 100 mikrogram levotyroxinnatrium

Varje 125 mikrogram tablett innehåller 125 mikrogram levotyroxinnatrium

Varje 150 mikrogram tablett innehåller 150 mikrogram levotyroxinnatrium

Varje 175 mikrogram tablett innehåller 175 mikrogram levotyroxinnatrium

Varje 200 mikrogram tablett innehåller 200 mikrogram levotyroxinnatrium

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "25" på den andra sidan och med en diameter av 7 mm.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "50" på den andra sidan och med en diameter av 7 mm.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "75" på den andra sidan och med en diameter av 7 mm.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "100" på den andra sidan och med en diameter på 7 mm.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "125" på den andra sidan och med en diameter på 7 mm.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "150" på den andra sidan och med en diameter på 7 mm.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "175" på den andra sidan och med en diameter på 7 mm.

Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med delskåra på den ena sidan, märkt med "200" på den andra sidan och med en diameter på 7 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Levothyroxine Stada 25 - 200 mikrogram

• Behandling av godartad eutyreoid struma.

• Återfallsprofylax efter kirurgiskt behandlad eutyreoid struma, beroende på hormonstatus efter operation.

• Substitutionsterapi vid hypotyreos.

• Suppressionsterapi vid tyreoideacancer.

Levothyroxine Stada 25 - 100 mikrogram

Levothyroxine Stada 100/ 150/ 200 mikrogram

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

För att göra det möjligt att behandla varje patient enligt hans eller hennes individuella behov finns tabletter tillgängliga innehållande mellan 25 till 200 mikrogram. Patienten behöver därför vanligtvis bara ta en tablett dagligen.

Doseringsrekommendationerna är endast givna som vägledning.

Den individuella dagliga dosen ska bestämmas på basis av laboratorietester och kliniska undersökningar. Eftersom en del patienter har förhöjda halter av T4 och fT4 ger en basnivå i serum av tyroideastimulerande hormon en mer pålitlig grund för den efterföljande behandlingen.

Behandling med tyroideahormon bör inledas med en låg dos som sedan gradvis ökas varannan eller var fjärde vecka tills full ersättningsdos uppnåtts.

Pediatrisk population

För nyfödda och spädbarn med medfödd hypotyreos, där snabb ersättning är viktig, är den rekommenderade initialdosen 10 till 15 mikrogram per kg kroppsvikt per dag de första 3 månaderna. Därefter bör dosen justeras individuellt baserat på de kliniska fynden, tyroideahormon och TSH-värden.

Hos äldre patienter, patienter med kranskärlssjukdom och patienter med svår eller långvarig hypotyreos krävs särskild försiktighet när behandling med tyreoideahormon inleds. Detta sker genom att behandlingen inleds med en låg initialdos (t.ex 12,5 mikrogram dagligen) som sedan ökas långsamt med långa intervaller (t.ex en gradvis ökning med 12,5 mikrogram dagligen var fjortonde dag) under frekvent analys av tyreoideahormonnivån. Det kan sålunda vara indicerat att ge en dos som ligger under den som är optimal för full substitutionsterapi och därför inte ger fullständig korrigering av TSH-nivån.

Erfarenheten har visat att en lägre dos är tillräcklig för personer med en lägre kroppsvikt och för patienter med en stor nodös struma.

Indikation	Rekommenderad dos (mikrogram levotyroxinnatrium/dag)
Behandling av godartad eutyreoid struma	75 - 200
Återfallsprofylax efter kirurgisk behandling av eutyreoid struma	75 - 200
Substitutionsterapi vid hypotyreos hos vuxna - Initialdos - Underhållsdos	25 - 50 100 - 200
Substitutionsterapi vid hypotyreos hos barn - Initialdos - Underhållsdos	12,5 - 50 100 - 150 mikrogram/m2 kroppsyta
Tilläggsbehandling till tyreostatika vid behandling av hypertyreos	50 - 100
Suppressionsterapi vid tyreoideacancer	150 - 300
Diagnostiskt bruk vid suppressionstest av sköldkörteln		Vecka 4 före test	Vecka 3 före test	Vecka 2 före test	Vecka 1 före test
	levotyroxin 200 mikrogram			1 tablett dagligen	1 tablett dagligen
	levotyroxin 100 mikrogram			2 tabletter dagligen	2 tabletter dagligen
	levotyroxin 150 mikrogram	½ tablett dagligen	½ tablett dagligen	1 tablett dagligen	1 tablett dagligen

Administreringssätt

Den dagliga dosen kan ges vid ett tillfälle.

