PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Linezolid Actavis 600 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 600 mg linezolid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vit, bikonvex oval tablett, 9,3 x 19 mm med ett ”L” på ena sidan och ”600” på andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Nosokomial pneumoni

Samhällsförvärvad pneumoni

Linezolid Actavis är avsett för vuxna för behandling av samhällsförvärvad pneumoni och nosokomial pneumoni när dessa med säkerhet eller sannolikt orsakas av känsliga grampositiva bakterier. Vid fastställande av om linezolid är en lämplig behandling ska hänsyn tas till resultaten av mikrobiologiska analyser och information om prevalensen av antibiotikaresistens bland grampositiva bakterier. (Se avsnitt 5.1 för uppgift om aktuella organismer).

Linezolid är inte aktivt mot infektioner förorsakade av gramnegativa patogener. Specifik behandling mot gramnegativa organismer ska sättas in samtidigt om en gramnegativ patogen har dokumenterats eller misstänks.

Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (se avsnitt 4.4)

Linezolid Actavis är avsett för vuxna för behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner endastnär mikrobiologiska tester har fastställt att infektionen har orsakats av känsliga grampositiva bakterier.

Linezolid är inte aktivt mot infektioner orsakade av gramnegativa patogener. Linezolid ska användas till patienter med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner och med känd eller möjlig samtidig infektion med gramnegativa organismer endast om annan behandling inte finns tillgänglig (se avsnitt 4.4). Under dessa omständigheter skabehandling mot gramnegativa organismer sättas in samtidigt.

Behandling med Linezolid ska endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist såsom klinisk mikrobiolog eller infektionsläkare.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Linezolid Actavis filmdragerade tabletter kan användas som initial behandling. Patienter som inleder behandlingen med parenteralt linezolid kan övergå till oral behandling när detta är kliniskt indicerat. Vid sådan övergång krävs ingen dosjustering eftersom linezolid har en oral biotillgänglighet på ca 100 %.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dosering och behandlingstid för vuxna: Behandlingstiden är beroende av den aktuella patogenen, infektionens lokalisation och svårighetsgrad, samt av patientens kliniska svar på behandlingen.

Följande rekommenderade behandlingstider avspeglar de tider som använts vid kliniska prövningar. Kortare behandlingstider kan vara lämpliga för vissa typer av infektioner men har inte utvärderats vid kliniska prövningar.

Den längsta behandlingstiden är 28 dagar. Säkerhet och effekt vid användning av linezolid under längre tid än 28 dagar har ej fastställts (se avsnitt 4.4).

Vid infektioner som är förknippade med samtidig bakteriemi krävs ingen ökning av den rekommenderade dosen eller behandlingstiden.

Doseringsrekommendationerna för tabletterna är enligt följande:

Infektioner	Dosering	Behandlingens längd
Nosokomial pneumoni	600 mg två gånger dagligen	10-14 dagar i följd
Samhällsförvärvad pneumoni	600 mg två gånger dagligen	10-14 dagar i följd
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner	600 mg två gånger dagligen	10-14 dagar i följd

Äldre patienter

Ingen dosjustering behövs.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Patienter med svår njurinsufficiens (dvs. kreatininclearance <30 ml/min): Ingen dosjustering behövs. Eftersom den kliniska signifikansen av högre exponeringsnivåer (upp till 10 gånger) för linezolids två huvudmetaboliter hos patienter med svår njurinsufficiens ej är känd, bör dock linezolid användas med särskild försiktighet till dessa patienter, och endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp den teoretiska risken.

Då ungefär 30 % av en dos linezolid elimineras under 3 timmars hemodialys bör Linezolid administreras efter dialysbehandlingen hos sådana patienter. Linezolids huvudsakliga metaboliter elimineras i viss utsträckning vid hemodialys, men koncentrationen av dessa metaboliter är fortfarande avsevärt högre efter dialys än hos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens.

Linezolid bör därför användas med särskild försiktighet vid behandling av patienter med svår njurinsufficiens som behandlas med dialys, och endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp den teoretiska risken.

Erfarenheter saknas rörande linezolidbehandling hos patienter som genomgår kontinuerlig ambulerande peritonealdialysis (CAPD) eller alternativa behandlingsformer för njursvikt (andra än hemodialys).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs. Det finns dock endast begränsade kliniska data och linezolid bör användas till patienter med nedsatt leverfunktion endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp den teoretiska risken (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det saknas tillräckliga uppgifter om säkerhet och effekt för linezolid vid behandling av barn och ungdomar (<18 år) för att några doseringsrekommendationer ska kunna ges (se avsnitt 5.1 och 5.2). Linezolid rekommenderas därför ej till denna åldersgrupp förrän ytterligare data är tillgängliga.

Administreringssätt

Den rekommenderade dosen av linezolid bör administreras oralt två gånger dagligen.

Administreringsväg: Oral användning.

De filmdragerade tabletterna kan intas med eller utan föda.

