iMeds.se

Linatil Comp

Läkemedelsverket 2015-05-22

Produktresumé


1. läkemedlets namn


Linatil comp 20 mg/12,5 mg tabletter


Enalaprilmaleat + hydroklortiazid


2. kvalitativ och kvantitativ sammansättning


En tablett innehåller 20 mg enalaprilmaleat och 12,5 mg hydroklortiazid.


Hjälpämne: Tabletten innehåller laktosmonohydrat


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. läkemedelsform


Tablett


Vit, oval, bikonvex, delbar tablett med skåra på den ena sidan och märkt ”E H” på den andra sidan.


Brytskåran är endast till för att dela tabletten och därmed underlätta nedsväljning och inte för uppdelning i två lika stora doser.


4. kliniska uppgifter


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av essentiell hypertoni.


Denna bestämda doskombination är indicerad hos patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras adekvat med enbart enalapril. Denna bestämda dos kan även ersätta kombination av 20 mg enalaprilmaleat och 12,5 mg hydroklortiazid hos patienter som har stabiliserats på de enskilda aktiva substanserna, givet i samma proportioner som separata läkemedel. Den fasta doskombinationen är inte lämplig som initial behandling.


4.2 Dosering och administreringssätt


Linatil comp 20 mg/12,5 mg kan ges som en enstaka dos dagligen med eller utan mat. Individuell dostitrering med de båda aktiva substanserna rekommenderas. Då det är kliniskt lämpligt kan direkt övergång från monoterapi med ACE-hämmare till den fasta kombinationen övervägas.


Dosering till patienter med normal njurfunktion

Vanlig dos är en tablett en gång dagligen.


Dosering vid njurinsufficiens


Särskilda patientgrupper

Hos patienter med salt-/vätskebrist är startdosen 5 mg enalapril eller lägre. Individuell dostitrering med enalapril och hydroklortiazid rekommenderas.


Äldre

Användning hos äldre har visat sig vara lika god som hos yngre hypertensiva patienter. Vid fysiologiskt nedsatt njurfunktion rekommenderas enskild dostitrering med den aktiva substansen enalapril innan användning av den fasta kombinationen.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt med Linatil comp 20 mg/12,5 mg hos barn och ungdomar har inte fastställts.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Enalaprilmaleat-hydroklortiazid


Hypotoni och elektrolytobalans

Symtomatisk hypotoni ses sällan hos hypertensiva patienter utan komplikationer. Hos hypertensiva patienter som får Linatil comp är det mer troligt att symptomatisk hypotoni uppkommer om patienten har blivit uttorkad, t.ex. av diuretikabehandling, restriktivt saltintag via födan, diarré eller kräkningar (se avsnitt 4.5 och 4.8). Regelbunden kontroll av serumelektrolyter bör göras hos sådana patienter. Försiktighetsmått kan vara befogade för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i en hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse. Hos patienter med hypertoni och hjärtsvikt, med eller utan samtidig nedsatt njurfunktion, har symptomatisk hypotoni observerats. Sannolikheten att detta inträffar är störst hos patienter med allvarligare grad av hjärtsvikt, vilket visar sig genom användning av höga doser loop-diuretika, hyponatremi eller nedsatt njurfunktion. Dessa patienter måste påbörja behandlingen under medicinsk övervakning, helst på sjukhus, och patienterna måste följas noggrant när enalaprildosen och/eller diuretikadosen justeras.


Om hypotoni uppkommer, bör patienten placeras i liggande ställning och om nödvändigt få en intravenös infusion av vanlig saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för fortsatt dosering, utan denna kan ges utan problem när väl blodtrycket stigit efter volymökning.

När plasmavolym och blodtryck åter normaliserats kan behandlingen återupptas, antingen med lägre dos eller med enbart den ena av komponenterna.


Hos vissa patienter med hjärtsvikt, vilka har normalt eller lågt blodtryck, kan en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket uppstå med enalapril. Denna effekt är förväntad och är oftast inte någon anledning till att avbryta behandlingen. Om hypotonin blir symtomatisk kan det vara nödvändigt med dosminskning och/eller avbrytande av diuretikum och/eller enalapril.


Nedsatt njurfunktion

Linatil comp skall ej ges till patienter med njurinsufficiens (kreatininclearance 80 ml/min. och >30 ml/min.) innan en titrering med enalapril har visat behov av att ge den mängd som ingår i tabletten (se avsnitt 4.2).


Vissa hypertensiva patienter, utan märkbar tidigare njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och serumkreatinin när enalapril har getts samtidigt som ett diuretikum (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion, samt Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion). Om detta uppträder bör behandling med Linatil comp utsättas. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos skall beaktas (se Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Renovaskulär hypertoni i avsnitt 4.4).