Intages som en enkeldos på morgonen på fastande mage en halvtimme före frukost, helst med lite vätska (t.ex. ett halvt glas vatten).

Spädbarn får hela dosen vid ett tillfälle, minst 30 minuter före dagens första mål. Tabletterna ska krossas i litet vatten och den bildade suspensionen ska tillföras omgående med ytterligare vätska.

Behandlingens längd är vanligtvis livslång vid substitutionsterapi vid hypotyreos och efter strumektomi eller tyreoidektomi och vid återfallsprofylax efter borttagning av eutyreoid struma. Tilläggsbehandling vid behandling av hypertyreos efter uppnådd eutyreoidism är indicerad under den period när tyreostatika ges.

För benign eutyreoid struma krävs en behandlingstid på 6 månader upp till högst 2 år. Om behandlingen med läkemedel inte varit tillräcklig inom den angivna tiden bör kirurgisk eller radiologisk behandling övervägas.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Obehandlad nedsättning av binjurarnas funktion, obehandlad nedsättning av hypofysens funktion, obehandlad tyreotoxikos.

• Behandling med levotyroxin får inte inledas vid akut hjärtinfarkt, akut myokardit eller akut pankardit.

• Kombinationsbehandling med levotyroxin och tyreostatika vid hypertyreos är inte indicerat under graviditet (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Innan tyreoidhormonterapi inleds eller ett suppressiontest av sköldkörteln utförs skall följande sjukdomar eller medicinska tillstånd uteslutas eller behandlas: kranskärlssjukdom, kärlkramp, åderförkalkning, hypertoni, hypofysinsufficiens, binjureinsufficiens. Autonom tyreoideafunktion skall också uteslutas eller behandlas innan inledning av tyreoideahormonbehandling.

Om behandling med levotyroxin påbörjas hos patienter med risk för psykotiska störningar, rekommenderas det att man börjar med en låg levotyroxindos och sedan långsamt ökar dosen i början av behandlingen. Övervakning av patienten rekommenderas. Om tecken på psykotisk störning uppstår bör justering av levotyroxindosen övervägas.

Även en lätt läkemedelsinducerad hypertyreos ska undvikas för patienter med kardiovaskulär sjukdom, hjärtinsufficiens eller takyarytmier. I dessa fall skall frekventa kontroller av tyreoideahormonnivåerna göras.

Vid sekundär hypotyreos skall orsaken fastställas innan ersättningsterapi ges och vid kompenserad binjureinsufficiens skall om nödvändigt ersättningsterapi påbörjas.

Vid misstänkt autonom tyreoideafunktion bör ett TRH-test eller ett suppressionsscintogram utföras innan behandling påbörjas.

Hos postmenopausala kvinnor med hypotyreos och en ökad risk för osteoporos bör suprafysiologiska serumnivåer av levotyroxin undvikas, och därför bör sköldkörtelfunktionen kontrolleras noga.

Levotyroxin bör inte tillföras vid hypertyreoida tillstånd, utom som kompletterande behandling till tyreostatika vid hypertyreos.

Tyreoideahormoner är inte lämpliga att använda för att åstadkomma viktminskning. Fysiologiska doser resulterar inte i viktminskning hos eutyreoida patienter. Högre än fysiologiska doser kan orsaka svåra eller till och med livshotande biverkningar (se avsnitt 4.9).

När behandling med levotyroxin har etablerats är det lämpligt att justera dosen utifrån patientens kliniska svar på behandlingen och de erhållna laboratorievärdena.

Hypotyreos och/eller minskad kontroll av hypotyreos kan uppstå om orlistat och levotyroxin ges samtidigt (se avsnitt 4.5). Patienter som tar levotyroxin bör uppmanas att rådgöra med läkare innan behandling med orlistat påbörjas eller avslutas eftersom orlistat och levotyroxin kan behöva tas vid olika tidpunkter och dosen med levotyroxin kan behöva justeras. Dessutom rekommenderas övervakning av patienten genom kontroller av hormonnivåerna i serum.