Endast tablettburkar:

Patienter ska informeras om att torkmedlet inte får ätas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Linezolid bör ej ges till patienter som behandlas med läkemedel som hämmar monoaminoxidas A eller B (t.ex. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) eller som under de föregående två veckorna har tagit ett sådant läkemedel.

Såvida inte resurser för noggrann observation av patienten och övervakning av patientens blodtryck finns tillgängliga, bör linezolid ej ges till patienter vid följande underliggande kliniska tillstånd eller vid följande samtidig medicinering:

- Patienter med obehandlad hypertoni, feokromocytom, carcinoid, tyreotoxikos, bipolär depression, schizoaffektiv störning, akuta förvirringstillstånd.

- Patienter som tar något av följande läkemedel: serotoninåterupptagshämmare (se avsnitt 4.4), tricykliska antidepressiva medel, serotonin 5-HT1-receptoragonister (triptaner), sympatomimetiska medel med direkt eller indirekt verkan (inklusive adrenerga bronkodilaterare, pseudoefedrin och fenylpropanolamin), vasopressiva medel (t.ex. epinefrin, norepinefrin), dopaminerga medel (t.ex. dopamin, dobutamin), petidin eller buspiron.

Data från djurförsök tyder på att linezolid och dess metaboliter kan passera över till modersmjölk. Amning bör således avbrytas innan linezolid administreras och amningsuppehåll göras under hela behandlingstiden (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Myelosuppression

Myelosuppression (inkluderande anemi, leukopeni, pancytopeni och trombocytopeni) har rapporterats hos patienter som behandlas med linezolid. I de fall där utgången är känd återgick de påverkade hematologiska parametrarna till de nivåer som förelåg före behandlingen när linezolidbehandlingen avbröts. Risken för dessa effekter förefaller ha samband med behandlingstiden. Äldre patienter som behandlas med linezolid kan löpa större risk för blodsjukdom än yngre patienter. Trombocytopeni kan uppträda oftare hos patienter med svår njurinsufficiens, oavsett om de behandlas med dialys eller ej. Därför rekommenderas noggrann övervakning av blodstatus hos patienter som: har anemi, granulocytopeni eller trombocytopeni, patienter som får samtidig medicinering som kan sänka hemoglobinnivån eller övriga blodvärden eller inverka negativt på trombocytvärden eller -funktion, patienter som har svår njurinsufficiens och patienter som behandlas under längre tid än 10-14 dagar. Linezolid bör endast ges till sådana patienter under förutsättning att deras hemoglobinnivåer, blodvärden och trombycytvärden kan övervakas noggrant.

Om signifikant myelosuppression uppträder under behandling med linezolid bör behandlingen avbrytas om det inte bedöms vara absolut nödvändigt att fortsätta med behandlingen. I sådana fall ska blodstatus övervakas noggrant och lämpliga behandlingsåtgärder sättas in.

Dessutom rekommenderas att fullständig blodstatus (inklusive hemoglobinnivå, trombocyt- och leukocytantal samt differentialräkning av leukocyter) kontrolleras varje vecka hos patienter som behandlas med linezolid, oavsett blodstatus före behandlingen.

I studier av s.k. ”compassionate use” rapporterades allvarlig anemi oftare hos patienter som behandlades med linezolid under längre tid än den maximalt rekommenderade behandlingstiden på 28 dagar. Dessa patienter behövde oftare få blodtransfusion. Fall av anemi som krävde blodtransfusion har också rapporterats efter lansering av läkemedlet, oftast hos patienter som behandlats mer än 28 dagar.

Fall av sideroblastisk anemi har rapporterats efter lansering av läkemedlet. I de fall där tiden för uppkomsten av anemin var känd hade de flesta patienterna behandlats med linezolid i mer än 28 dagar. De flesta patienterna tillfrisknade helt eller delvis då behandlingen med linezolid avbröts med eller utan behandling av anemin.

Obalans i mortalitet i klinisk prövning med kateterrelaterade, grampositiva septikemier

I en öppen klinisk studie med allvarligt sjuka patienter med infektioner förknippade med intravaskulära katetrar iakttogs en överdödlighet hos patienter som behandlades med linezolid, jämfört med vankomycin/dikloxacillin/oxacillin [78/363 (21,5 %) jämfört med 58/363 (16,0 %)]. Den faktor som huvudsakligen påverkade mortaliteten var förekomst av infektion av grampositiva bakterier vid studiestarten. Mortaliteten var nästan densamma hos patienter med infektioner förorsakade enbart av grampositiva organismer (odds-kvot 0,96; 95 % konfidensintervall: 0,58-1,59) men var signifikant högre (p=0,0162) i linezolidarmen hos patienter med någon annan patogen eller ingen patogen vid studiestarten (odds-kvot 2,48; 95 % konfidensintervall: 1,38-4,46). Den största skillnaden inträffande under behandling och inom sju dagar efter att behandlingen avslutats. Fler patienter i linezolidarmen förvärvade gramnegativa patogener under studien och avled av infektioner förorsakade av gramnegativa patogener och av polymikrobiella infektioner. Därför bör linezolid endast användas vid komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner med känd eller möjlig samtidig infektion orsakad av gramnegativa organismer om det inte finns någon annan behandling tillgänglig (se avsnitt 4.1). Vid dessa tillfällen ska behandling mot gramnegativa organismer sättas in samtidigt.