Hyperkalemi

Kombinationen enalapril och lågdosdiuretikum utesluter inte möjligheten att hyperkalemi uppträder (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Hyperkalemi).

Kombinationen ACE-hämmare och icke-kaliumsparande diuretikum utesluter dock inte utveckling av hypokalemi, särskilt hos diabetiker eller patienter med nedsatt njurfunktion.

Serumkalium måste kontrolleras med jämna mellanrum.


Litium

Kombination av litium med enalapril och diuretika rekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).


Laktos

Linatil comp innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Enalaprilmaleat


Aorta- eller mitralisklaffstenos/hypertrof kardiomyopati

Liksom alla kärlvidgande läkemedel, bör ACE-hämmare ges med försiktighet till patienter med obstruktion av vänsterkammarutflödet samt undvikas ved kardiogen chock och hemodynamiskt signifikant obstruktion.


Nedsatt njurfunktion

Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om det upptäcks snabbt och behandlas korrekt, är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat och hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion; Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion in avsnitt 4.4).


Renovaskulär hypertoni

En ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens föreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktionen kan ske med endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas in under noggrann medicinsk övervakning och kontroll av njurfunktionen.


Njurtransplantation

Det finns ingen erfarenhet från administrering av enalapril till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med enalapril rekommenderas därför inte.


Hemodialyspatienter

Enalapril är inte indicerat för användning till patienter som behöver dialys på grund av njursvikt. Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla membran (t.ex. AN 69®) och samtidigt behandlades med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett antihypertensivt medel från en annan läkemedelsklass.


Leversvikt

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller kraftigt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med ACE-hämmare och få lämplig medicinsk uppföljning (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Hydroklortiazid, Leversjukdom).


Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Enalapril bör användas med mycket stor försiktighet hos patienter med kollagen kärlsjukdom, immunosuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om tidigare nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril används till sådana patienter, bör halten av vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion.


Hyperkalemi

Ökningar av serumkaliumvärden har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar patienter med njurinsufficiens, försämring av njurfunktion, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, interkurrenta tillstånd, speciellt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, eller patienter som tar andra läkemedel som associeras med ökning av serumkalium (t.ex. heparin). Användning av kaliumsupplement, kaliumsparande diuretika saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till en påtaglig ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga och ibland fatala arytmier. Om samtidig användning av enalapril och något av ovan nämnda medel anses lämpligt, ska de användas med försiktighet och med frekvent kontroll av serumkalium (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat-hydroklortiazid, Hyperkalemi, samt avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner, Hydroklortiazid, Metaboliska och endokrina effekter).


Diabetespatienter

Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin och som inleder behandling med en ACE-hämmare, bör uppmanas att noggrant kontrollera glukosvärdena i blodet pga. en ökad risk för hypoglykemi, speciellt under den första månaden med kombinerad behandling (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Hydroklortiazid, Hyperkalemi, samt avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner, Hydroklortiazid, Metaboliska och endokrina effekter).


Överkänslighet/angioödem

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Detta kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska Linatil comp genast sättas ut och lämplig övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symptomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. I de fall då svullnaden begränsats till ansikte och läppar försvinner tillståndet vanligen utan behandling även om antihistaminer har varit användbara för att lindra symtomen. Även för patienter utan andnöd och där svullnaden är begränsad till tungan utan påverkan på andningen, kan förlängd observationsperiod behövas, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräcklig.


I mycket sällsynta fall har dödsfall på grund av angioödem som involverar struphuvudet eller tungan rapporterats. Det är troligt att patienter hos vilka tungan, stämbanden eller struphuvudet involveras får luftvägsobstruktion, speciellt om de tidigare genomgått luftvägskirurgi. När tungan, stämbanden eller struphuvudet är påverkade, finns risk för luftvägshinder. Adekvat terapi, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml), och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten skall genast vidtas.


Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta. Emellertid verkar det som om svarta individer i allmänhet har en ökad risk för angioödem.


Patienter med anamnes på angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem vid användning av en ACE-hämmare (se även avsnitt 4.3).


Anafylaktoida reaktioner vid hyposensibilisering med geting eller bigift

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting eller bigift upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje hyposensibilisering.


Anafylaktoida reaktioner vid LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid low density lipoprotein (LDL)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.


Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-produktiv, ihållande och upphör efter det att terapin avbrutits. Hosta inducerad av ACE-hämmare bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.


Kirurgi/anestesi

Enalapril blockerar bildningen av angiotensin II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni. Om hypotoni uppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom volymexpansion.


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Graviditet och amning

Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


Användning av enalapril rekommenderas inte vid amning.


Etniska skillnader

Liksom andra ACE-hämmare verkar enalapril inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta patienter som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renintillstånd hos den svarta hypertensiva populationen.