Försiktighet är nödvändigt när levotyroxin administreras till patienter med känd epilepsihistorik. Slaganfall har sällsynt rapporterats i association med inledande levotyroxinnatriumterapi, och kan vara relaterad till effekten av sköldkörtelhormon på tröskelvärdet för slaganfall.

Beträffande patienter med diabetes och patienter som får antikoagulantia, se avsnitt 4.5.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Antidiabetika:

Levotyroxin kan reducera effekten av antidiabetika. Av den anledningen ska blodglukosnivåerna kontrolleras frekvent när behandlingen med tyreoideahormon påbörjas och om nödvändigt skall dosen av antidiabetika justeras.

Kumarinderivat:

Effekten av antikoagulantia kan potentieras eftersom levotyroxin tränger undan kumarinerna från plasmaproteinerna, vilket kan öka risken för blödning, t ex CNS eller gastrointestinal blödning, särskilt hos äldre patienter. Av den anledningen ska koagulationsparametrarna kontrolleras frekvent i början av och under samtidig behandling. Eventuellt kan dosen av antikoagulantia behöva justeras.

Proteashämmare:

Proteashämmare (t ex ritonavir, indinavir, lopinavir) kan påverka effekten av levotyroxin. Av den anledningen ska parametrarna för tyroideahormon kontrolleras frekvent. Eventuellt kan dosen av levotyroxin behöva justeras.

Fenytoin:

Fenytoin kan påverka effekten av levotyroxin genom bortträngning av levotyroxin från plasmaproteinerna, vilket resulterar i en förhöjd fT4 och fT3-fraktion. Fenytoin ökar å andra sidan den hepatiska metabolismen av levotyroxin. Noggrann monitorering av sköldkörtelhormon parametrar rekommenderas.

Kolestyramin och kolestipol:

Intagande av jonbytande resiner såsom kolestyramin och kolestipol hämmar absorptionen av levotyroxinnatrium. Levotyroxinnatrium ska därför tas 4 - 5 timmar före administrering av sådana läkemedel.

Aluminium- och järninnehållande läkemedel, kalciumkarbonat:

Aluminiuminnehållande läkemedel (antacida och sukralfat) har i litteraturen uppgivits kunna minska effekten av levotyroxin. Läkemedel innehållande levotyroxin ska därför administreras minst 2 timmar före det aluminiuminnehållande läkemedlet. Motsvarande gäller för läkemedel som innehåller järn eller kalciumkarbonat.

Salicylater, dikumarol, furosemid, klofibrat, fenytoin:

Salicylater, dikumarol, furosemid i höga doser (250 mg), klofibrat, fenytoin och andra substanser kan konkurrera ut levotyroxinnatrium från plasmaproteinerna, vilket resulterar i en förhöjd fT4-fraktion.

Orlistat:

Hypotyreos och/eller minskad kontroll av hypotyreos kan uppstå om orlistat och levotyroxin ges vid samma tidpunkt. Detta kan bero på en minskad absorption av jodsalter och/eller levotyroxin.

Sevelamer:

Sevelamer kan minska absorptionen av levotyroxin. Det rekommenderas därför att patienterna monitoreras avseende förändringar i sköldkörtelfunktionen i början av eller i slutet av samtidig behandling. Vid behov, kan dosen av levotyroxin behöva justeras.

Tyrosinkinashämmare:

Tyrosinkinas-inhibitorer (t ex imatinib, sunitinib) kan minska effekten av levotyroxin. Det rekommenderas därför att patienterna monitoreras avseende förändringar i sköldkörtelfunktionen i början av eller i slutet av samtidig behandling. Eventuellt kan dosen av levotyroxin behöva justeras.

Propyltiouracil, glukokortikoider, betablockerare, amiodaron och kontrastmedel som innehåller jod:

Dessa substanser hämmar den perifera omvandlingen av T4 till T3. P.g.a. sitt höga jodinnehåll kan amiodaron utlösa hypertyreos så väl som hypotyreos. Särskild försiktighet är tillrådlig vid fall av nodös struma med möjlig oupptäckt autonomi.