Antibiotikaassocierad diarré och kolit

Pseudomembranös kolit har rapporterats i samband med nästan alla antibakteriella medel, inklusive linezolid. Det är därför viktigt att beakta denna diagnos hos patienter som får diarréer efter administrering av antibiotika. Vid misstänkt eller fastställd kolit associerad med antibiotikabehandling kan det vara motiverat att avsluta behandlingen med linezolid. Lämpliga behandlingsåtgärder bör sättas in.

Antibiotikaassocierad diarré och antibiotikaassocierad kolit, inklusive pseudomembranös kolit och Clostridium difficile-associerad diarré, har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, inklusive linezolid, och varierar i allvarlighetsgrad från mild diarré till dödlig kolit. Det är därför viktigt att beakta denna diagnos hos patienter som utvecklar allvarlig diarré under och efter behandling med linezolid. Om antibiotikaassocierad diarré eller antibiotikaassocierad kolit misstänks eller bekräftas, ska pågående behandling med antibakteriella medel, inklusive linezolid, avbrytas och adekvata åtgärder påbörjas omedelbart. Läkemedel som hämmar tarmperistaltiken är kontraindicerat i denna situation.

Mjölksyraacidos

Mjölksyraacidos har rapporterats under användning med linezolid. Patienter som utvecklar symtom på metabolisk acidos som återkommande illamående eller kräkningar, magsmärtor, låga bikarbonatnivåer eller hyperventilering under behandling med linezolid kräver omedelbar läkarvård. Om mjölksyraacidos inträffar ska nyttan av fortsatt behandling med linezolid vägas mot den potentiella risken.

Mitokondriell dysfunktion

Linezolid hämmar den mitokondriella proteinsyntesen. Biverkningar såsom mjölksyraacidos, anemi eller neuropati (optikus eller perifer) kan inträffa som ett resultat av denna hämning, och dessa symtom är mer vanliga då läkemedlet ges under mer än 28 dagar.

Serotonergt syndrom

Spontana fall av serotonergt syndrom har rapporterats vid samtidig administrering av linezolid och serotonerga medel, inklusive antidepressiva läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Samtidig administrering av linezolid och serotonerga medel är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3) förutom då samtidig administrering är absolut nödvändig. I dessa fall ska patienterna noga övervakas för tecken och symtom på serotonergt syndrom såsom kognitiv dysfunktion, hyperpyrexi, hyperreflexi och inkoordination. Om tecken eller symtom uppstår bör läkaren överväga att avsluta den ena eller båda behandlingarna. Om behandlingen med det samtidigt administrerade serotonerga medlet avslutas kan utsättningssymtom förekomma.

Perifer neuropati och optikusneuropati

Perifer neuropati så väl som optikusneuropati samt optikusneurit som i vissa fall lett till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats med linezolid. Huvudsakligen gäller det patienter som behandlats under längre tid än den maximalt rekommenderade behandlingstiden på 28 dagar.

Alla patienter ska uppmanas att rapportera symtom på synförsämringar såsom förändrad synskärpa, förändrat färgseende, dimsyn eller synfältsdefekter. Undersökning bör omedelbart utföras om sådana symtom uppstår, med remiss till ögonläkare om så krävs. Om en patient tar linezolid under en längre period än den maximalt rekommenderade behandlingstiden på 28 dagar ska synen kontrolleras regelbundet.

Vid perifer neuropati eller optikusneuropati ska fortsatt behandling med linezolid vägas mot eventuella risker.

Det kan finnas en ökad risk för neuropatier då linezolid används av patienter som samtidigt använder eller tidigare har använt antimykobakteriella läkemedel mot tuberkulos.

Krampanfall

Krampanfall har rapporterats förekomma hos patienter som behandlas med linezolid. Hos de flesta av dessa fall fanns kramper i anamnesen eller riskfaktorer för kramper. Patienterna bör uppmanas att informera sin läkare om de har kramper i anamnesen.

Monoaminooxidashämmare

Linezolid är en reversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas (MAO). Vid de doser som används vid antibakteriell terapi uppträder dock inga antidepressiva effekter. Data gällande interaktioner och säkerhet vid användning av linezolid till patienter med underliggande tillstånd och/eller vid samtidig medicinering med läkemedel som kan innebära risk för MAO-hämning är begränsade. Linezolid rekommenderas därför ej för användning under sådana omständigheter, såvida inte noggrann övervakning av patienten är möjlig (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Användning med tyraminrika livsmedel

Patienter bör avrådas från att förtära större mängder tyraminrika livsmedel (se avsnitt 4.5).