Hydroklortiazid


Nedsatt njurfunktion

Tiazider kan vara olämpliga som diuretika för patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva vid kreatininclearance ≤ 30 ml/min (dvs. måttligt till svår njurinsufficiens) (se avsnitt 4.2 samt avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat-hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion, respektive Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion). När det gäller äldre patienter måste värdet för kreatininclearance justeras efter ålder, vikt och kön.

Hypovolemi, sekundärt till diuretikaorsakad vätske- och natriumförlust i början av behandlingen, leder till lägre glomerulär filtration. Detta kan medföra ökning av blodurea och kreatinin.

Denna övergående funktionella nedsättning av njurfunktionen får inga konsekvenser för patienter med normal njurfunktion men kan förvärra redan existerande nedsatt njurfunktion.

Tiazider bör användas med försiktighet vid grav njursjukdom. Hos patienter med njursjukdom kan tiazider påskynda azotemi. Kumulativa effekter av läkemedlet kan utvecklas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om progressiv nedsatt njurfunktion blir tydlig, indikerat genom en ökning av icke-proteinkväve, måste behandlingen noga omprövas och ställning tas till huruvida diuretikabehandlingen bör sättas ut eller inte.


Leversjukdom

Tiazider skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre ändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Leversvikt). I detta fall måste diuretikabehandlingen genast avbrytas.

Linatil comp 20 mg/12,5 mg rekommenderas i allmänhet inte i kombination med sultoprid (se avsnitt 4.5).


Metaboliska och endokrina effekter

Tiazidbehandling kan leda till försämrad glukostolerans. Dosjustering av antidiabetika, inkluderande insulin, kan behövas (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, Diabetespatienter).


Förhöjning av kolesterol- och triglyceridnivåer har kopplats till tiazidbehandling. Vid dosen 12,5 mg hydroklortiazid har emellertid minimala eller inga effekter rapporterats. Vidare rapporterades inga kliniskt signifikanta effekter på glukos, kolesterol, triglycerider, natrium, magnesium eller kalium i kliniska studier med 6 mg hydroklortiazid.


Den salt- och vätskebrist som orsakas av tiazider minskar urinelimineringen av urinsyra. Tiazidbehandling har satts i samband med hyperurikemi och/eller gikt hos vissa patienter. Denna hyperurikemiska effekt förefaller vara dosrelaterad och är inte kliniskt signifikant vid dosen 6 mg hydroklortiazid. Vidare kan enalapril öka urinutsöndringen av urinsyra och därigenom minska den hyperurikemiska effekten av hydroklortiazid.


Regelbundna elektrolytbestämningar bör göras med lämpliga mellanrum, på samma sätt som görs för alla patienter som behandlas med diuretika.


Tiazider (även hydroklortiazid) kan orsaka obalans i vätske- eller elektrolytmängd (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken som tyder på obalans i vätske- eller elektrolytmängd är xerostomi, törst, svaghet, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala besvär som illamående och kräkningar.


Även om hypokalemi kan utvecklas under tiaziddiuretikabehandling så kan samtidig behandling med enalapril minska den diuretikainducerade hypokalemin Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, patienter som får kraftig diures, patienter med för litet peroralt elektrolytintag och hos patienter som samtidigt får behandling med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt 4.5).


Hyponatremi kan uppträda vid varmt väder hos patienter med ödem. Kloridbrist är vanligtvis lätt och kräver i de flesta fall ingen behandling.


Natremi

Natriumnivåerna måste bestämmas före behandlingens insättning och därefter med jämna mellanrum. All diuretikabehandling kan ge hyponatremi med risk för allvarliga följder. Eftersom en minskning av natremi initialt kan vara asymtomatisk är det nödvändigt med regelbundna kontroller och dessa måste ske ännu oftare hos högriskpatienter såsom äldre, undernärda och cirrotiska patienter (se avsnitt 4.8 och 4.9).


Kalemi

Kaliumbrist och hypokalemi är de största riskerna förknippade med tiazider och relaterade diuretika. Hypokalemi (< 3,5 mmol/l) måste förhindras hos vissa riskpopulationer, såsom äldre och/eller undernärda patienter, särskilt då dessa står på kombinationsbehandling, cirrotiska patienter med ödem och ascites, kranskärlspatienter, patienter med hjärtsvikt. I dessa fall ökar hypokalemi kardiotoxiciteten av digitalisglykosider och risken för arytmi.

Hos patienter med långt QT-intervall, oavsett om det är medfött eller substansframkallat, ökar hypokalemi risken för grav arytmi, särskilt potentiellt dödligt torsade de pointes, särskilt hos patienter med bradykardi.

Kaliumnivåerna måste kontrolleras regelbundet, med början under behandlingens första vecka.


Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka en intermittent och lätt ökning av s-kalcium i fall då känd störning i kalciummetabolismen saknas. Tydlig hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyreoidism. Tiazidbehandling bör sättas ut innan test avseende paratyroideafunktion utförs.