Sertralin, klorokin/proguanil:

Dessa substanser minskar effekten av levotyroxin och ökar TSH-nivån i serum.

Tricykliska antidepressiva medel:

Levotyroxin ökar receptorkänslighet för katekolaminer och accelererar därmed responsen på tricykliska antidepressiva medel (t.ex. amitriptylin, imipramin). Samtidig användning kan utlösa hjärtarytmi.

Effekterna av sympatomimetiska medel (t.ex. adrenalin eller fenylefrin) förstärks.

Digitalispreparat:

Om levotyroxinterapi initieras i digitaliserade patienter kan digitalisdosen kräva justering. För patienter med hypertyreos kan det bli nödvändigt att höja deras digoxindosering gradvis allteftersom behandlingen fortgår eftersom patienter till en början är relativt känsliga för digoxin.

Enzyminducerande läkemedel:

Enzyminducerande läkemedel såsom barbiturater eller karbamazepin kan öka leverclearance för levotyroxin.

Östrogen:

Kvinnor som använder preventivmedel som innehåller östrogen eller postmenopausala kvinnor som får hormonsubstitutionsbehandling (HRT) kan ha ökat behov för levotyroxin.

Produkter som innehåller soja:

Produkter som innehåller soja kan minska absorptionen av levotyroxin från tarmen. Dosjustering av levotyroxin kan därför vara nödvändig, särskilt i början eller efter avslutat intag av sojatillskott.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Behandling med levotyroxin ska ges kontinuerligt under graviditet och särskilt under amning. Doseringsbehovet kan också öka under graviditeten.

Erfarenhet har visat att det inte finns läkemedelsinducerad teratogenicitet och/eller fetotoxicitet hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Alltför höga doser av levotyroxin, under graviditeten, kan ha en negativ effekt på fetal och postnatal utveckling.

Kombinationsbehandling med levotyroxin och tyreostatika vid hypertyreos är inte indicerat under graviditet. Sådan kombination kräver högre doser av tyreostatika som man vet passerar placenta och framkallar hypotyreos hos fostret.

Ett hämningstest av tyreoideafunktionen skall inte utföras under graviditeten eftersom applicering av radioaktiv substans hos gravida kvinnor är kontraindicerad.

Levotyroxin passerar över i modersmjölken under amningen. Koncentrationerna som erhålles i rekommenderad terapeutisk dos är dock inte tillräckligt höga för att orsaka utveckling av hypertyreos eller minskning av TSH-utsöndring hos barnet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Eftersom levotyroxin är identiskt med det naturligt förekommande tyreoideahormonet förväntas emellertid inte levotyroxin ha någon påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningar är oftast ett tecken på överdosering och försvinner oftast om dosen minskas eller sättas ut ett par dagar. Sådana biverkningar omfattar:

Allmänna sjukdomar och/eller tillstånd vid administreringsstället: rodnad, feber och svettning.

Immunsystemet: överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, klåda, andnöd, ledvärk, sjukdomskänsla och ödem. Fall av angioödem har rapporterats.

Metabolism och nutritionsrubbningar: viktminskning.

Nervsystemet:darrningar, rastlöshet, retbarhet, sömnlöshet, huvudvärk. Sällsynta: godartad intrakraniell hypertoni hos barn.

Hjärtat: kärlkramp, hjärtarytmier, palpitationer, takykardi.

Magtarmkanalen: diarré, kräkning.

Muskuloskeletala systemet och bindväv: muskelkramper, muskelsvaghet, kraniostenos hos spädbarn och alltför tidig slutning av epifysen hos barn.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel: oregelbundenheter vid menstruation.

Värmeintolerans, håravfall hos barn har också rapporterats.

Vissa patienter kan uppleva en allvarlig reaktion på höga nivåer av sköldkörtelhormon.

Detta kallas för en "Tyreotoxisk kris " med något av följande symtom:

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

En förhöjd T3-nivå är en säker indikation på överdosering, mer än förhöjda T4- eller fT4-nivåer. En överdosering ger symtom på en kraftig ökning av metabolismhastigheten (se avsnitt 4.8). Beroende av överdoseringens grad rekommenderas att behandlingen med tabletter avbryts och test genomförs.