Superinfektion

Effekterna av behandling med linezolid på normalfloran har ej utvärderats i kliniska prövningar.

Användning av antibiotika kan ibland ge upphov till tillväxt av motståndskraftiga organismer. Under kliniska prövningar fick till exempel cirka 3 % av patienterna en läkemedelsrelaterad candidainfektion vid de rekommenderade doserna av linezolid. Om superinfektion uppträder under behandlingen vidtas lämpliga åtgärder.

Speciella populationer

Linezolid bör användas med särskild försiktighet till patienter med svår njurinsufficiens och endast när den förväntade nyttan bedöms överstiga den teoretiska risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Linezolid bör endast ges till patienter med svår leverinsufficiens om den förväntade nyttan bedöms överstiga den teoretiska risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsättning av fertilitet

Hos vuxna hanråttor som utsattes för ungefär samma nivåer som de förväntade nivåerna hos människa, minskade linezolid reversibelt fertiliteten och framkallade onormal spermiemorfologi. Det finns inga uppgifter om linezolids eventuella effekter på mannens reproduktionssystem (se avsnitt 5.3).

Kliniska prövningar

Säkerhet och effekt vid användning av linezolid under längre tid än 28 dagar har ej fastställts.

Kontrollerade kliniska prövningar har inte inkluderat patienter med diabetiska fotsår, trycksår eller ischemiska sår, svåra brännskador eller gangrän. Det finns således begränsad erfarenhet av behandling med linezolid vid dessa tillstånd.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Monoaminooxidashämmare

Linezolid är en reversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas (MAO). Data gällande interaktioner och säkerhet vid användning av linezolid till patienter vid samtidig medicinering med läkemedel som kan innebära risk för MAO-hämning är begränsade. Linezolid rekommenderas därför ej för användning under sådana omständigheter, såvida inte noggrann övervakning av patienten är möjlig (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Potentiella interaktioner resulterande i ökning av blodtrycket

Hos friska frivilliga med normalt blodtryck förstärkte linezolid de blodtrycksökningar som orsakades av pseudoefedrin och fenylpropanolaminhydroklorid. Samtidig administrering av linezolid och antingen pseudoefedrin eller fenylpropanolamin gav genomsnittliga ökningar av det systoliska blodtrycket på omkring 30-40 mm Hg, jämfört med 11-15 mm Hg vid administrering av enbart linezolid, 14-18 mm Hg vid administrering av enbart pseudoefedrin eller fenylpropanolamin och 8-11 mm Hg vid administrering av placebo. Inga liknande studier har gjorts på försökspersoner med förhöjt blodtryck. Vid samtidig administrering av linezolid och läkemedel med vasopressiv verkan, inklusive dopaminerga medel, rekommenderas att dessa titreras noggrant för att uppnå önskad verkan.

Möjliga serotonerga interaktioner

Den möjliga läkemedelsinteraktionen med dextrometorfan undersöktes hos friska frivilliga. Försökspersonerna fick dextrometorfan (två doser om 20 mg med 4 timmars mellanrum) med eller utan linezolid. Inga tecken på serotonergt syndrom (förvirring, delirium, oro, darrningar, rodnad, svettningar, hög feber) har noterats hos de friska försökspersoner som fått linezolid och dextrometorfan.

Erfarenhet efter marknadsföring av läkemedlet: en rapport har inkommit där en patient erfarit symtom liknande dem vid serotonergt syndrom vid intag av linezolid och dextrometorfan. Symptomen upphörde vid utsättande av båda läkemedlen.

Under klinisk användning av linezolid tillsammans med serotonerga medel, inklusive antidepressiva läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) har fall med serotonergt syndrom rapporterats. Eftersom samtidig administrering är kontraindicerad (se avsnitt 4.3) ska hanteringen av patienter som kräver samtidig behandling med linezolid och serotonerga medel ske i enlighet med vad som beskrivs i avsnitt 4.4.

Användning med tyraminrika livsmedel

Ingen signifikant blodtryckshöjning uppmättes hos försökspersoner som fick både linezolid och mindre än 100 mg tyramin. Detta tyder på att det enbart är nödvändigt att undvika förtäring av stora mängder mat och dryck med högt tyramininnehåll (t.ex. lagrad ost, jästextrakt, odestillerade alkoholdrycker och fermenterade sojaprodukter, exempelvis sojasås).

Läkemedel metaboliserade via cytokrom P-450

Linezolid metaboliseras ej mätbart genom cytokrom P-450-systemet (CYP) och hämmar inga av de kliniskt signifikanta CYP-isoformerna (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) hos människa. Linezolid inducerar ej heller P450-isoenzymer hos råtta. Således förväntas inga CYP 450-inducerade läkemedelsinteraktioner i samband med linezolid.