Tiazider har visats öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.


Överkänslighet

Hos patienter som får tiazider kan överkänslighetsreaktioner uppträda oavsett om allergi eller bronkialastma finns i anamnesen. Det finns rapporter om att SLE förvärrats eller aktiverats vid användning av tiazider.


Akut närsynthet och sekundärt trångvinkelglaukom

Sulfonamiden hydroklortiazid har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till akut övergående närsynthet och akut trångvinkelglaukom. Symtom omfattar akut nedsatt syn eller ögonsmärta och uppträder vanligen inom timmar till veckor efter inledningen av läkemedelsbehandlingen. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synförlust.


Primärbehandlingen består av utsättande av hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Snabb läkemedelsbehandling eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om ögontrycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för akut trångvinkelglaukom kan vara tidigare behandling med sulfonamider eller penicillinallergi.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Enalaprilmaleat-hydroklortiazid


Andra blodtryckssänkande medel

Samtidig användning av dessa medel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril och hydroklortiazid. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare.


Litium

Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare nivåerna av litium och öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare.


Användning av Linatil comptillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av serumlitiumnivåerna göras (se avsnitt 4.4).


Icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID)

Långtidsanvändning av NSAID kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare eller minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av diuretika.


NSAID (inklusive COX-2-hämmare) och angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut njursvikt kan förekomma i sällsynta fall, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre patienter eller patienter med minskad blodvolym, inklusive patienter med diuretika behandling).


Enalaprilmaleat


Kaliumsparande diuretika och kaliumsupplement

ACE-hämmare minskar diuretikainducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till avsevärda höjningar av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad på grund av påvisad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och täta kontroller av serumkalium utföras (se avsnitt 4.4).


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) med ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


Diuretika (tiazider eller loop-diuretika)

Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist och leda till en ökad risk för hypotoni vid behandlingsstart med enalapril (se avsnitt 4.2 och 4.4). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretika diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller ökat saltintag eller genom att behandlingen påbörjas med en låg dos enalapril.


Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika

Användning av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se avsnitt 4.4).


Sympatomimetika

Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.


Antidiabetika

Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.8).


Alkohol

Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.


Acetylsalicylsyra, trombolytika och β-blockerare

Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och β-blockerare.


Guld

Vasomotoriska reaktioner (symtom innefattar ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotension) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med guld i injektionsform (natriumaurotiomalat) samtidigt med en ACE-hämmare, inklusive enalapril.


Hydroklortiazid


Icke-depolariserande muskelrelaxantia

Effekten av tubocurarin kan potentieras av tiazider.


Alkohol, barbiturater, antidepressiva och opioidanalgetika

Förstärkning av ortostatisk hypotoni kan uppträda.


Antidiabetika (perorala medel och insulin)

Behandling med tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosanpassning av antidiabetiska medlet kan behövas (se avsnitt 4.8). Metformin ska användas med försiktighet på grund av risken för laktosacidos framkallad av en eventuell funktionell njursvikt relaterad till hydroklortiazid.


Kolestyramin och kolestipolresiner

Absorptionen av hydroklortiazid minskas i närvaro av hartser för anjonbyte. Enkeldoser av antingen kolestyramin eller kolestipolresiner binder hydroklortiazid och minskar absorptionen i gastrointestinaltrakten med upp till 85 resp. 43 %.


Läkemedel som påverkas av serumkaliumrubbningar

Periodisk kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när enalapril/hydroklortiazid ges tillsammans med läkemedel som påverkas av serumkaliumrubbningar (t.ex. digitalisglykosider och antiarytmika) och tillsammans med följande torsade de pointes (kammartakykardi)-framkallande läkemedel (däribland vissa antiarytmika) då hypokalemi är en predisponerande faktor för torsade de pointes (kammartakykardi):


Digitalisglykosider

Hypokalemi kan göra hjärtat mer känsligt och förstärka dess svar på digitalis toxiska effekter (ökad kammarirritabilitet).


Kortikosteroider, ACTH

Intensifierad elektrolytbrist särskilt hypokalemi.


Loop-diuretika (som furosemid), karbenoxolon, eller laxermedelsmissbruk

Hydroklortiazid kan öka förlust av kalium och/eller magnesium.


Pressoraminer (som noradrenalin)

Effekten av pressoraminer kan minska men inte tillräckligt för att utesluta deras användning.


Cytostatika (som cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och förstärka deras myelosuppressiva effekter.


Andra antihypertensiva läkemedel

Additiv effekt.


Läkemedel som används vid behandling av gikt (probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosanpassning av urikosuriska läkemedel kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan öka nivån av serumurinsyra. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan krävas. Samtidig tillförsel av en tiazid kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.