Symtom som indikerar en ökad beta-sympatomimetisk effekt som takykardi, ångest, agitation och hyperkinesi kan lindras av betablockerare. Efter extrema doser kan plasmaferes vara till hjälp.

Ett fåtal fall av konvulsioner har rapporterats hos predisponerade patienter när den individuellt maximalt tolererade dosen överskridits.

Överdos av levotyroxin kan ge symtom på hypertyreos och kan leda till akut psykos, speciellt hos patienter som löper risk för psykotiska störningar.

Flera fall av plötsligt hjärtstillestånd har rapporterats hos patienter med en lång tids missbruk av levotyroxin.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Tyreoideahormoner

ATC-kod: H03AA01

Det syntetiska levotyroxinet i detta läkemedelär identiskt i effekt med det dominerande naturligt förekommande hormonet som utsöndras av sköldkörteln. Hormonet konverteras till T3 i perifera organ och liksom det endogena hormonet utövar det en specifik effekt på T3-receptorerna. Kroppen kan inte göra åtskillnad på endogent och exogent levotyroxin.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Levotyroxin som ges oralt absorberas nästan uteslutande i den övre tunntarmen. Beroende på den galeniska formuleringen kan absorptionsnivån nå upp till 80 %. T_maxär ca 5 - 6 timmar.

Efter oral administrering ses effekt efter 3 - 5 dagar. Levotyroxin uppvisar en extremt hög bindning till specifika transportprotein, ca 99,97 %. Bindningen mellan hormon och plasmaprotein är inte kovalent utan i plasma sker hela tiden ett snabbt utbyte mellan hormon bundet i plasma och fritt hormon.

P.g.a. sin höga proteinbindning genomgår levotyroxin varken hemodialys eller hemoperfusion.

Halveringstiden för levotyroxin är i medeltal 7 dagar. Vid hypertyreos är den tiden kortare (3 - 4 dagar) och vid hypotyreos längre (ca 9 - 10 dagar). Distributionsvolymen är ca 10 - 12 liter. Levern innehåller 1/3 av hela den extratyreoidala mängden levotyroxin, vilket snabbt växlas med levotyroxinet i serum. Tyreoideahormoner metaboliseras huvudsakligen via levern, njurarna, hjärnan och musklerna. Metaboliterna utsöndras via urin och faeces. Levotyroxin har ett metabolt clearance på ca 1,2 liter plasma/dag.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet:

Levotyroxin har låg akut toxicitet.

Kronisk toxicitet:

Den kroniska toxiciteten av levotyroxin har studerats i ett flertal djurslag (råtta, hund). Vid höga doser har tecken på hepatopati, ökad förekomst av spontana nefroser och förändringar i organvikt observerats hos råttor.

Reproduktionstoxicitet:

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har inte utförts.

Mutagenicitet:

Det finns ingen information tillgänglig om detta. Hittills finns inga indikationer på att avkomman skadats av förändringar i genomet orsakat av tyreoideahormoner.

Karcinogenicitet:

Inga långtidsstudier på djur har utförts med levotyroxin.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellose

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

25/ 50/ 75 mikrogram: 30 månader.

100/ 125/ 150/ 175/ 200 mikrogram: 3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/aluminium blister

25 mikrogram: 28, 30, 50, 90, 100 tabletter.

50 mikrogram: 28, 30, 50, 90, 100 tabletter.

75 mikrogram: 30, 50, 90, 100 tabletter.

100 mikrogram: 28, 30, 50, 90, 100 tabletter.

125 mikrogram: 30, 50, 90, 100 tabletter.

150 mikrogram: 30, 50, 90, 100 tabletter.

175 mikrogram: 30, 50, 90, 100 tabletter.

200 mikrogram: 30, 50, 90, 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mikrogram: 50205

50 mikrogram: 50206

75 mikrogram: 50207

100 mikrogram: 50208

125 mikrogram: 50209

150 mikrogram: 50210

175 mikrogram: 50211

200 mikrogram: 50212

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-08-13

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-08-13