Rifampicin

Effekten av rifampicin på farmakokinetiken för linezolid studerades hos sexton friska frivilliga vuxna män som erhöll 600 mg linezolid två gånger dagligen i 2,5 dagar med eller utan rifampicin 600 mg en gång dagligen i 8 dagar. Rifampicin minskade Cmax och AUC för linezolid i medeltal med 21 % [90 % CI, 15,27] respektive 32 % [90 % CI, 27,37]. Mekanismen för denna interaktion samt den kliniska relevansen är okänd.

Warfarin

När warfarin tillfördes under linezolidbehandling vid steady state inträffade en 10-procentig minskning i det genomsnittliga maximala INR-värdet vid samtidig administrering, med en 5-procentig minskning av arean under kurvan (AUC) för INR. Data från patienter som fått warfarin och linezolid är otillräckliga för att avgöra om dessa resultat har någon klinisk signifikans.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av linezolid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). En potentiell risk för människa föreligger.

Linezolid bör ej användas under graviditet om det inte är uppenbart nödvändigt, dvs. endast om den potentiella nyttan överstiger den teoretiska risken.

Amning

Data från djurförsök tyder på att linezolid och dess metaboliter kan passera över till modersmjölk. Amning bör således avbrytas innan linezolid administreras och amningsuppehåll göras under hela behandlingstiden.

Fertilitet

I djurstudier orsakade linezolid minskad fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör upplysas om risken för yrsel eller symtom på nedsatt syn (som beskrivet i avsnitt 4.4 och 4.8) vid användning av linezolid och avrådas från att framföra fordon och använda maskiner om något av dessa symtom uppträder.

4.8 Biverkningar

I nedanstående tabell redovisas biverkningar med frekvens baserad på data för alla orsaker från kliniska studier som involverade mer än 2 000 vuxna patienter som fick de rekommenderade linezoliddoserna i upp till 28 dagar.

De vanligast rapporterade biverkningarna var diarré (8,4 %), huvudvärk (6,5 %), illamående (6,3 %) och kräkningar (4,0%).De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningar som ledde till behandlingsavbrott var huvudvärk, diarré, illamående och kräkningar. Cirka 3 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av en läkemedelsrelaterad biverkning.

Ytterligare biverkningar som har rapporterats efter marknadsintroduktion anges i tabellen som ”ingen känd frekvens”, eftersom frekvensen inte kan beräknas från tillgängliga data.

Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med linezolid med följande frekvenser: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥ 1/100, till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, till < 1/100), sällsynta(≥ 1/10 000, till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Systemorgan­klass	Vanliga (≥1/100 till <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000)	Mycket sällsynta (<1/10 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer	Candida­infektion, oral candida­infektion, vaginal candida­infektion, svamp­infektioner	Vaginit	Antibiotika-associerad kolit, inklusive pseudo-membranös kolit*
Blodet och lymfsystemet	Anemi*†	Leukopeni*, neutropeni, trombocytopeni*, eosinofili	Pancytopeni*		Myelosuppression*, sideroblastisk anemi*
Immun­systemet					Anafylaxi
Metabolism och nutrition		Hyponatremi			Mjölksyraacidos*
Psykiska störningar	Insomni
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, smak­förändringar (metallsmak), yrsel	Kramper*, hypoestesi, parestesi			Serotonergt syndrom**, perifer neuropati*
Ögon		Dimsyn*	Synfältsdefekt*		Optikusneuropati*, optikusneurit*, synförlust*, förändrad synskärpa*, förändringar i färgseende*
Öron och balansorgan		Tinnitus
Hjärtat		Arytmi (takykardi)
Blodkärl	Hypertoni	Transitoriska ischemiska attacker, flebit, tromboflebit
Magtarm­kanalen	Diarré, illamående, kräkningar, lokaliserad eller generell buksmärta, förstoppning, dyspepsi	Pankreatit, gastrit, utspänd buk, muntorrhet, glossit, lös avföring, stomatit, missfärgning eller annan påverkan på tungan	Ytlig missfärgning av tänderna
Lever och gallvägar	Onormala leverfunktions-värden; förhöjt ASAT, ALAT eller alkaliskt fosfatas	Förhöjt totalt bilirubin
Hud och subkutan vävnad	Pruritus, utslag	Nässelutslag, dermatit, diafores			Bullösa störningar som Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, angioödem, alopeci
Njurar och urinvägar	Förhöjt ureakväve i blodet	Njursvikt, polyuri, förhöjt kreatininvärde
Reproduktions-organ och bröstkörtel		Vulvovaginit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber, lokaliserad smärta	Frossa, trötthet, ökad törst
Under­sökningar	Kemiska värden: Förhöjt LDH, kreatinkinas, lipas, amylas eller glukos (ej fasteglukos). Sänkt totalprotein, albumin, natrium eller kalcium. Ökning eller sänkning av kalium eller bikarbonat. Hematologiska värden: Ökning av neutrofila eller eosinofila leukocyter. Sänkt hemoglobin, EVF (erytrocytvolymfraktion) eller röda blodkroppar. Ökat eller minskat trombocytantal eller leukocytantal.	Kemiska värden: Höjt natrium eller kalcium. Sänkt blodglukos (ej fasteglukos). Höjt eller sänkt klorid. Hematologiska värden: Ökat retikulocytantal. Minskat antal neutrofiler.