Antikolinerga medel (t.ex. atropin, biperiden)

Ökning av biotillgängligheten av tiaziddiuretika genom minskning av gastrointestinal motilitet och magsäckstömningshastighet.


Salicylater

Vid intag av höga doser salicylater kan hydroklortiazid förstärka den toxiska effekten av salicylater på det centrala nervsystemet.


Metyldopa

Det har förekommit enstaka rapporter om att hemolytisk anemi inträffat vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.


Ciklosporin

Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.


Kalciumsalter och vitamin D

Tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillägg måste förskrivas ska serumkalciumnivåerna kontrolleras och kalciumdosen anpassas efter detta.


Interaktioner i laboratorievärden

På grund av deras effekter på kalciummetabolismen kan tiazider interferera med värden på paratyroideafunktionen (se avsnitt 4.4).


Karbamazepin

Risk för symtomatisk hyponatremi. Klinisk och biologisk kontroll krävs.


Jodkontrastmedel

Vid diuretikaframkallad dehydrering finns det ökad risk för akut njursvikt, särskilt med höga doser av jodkontrastmedel.

Patienterna ska återfå vätskebalansen före tillförsel.


Amfotericin B (parenteralt)

Hydroklortiazid kan intensifiera elektrolytobalans, särskilt hypokalemi.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

ACE-hämmare


Användning av ACE-hämmare rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av ACE-hämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses helt nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt, och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.


Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimester kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Hydroklortiazid:

Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad framför allt under första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentära perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni. Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.


Amning

Enalapril:

Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i bröstmjölk (se avsnitt 5.2). Även om dessa koncentrationer förefaller sakna klinisk betydelse rekommenderas inte Linatil comp vid amning av för tidigt födda barn under de första veckorna efter förlossningen. Detta på grund av den hypotetiska risken för kardiovaskulära och renala effekter och eftersom den kliniska erfarenheten är otillräcklig. Då det gäller ett något äldre spädbarn kan användning av Linatil comp övervägas till en ammande kvinna om behandlingen är nödvändig för henne och om barnet följs upp med avseende på eventuella biverkningar.


Hydroklortiazid:

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider som ges i höga doser och som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Linatil comp under amning rekommenderas inte. Om Linatil comp används under amningsperioden ska lägsta möjliga dos eftersträvas.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man beakta att yrsel eller trötthet kan uppträda ibland (se avsnitt 4.8).


4.8 Biverkningar


Biverkningar som rapporterats med Linatil comp, enbart enalapril eller enbart hydroklortiazid, under kliniska studier eller efter försäljningsstarten, är:


Mycket vanliga (>1/10)

Vanliga (≥ 1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk)

Sällsynta: neutropeni, sänkningar i hemoglobin, sänkningar av hematokrit, trombocytopeni agranulocytos, benmärgssuppression, leukopeni, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar.


Endokrina systemet

Ingen känd frekvens: tillstånd med inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon (SIADH)


Metabolism och nutrition

Vanliga: hypokalemi, kolesterolökning, triglyceridökning, hyperurikemi

Mindre vanliga: hypoglykemi (se avsnitt 4.4), hypomagnesemi, gikt*

Sällsynta: blodglukosökning

Mycket sällsynta: hyperkalcemi (se avsnitt 4.4)


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk, depression, synkope, smakpåverkan

Mindre vanliga: förvirring, somnolens, sömnlöshet, nervositet, parestesi, vertigo, minskad libido*

Sällsynta: onormala drömmar, sömnsvårigheter, pares (till följd av hypokalemi)


Ögon

Mycket vanliga: dimsyn


Öron och balansorgan

Mindre vanliga: tinnitus


Hjärtat och blodkärl

Mycket vanliga: yrsel

Vanliga: hypotoni, ortostatisk hypotoni, rytmstörningar, angina pectoris, takykardi

Mindre vanlig: värmevallningar, palpitationer, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse möjligtvis sekundär till uttalad hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt 4.4)

Sällsynta: Raynauds fenomen


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga: hosta

Vanliga: dyspné

Mindre vanliga; rinorré, halont och heshet, bronkospasm/astma

Sällsynta: lunginfiltrat, respiratorisk distress (inkluderande pneumoni och lungödem), rinit, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni


Magtarmkanalen

Mycket vanliga: illamående

Vanliga: diarré, magsmärtor

Mindre vanliga: ileus, pankreatit, kräkningar, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritation, muntorrhet, magsår, flatulens*

Sällsynta: stomatit/aftösa sår, glossit

Mycket sällsynta: intestinalt angioödem


Lever och gallvägar

Sällsynta: leversvikt, levernekros (kan vara dödlig), hepatit – antingen hepatocellulär eller kolestatisk, gulsot, kolecystit (främst patienter med tidigare kolelitiasis)


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: hudutslag (exantem), överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga: diafores, pruritus, urtikaria, alopeci

Sällsynta: erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, purpura, kutan lupus erythematosus, erytrodermi, pemfigus


Ett symtomkomplex har rapporterats vilket kan inkludera några eller alla av följande symptom: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, positivt test på ANA, förhöjda ESR-värden, eosinofili och leukocytos. Utslag, fotosensitivitet eller andra dermatologiska yttringar kan förekomma.