* Se avsnitt 4.4

** Se avsnitt 4.3 och 4.5

† Se nedan

Följande biverkningar av linezolid bedömdes som allvarliga i sällsynta fall: lokaliserad buksmärta, TIA (transitoriska ischemiska attacker) och hypertoni.

†Under kontrollerade kliniska prövningar där linezolid gavs i upp till 28 dagar rapporterades anemi hos 2,0 % av patienterna. I ett ”compassionate use”-program med patienter med livshotande infektioner och bakomliggande sjukdomar utvecklades anemi hos 2,5 % (33/1326) av de patienter som behandlades ≤28 dagar, jämfört med 12,3 % (53/430) hos dem som behandlades >28 dagar. Andelen patienter som utvecklade behandlingsrelaterad allvarlig anemi och behövde blodtransfusion var 9 % (3/33) för dem som behandlades ≤28 dagar och 15 % (8/53) hos dem som behandlades >28 dagar.

Pediatrisk population

Säkerhetsuppgifter från kliniska studier baserade på mer än 500 pediatriska patienter (från födseln till 17 år) tyder inte på att säkerhetsprofilen för linezolid för pediatriska patienter skiljer sig från den för vuxna patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detajer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Någon specifik antidot är ej känd.

Inga fall av överdosering har rapporterats. Följande information kan dock vara användbar:

Understödjande behandling rekommenderas tillsammans med upprätthållande av den glomerulära filtrationen.

Cirka 30 % av en linezoliddos elimineras under 3 timmars hemodialys, men data saknas rörande elimination genom peritoneal dialys eller hemoperfusion. Linezolids två huvudmetaboliter elimineras även dessa i viss utsträckning genom hemodialys.

Toxiska reaktioner i form av minskad aktivitet och ataxi har observerats hos råttor efter administrering av 3 000 mg linezolid/kg/dygn. Hundar uppvisade efter en dos av 2 000 mg/kg/dygn kräkningar och darrningar.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga antibakteriella medel, ATC-kod: J01XX08

Allmänna egenskaper

Linezolid är ett syntetiskt, antibakteriellt medel som tillhör en ny klass av antibiotika, oxazolidinonerna. Linezolid är verksamt in vitro mot aeroba grampositiva bakterier och anaeroba mikroorganismer. Linezolid hämmar selektivt bakteriell proteinsyntes via en unik verkningsmekanism. Specifikt binder linezolid till en plats på bakteriens ribosomer (23S på 50S-subenheten) och förhindrar bildningen av ett funktionellt 70S initieringskomplex, som är en viktig komponent i translationsprocessen.

Den postantibiotiska effekten (PAE) hos linezolid mot Staphylococcus aureusin vitro var omkring 2 timmar. Vid mätning i djurmodeller var de in vivo postantibiotiska effekterna 3,6 och 3,9 timmar förStaphylococcus aureus respektive Streptococcus pneumoniae. I djurförsök var den avgörande effektparametern den tid då plasmanivån av linezolid översteg den minimala inhibitoriska koncentrationen (MIC) för den infekterande mikroorganismen.

Brytpunkter

Brytpunkter för den minimala inhibitoriska koncentrationen (MIC) har fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) för stafylokocker samt enterokocker till Känslig ≤4 mg/l och Resistent >4 mg/l. För streptokocker (inklusive S. pneumoniae) har brytpunkter fastställts till Känslig ≤2 mg/l och Resistent >4 mg/l.

Icke artrelaterade MIC-brytpunkter har fastställts till Känslig ≤2 mg/l och Resistent >4 mg/l. Icke artrelaterade brytpunkter har fastställts i huvudsak baserat på PK-/PD-data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. Dessa brytpunkter är avsedda endast för organismer där specifik brytpunkt inte har fastställts men inte för arter där känslighetstestning inte rekommenderas.

Känslighet

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och med tiden för särskilda arter och lokal information om resistensmönster är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Expertråd bör inhämtas när det lokala resistensmönstret är sådant att substansens användbarhet vid åtminstone vissa infektioner kan ifrågasättas.

Kategori

Känsliga organismer Grampositiva aerober: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Koagulasnegativa stafylokocker Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Grupp C-streptokocker Grupp G-streptokocker Grampositiva anaerober: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus-arter

Resistenta organismer Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria-arter Enterobacteriaceae Pseudomonas-arter

*Klinisk effekt har påvisats för känsliga isolat på godkända kliniska indikationer.

Även om linezolid in vitro visar viss aktivitet mot Legionella, Chlamydia pneumoniaeoch Mycoplasma pneumoniae, är data otillräckliga för att påvisa klinisk effekt.

Resistens

Korsresistens

Linezolids verkningsmekanism skiljer sig från andra klasser av antibiotika. In vitro-studier med kliniska isolat (inklusive meticillinresistenta stafylokocker, vancomycinresistenta enterokocker, och penicillin- och erytromycinresistenta streptokocker) tyder på att linezolid vanligen är aktivt mot organismer som är resistenta mot en eller flera andra klasser av antibiotika.

Resistens mot linezolid är associerad med punktmutationer i 23S rRNA.

I likhet med andra antibiotika som används för behandling av patienter med svårbehandlade infektioner och/eller under långa behandlingsperioder, har plötslig minskning av känsligheten noterats med linezolid. Resistens mot linezolid har rapporterats för enterokocker, Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylokocker. Resistensen har vanligtvis uppkommit i samband med förlängda behandlingskurer och i närvaro av protesmaterial eller icke dränerade abscesser. När antibiotikaresistenta organismer påträffas i sjukhusmiljö är det viktigt att betona vikten av riktlinjer för infektionskontroll.

Information från kliniska prövningar

Studier på den pediatriska populationen

I en öppen studie jämfördes behandlingseffekten av linezolid (10 mg/kg var 8:e timme) med vankomycin (10-15 mg/kg var 6:e till 24:e timme) hos barn från födseln upp till 11 års ålder infekterade med misstänkt eller bevisat resistenta grampositiva patogener (inklusive nosokomial lunginflammation, komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner, kateterrelaterad bakteremi, bakteremi av okänd härkomst och andra infektioner). I den evaluerbara populationen sågs en utläkning på

89,3 % (134/150) och 84,5 % (60/71) för linezolid respektive vankomycin (95 % Cl: -4,9, 14,6).

5.2. Farmakokinetiska egenskaper

Linezolid Actavis innehåller främst (s)-linezolid, som är biologiskt aktivt och som metaboliseras till inaktiva derivat.

Absorption

Linezolid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering.

Den maximala plasmakoncentrationen uppnås inom 2 timmar efter dosering. Linezolids absoluta orala biotillgänglighet (undersökt i en crossover-studie med orala och intravenösa doser) är fullständig (cirka 100 %). Absorptionen påverkas ej påtagligt av föda.

Plasmakoncentrationen, Cmax och Cmin (medelvärde och standardavvikelse), vid steady state efter intravenösa doser om 600 mg två gånger dagligen har fastställts till 15,1 [2,5] mg/l respektive 3,68 [2,68] mg/l.

I en annan studie efter orala doser om 600 mg två gånger dagligen till steady state fastställdes Cmax och Cmin till 21,2 [5,8] mg/l respektive 6,15 [2,94] mg/l. Steady state uppnås andra behandlingsdygnet.

Distribution

Distributionsvolymen vid steady state är i genomsnitt 40-50 liter hos friska vuxna och motsvarar ungefär kroppens totala vattenmängd. Bindningen till plasmaproteiner är omkring 31 % och är ej koncentrationsberoende.

Koncentrationen linezolid i olika kroppsvätskor vid upprepad dosering har bestämts hos ett begränsat antal friska frivilliga. Kvoten mellan koncentrationen linezolid i saliv och plasma var 1,2:1,0 och mellan svett och plasma 0,55:1,0. Kvoten för lungornas epitelcellsvätska respektive alveolarvätska var 4,5:1,0 respektive 0,15:1,0, vid mätning vid Cmax vid steady state.

I en mindre studie på försökspersoner med ventrikuloperitoneal shunt och huvudsakligen icke-inflammerade hjärnhinnor var kvoten mellan linezolidkoncentrationen i cerebrospinalvätska och plasma 0,7:1,0 vid Cmax efter upprepad dosering av linezolid.

Metabolism

Linezolid metaboliseras huvudsakligen genom oxidation av morfolinringen, vilket främst resulterar i bildandet av två inaktiva karboxylsyraderivat, aminoetoxiättiksyra-metaboliten (PNU-142300) och hydroxyetylglycin-metaboliten (PNU-142586). Hydroxyetylglycin-metaboliten (PNU-142586) är den dominerande metaboliten hos människa och förmodas uppkomma genom en icke-enzymatisk process. Aminoetoxiättiksyra-metaboliten (PNU-142300) förekommer i mindre mängd. Även andra mindre viktiga, inaktiva metaboliter har karakteriserats.

Eliminering

Hos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens utsöndras linezolid vid steady state i huvudsak i urinen i form av metaboliterna PNU-142586 (40 %), modersubstansen (30 %) och PNU-142300 (10 %). Medan praktiskt taget inget av modersubstansen kan ses i feces, återfinns 6 % och 3 % av varje dos i form av PNU-142586 respektive PNU-142300 i feces. Halveringstiden för linezolid är i genomsnitt 5-7 timmar.

Av linezolids totala clearance utgörs 65 % av icke-renalt clearance. En viss grad av icke-linjaritet ses vid ökade doser av linezolid, vilket verkar bero på ett lägre renalt och icke-renalt clearance vid högre koncentrationer av linezolid. Skillnaden är emellertid liten och avspeglas ej i den faktiska halveringstiden.