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: muskelkramper†

Mindre vanliga: artralgi*


Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: renal dysfunktion, njursvikt, proteinuri

Sällsynta: oliguri, interstitiell nefrit


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: impotens

Sällsynta: gynekomasti


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga: asteni

Vanliga: bröstsmärtor, trötthet

Mindre vanliga: sjukdomskänsla, feber


Undersökningar

Vanliga: hyperkalemi, ökningar av serumkreatinin

Mindre vanliga: ökning av blodurea, hyponatremi

Sällsynta: förhöjda leverenzymer, förhöjt serumbilirubin.


Relaterat till hydroklortiazid

Biverkningar som inte nämns ovan


Infektioner och infestationer

Sialadenit


Metabolism och nutrition

Glukosuri


Centrala och perifera nervsystemet

Försämrad aptit, berusningskänsla


Ögon

Xantopsi


* har endast setts med doser på 12,5 mg och 25 mg hydroklortiazid.

† Kategoriseringen av muskelkramper som en vanlig biverkning gäller för doser på 12,5 mg and 25 mg hydroklortiazid, medan kategoriseringen mindre vanlig gäller för doser på 6 mg hydroklortiazid.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Det finns ingen specifik information tillgänglig som gäller behandling av överdosering med Linatil comp 20 mg/12,5 mg. Symtom på överdosering är svår hypotoni, chock, stupor, bradykardi, elektrolytrubbningar och njursvikt. Behandlingen är symtomatisk och stödjande.

Behandlingen med Linatil Comp 20 mg/12,5 mg ska avbrytas och patienten ska observeras noggrant. Föreslagna åtgärder är framkallande av kräkning, administrering av aktivt kol och administrering av ett laxermedel om läkemedelsintaget skett nyligen samt korrigering av vätskebalans, elektrolytrubbning och hypotoni enligt vedertagna rutiner.


Enalaprilmaleat

De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats vid överdosering är uttalad hypotoni, som uppträder cirka sex timmar efter tablettintag samtidig blockering av renin-angiotensinsystemet och stupor. Symptom som associeras med överdosering av ACE-hämmare inkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumennivåer för enalaprilat som är 100 och 200 gånger högre än de som vanligtvis ses efter terapeutiska doser har rapporterats efter intag av 300 respektive 440 mg enalaprilmaleat.


Rekommenderad behandling vid överdosering är intravenös infusion av vanlig koksaltlösning. Om hypotoni uppträder bör patienten placeras i framstupa sidoläge. Om tillgänglig kan behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget skett nyligen vidtas åtgärder för att avlägsna enalaprilmaleat (t.ex. kräkning, magpumpning, administrering av absorberande medel och natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från blodet via hemodialys (se avsnitt 4.4). Behandling med pacemaker är indicerat vid terapisresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör kontrolleras regelbundet.


Hydroklortiazid

De vanligaste tecknen och symtomen som ses är sådana som har orsakats av elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering till följd av kraftig diures.


Förutom den förväntade diuresen kan överdosering av tiazider ge olika grader av letargi vilket kan utvecklas till koma inom några timmar, med minimal andningsdepression och kardiovaskulär funktion och utan tecken på serumelektrolytförändringar eller dehydrering. Mekanismen bakom tiazidframkallad CNS-depression är okänd.


Gastrointestinal irritation såväl som ökad halt av blodurea (BUN) rapporterades och särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion kan vissa förändringar i serumelektrolyter förekomma.


Kliniska symtom som illamående, kräkningar, hypotoni, kramper, yrsel, somnolens, förvirring i olika stadier, polyuri eller oliguri ned till anuri (genom hypovolemi) kan förekomma.


Om digitalis också har administrerats kan hypokalemi accentuera hjärtarytmier.


5. farmakologiska egenskaper


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretika

ATC-kod: C09BA02


Farmakologisk verkningsmekanism


BETRÄFFANDE ENALAPRIL

Enalaprilmaleat är maleatsaltet av enalapril, ett derivat av två aminosyror, L-alanin och L-prolin. Angiotensinkonverterande enzym (ACE) är ett peptidyldipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till pressorsubstansen angiotensin II. Efter absorption hydrolyseras enalapril till enalaprilat, som hämmar ACE. Hämning av ACE ger minskat plasma-angiotensin II, vilket leder till ökad plasma-renin-aktivitet genom borttagning av negativ återkoppling av reninfrisättning och minskad aldosteronutsöndring.

ACE är identiskt med kininas II. Alltså kan enalapril också blockera nedbrytningen av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid. Betydelsen för den terapeutiska effekten av detta återstår emellertid att klarlägga.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


BETRÄFFANDE HYDROKLORTIAZID

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum som verkar genom att hämma vätskeutdrivningen och ett blodtryckssänkande medel som ökar den tubulära återabsorptionen av natrium i det kortikala vätskeutspädande segmentet.

Det ökar urinutsöndringen av natrium och klorid och, i mindre utsträckning, utsöndringen av kalium och magnesium, och ökar på så sett diuresen och utövar en antihypertensiv effekt.


Egenskaper i antihypertensiv behandling

Enalapril

Även om det är troligt att den mekanism genom vilken enalapril sänker blodtrycket främst är en primär suppression av renin-angiotensinsystemet, är enalapril antihypertensivt även hos patienter med låg-renin hypertoni.


Tillförsel av enalapril till patienter med hypertoni ger en sänkning av både liggande och stående blodtryck utan någon signifikant ökning i hjärtfrekvensen.

Symtomatisk postural hypotoni är ovanlig. Hos vissa patienter kan utveckling av optimal blodtryckssänkning kräva flera veckors behandling. Abrupt utsättande av enalapril har inte associerats med snabb blodtrycksökning.

Effektiv hämning av ACE-aktivitet inträffar oftast 2 till 4 timmar efter peroral tillförsel av en enstaka dos enalapril. Påslag av antihypertensiv aktivitet sågs vanligen efter en timme och maximal blodtryckssänkning uppnåddes 4 till 6 timmar efter tillförsel. Durationen av effekten är dosrelaterad. Vid rekommenderade doser har antihypertensiva och hemodynamiska effekter emellertid visat sig kvarstå under minst 24 timmar.

I hemodynamiska studier på patienter med essentiell hypertoni åtföljdes blodtryckssänkningen av en minskning i perifert arteriellt motstånd med en ökning i hjärtoutput och liten eller ingen förändring i hjärtfrekvensen. Efter tillförsel av enalapril inträffade en ökning i njurblodflöde; glomerulär filtrationshastighet var oförändrad. Det fanns inget bevis för natrium- eller vätskeretention, men hos patienter med låg glomerulär filtrationshastighet före behandlingen ökade vanligen denna hastighet.

I kliniska korttidsstudier på diabetes- och icke-diabetespatienter med njursjukdom sågs minskningar i albuminuri och urinutsöndring av IgG och total urinprotein efter tillförsel av enalapril.

Vid tillförsel tillsammans med tiaziddiuretikum är de blodtryckssänkande effekterna av enalapril åtminstone additiva. Enalapril kan minska eller förhindra utveckling av tiazidinducerad hypokalemi.


Hydroklortiazid

Tiden till påslag av diuretisk aktivitet är cirka 2 timmar. Diuretisk aktivitet når sitt maximum efter 4 timmar och bibehålls under 6 till 12 timmar.

Över en viss dos når tiaziddiuretika en platå vad gäller behandlingseffekt men biverkningarna fortsätter att mångfaldigas. När behandlingen blir ineffektiv tjänar det inget till att öka dosen över den rekommenderade doseringen och detta leder ofta till biverkningar.


BETRÄFFANDE KOMBINATIONEN

I kliniska studier minskade samtidig tillförsel av enalapril och hydroklortiazid blodtrycket mer signifikant än med endera substansen ensamt.

Tillförsel av enalapril hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet och har en tendens att minska hydroklortiazidinducerat kalium.

Kombinationen av en ACE-hämmare och tiaziddiuretika ger en synergistisk effekt och minskar även risken för hypokalemi som framkallas genom användning av enbart diuretikum.


5.2 Farmakokinetiska uppgifter


Samtidig tillförsel av enalapril och hydroklortiazid i olika doser har liten eller ingen effekt på biotillgängligheten av dessa två substanser.


BETRÄFFANDE ENALAPRIL

Absorption

Peroralt enalapril absorberas snabbt och maximala plasmanivåer inträffar inom 1 timme. Baserat på fynd i urin är omfattningen av absorptionen av enalapril från peroralt enalaprilmaleat 60%. Absorptionen av peroralt enalapril påverkas inte av föda i magtarmkanalen.


Distribution

Efter absorption hydrolyseras peroralt enalapril snabbt och i omfattande grad till enalaprilat, en potent ACE-hämmare. Maximal serumkoncentration av enalaprilat uppnås inom 3 till 4 timmar efter en oral dos enalaprilmaleat. Den effektiva halveringstiden för ackumulering av enalapril efter koncentrationer av enalaprilat nåddes efter fyra dagars behandling.

Inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant överstiger enalaprilbindningen till humana plasmaproteiner inte 60 %.


Amning

Efter en enkeldos på 20 mg peroralt hos 5 kvinnor postpartum, var den genomsnittliga maximala enalaprilatnivån 1,7 µg/L (mellan 0,54 och 5,9 µg/L) 4 till 6 timmar efter dosen. Den maximala enalaprilatnivån var 1,7 µg/L (mellan 1,2 och 2,3 µg/L): de maximala värdena inträffade vid olika tidpunkter under 24-timmarsperioden. Med användning av data för maximala mjölknivåer skulle det estimerade maximala intaget hos ett spädbarn som endast dricker bröstmjölk bli cirka 0,16% av moderns viktanpassade dosering.

En kvinna som hade tagit peroralt enalapril 10 mg dagligen under 11 månader hade maximala enalaprilmjölknivåer på 2 µg/L 4 timmar efter en dos och maximala enalaprilatnivåer på 0,75 µg/L ungefär 9 timmar efter dosen. Den totala mängden av enalapril och enalaprilat mätt i mjölk under 24 timmarsperioden var 1,44 µg/L respektive 0,63 µg/L.

Enalaprilatmjölknivåer var inte detekterbara (<0,2 µg/L) 4 timmar efter en enkeldos av enalapril 5 mg hos 1 mor och 10 mg hos 2 mödrar; enalaprilnivåer bestämdes inte.


Biotransformation

Förutom omvandling till enalaprilat finns inga bevis för signifikant metabolism av enalapril.


Elimination

Utsöndringen av enalaprilat sker primärt via njurarna. De viktigaste komponenterna i urin är enalaprilat, vilket svarar för cirka 40 % av dosen, och intakt enalapril (ungefär 20 %).


Nedsatt njurfunktion

Exponeringen för enalapril och enalaprilat ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med lindrig till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance 40-60 ml/min) var steady state AUC av enalaprilat ungefär dubbelt så stor som hos patienter med normal njurfunktion, efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min), ökade AUC åttafaldigt och den effektiva halveringstiden av enalaprilat efter upprepad dosering var förlängd vid denna grad av njurinsufficiens och tiden till steady state fördröjs (se avsnitt 4.2, Dosering vid njurinsufficiens).

Enalaprilat kan eliminera från cirkulationen via hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.


BETRÄFFANDE HYDROKLORTIAZID

Absorption

Peroral absorption av hydroklortiazid är relativt snabb.

Biotillgängligheten av hydroklortiazid varierar mellan 60 och 80 %. Tiden till maximala plasmakoncentrationer (Tmax) varierar mellan 1,5 och 5 timmar, med en mediantid på cirka 4 timmar.


Distribution

Proteinbindningen är cirka 40 %.

Den genomsnittliga plasmahalveringstiden hos fastande individer har rapporterats till mellan 5 och 15 timmar.


Eliminering

Hydroklortiazid elimineras snabbt av njurarna och utsöndras i oförändrad form (>95 %) i urinen.

Minst 61 % av den peroral dos elimineras i oförändrad form inom 24 timmar.

Vid nedsatt njur- och hjärtfunktion, som hos äldre, är njurclearance av hydroklortiazid reducerad, och elimineringshalveringstiden ökad. Äldre individer visar även ökade maximala plasmakoncentrationer.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dostoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionsstudier indikerar att enalapril inte har någon effekt på fertilitet och reproduktionsförmåga hos råttor, samt inte är teratogent. I en studie där honråttor fick doser före parning och under dräktighetsperioden, dog ett ökat antal råttungar under diperioden. Enalapril har visats passera placenta och utsöndras i bröstmjölk.

Angiotensinkonverterande enzymhämmare, som läkemedelsklass, har visat sig vara fetotoxiska (orsaka skada och/eller död hos foster vid tillförsel under andra och tredje trimestern av graviditet).

Hydroklortiazid passerar placentan men inte blod-hjärnbarriären.


6. farmaceutiska uppgifter


6.1 Förteckning över hjälpämnen


kalciumvätefosfatdihydrat

laktosmonohydrat

magnesiumstearat

majsstärkelse

natriumvätekarbonat

talk


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant


6.3 Hållbarhet


3 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Tabletterna är förpackade i blister (Al/PA/AL/PVC), vilka i sin tur är förpackade i en kartong.


Förpackningsstorlekar: 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 50x1, 56, 60, 98, 100 eller 120 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar.


7. innehavare av godkännande för försäljning


HEXAL A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark


8. nummer på godkännande för försäljning


20098


9. datum för första godkännande/förnyat godkännande


Datum för det första godkännandet: 2004-07-23

Datum för den senaste förnyelsen: 2011-09-13


10. datum för översyn av produktresumén


2015-05-22

31