Speciella populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svår njurinsufficiens (dvs. med kreatininclearance <30 ml/min) ökade exponeringen för linezolids två huvudmetaboliter i plasma med 7-8 gånger efter engångsdoser på 600 mg. Dock skedde ingen ökning av AUC för modersubstansen.

Även om de huvudsakliga metaboliterna av linezolid i viss utsträckning elimineras genom hemodialys, är plasmanivåerna av metaboliterna efter engångsdoser på 600 mg hos dessa patienter fortfarande avsevärt högre efter dialys än hos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens.

Den maximala plasmakoncentrationen av de två huvudmetaboliterna efter flera dagars dosering var 10 gånger högre hos 24 patienter med svår njurinsufficiens, varav 21 hemodialyspatienter, än hos patienter med normal njurfunktion. Den maximala plasmakoncentrationen av linezolid påverkades ej.

Den kliniska betydelsen av dessa observationer har ännu ej fastställts, eftersom data rörande säkerheten är begränsade (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Begränsade data tyder på att farmakokinetiken för linezolid, PNU-142300 och PNU-142586 är oförändrad hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens (dvs. Child-Pugh klass A eller B). Farmakokinetiken för linezolid hos patienter med svår leverinsufficiens (dvs. Child-Pugh klass C) har ej analyserats. Någon avgörande förändring i metabolismen vid nedsatt leverfunktion förväntas dock ej eftersom linezolid metaboliseras via en icke-enzymatisk process (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatrisk population (<18 år)

Data om säkerhet och effekt för linezolid vid behandling av barn och ungdomar (<18 år) är begränsade och därför rekommenderas inte behandling med linezolid till denna åldersgrupp (se avsnitt 4.2). Ytterligare studier behövs för att kunna fastställa säkra och effektiva doseringsrekommendationer. Farmakokinetiska studier tyder på att clearance av linezolid (räknat per kg kroppsvikt) är högre hos barn (1 vecka till 12 år) än hos vuxna efter enkel- och upprepad dosering. Clearance minskar dock med ökande ålder.

Hos barn, 1 vecka till 12 år gamla, gav en administrering av 10 mg/kg kroppsvikt dagligen var 8:e timme, en exponering som motsvarade 600 mg två gånger dagligen hos vuxna.

Hos nyfödda, upp till 1 vecka gamla barn, ökar systemisk clearance (räknat per kg kroppsvikt) av linezolid snabbt under den första levnadsveckan. Den systemiska exponeringen hos nyfödda som behandlas med 10 mg/kg kroppsvikt dagligen var 8:e timme är därför störst under det första levnadsdygnet. Dock förväntas ingen överdriven ackumulering under 1:a levnadsveckan vid denna dosregim då clearance ökar snabbt under denna period.

Hos ungdomar (12 till 17 år gamla) var linezolids farmakokinetik jämförbar med den hos vuxna efter en dos om 600 mg. Exponeringen hos ungdomar som får 600 mg dagligen var 12:e timma är därför samma som den hos vuxna som fått samma dos.

Hos pediatriska patienter med ventrikuloperitoneal shunt som administrerades linezolid 10 mg/kg antingen var 12:e eller var 8:e timme, sågs varierande koncentrationer av linezolid i cerebrospinalvätskan (CSF) efter både enkeldos och upprepade doser. Terapeutiska koncentrationer uppnåddes eller upprätthölls inte genomgående i cerebrospinalvätskan. Därför rekommenderas inte linezolid som empirisk behandling av pediatriska patienter med infektioner i centrala nervsystemet.

Äldre patienter

Farmakokinetiken för linezolid är ej signifikant annorlunda hos patienter över 65.

Kvinnor

Kvinnor har en något mindre distributionsvolym än män och genomsnittligt clearance är reducerat med omkring 20 % efter korrigering för kroppsvikt. Plasmakoncentrationerna är högre hos kvinnor, vilket delvis kan förklaras med skillnader i kroppsvikt. Eftersom linezolids genomsnittliga halveringstid emellertid ej skiljer sig signifikant mellan män och kvinnor förväntas plasmakoncentrationerna hos kvinnor ej stiga över vältolererade nivåer. Dosjusteringar behöver således ej göras.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Linezolid minskade fertiliteten och reproduktionsförmågan hos hanråttor vid exponeringsnivåer som ungefär motsvarar de nivåer som förväntas hos människa. Hos könsmogna djur var dessa effekter reversibla, men hos unga djur som behandlades med linezolid under nästan hela sin sexuella mognadsperiod var dessa effekter ej reversibla. Hos vuxna hanråttor observerades onormal spermiemorfologi i testiklarna samt epitelcellhypertrofi och hyperplasi i bitestiklarna.

Linezolid föreföll påverka spermiernas mognadsprocess hos råtta.

Tillägg av testosteron hade ingen effekt på de linezolidmedierade effekterna på fertiliteten.

Hypertrofi i bitestiklarna observerades ej hos hundar som behandlades under 1 månad, även om förändringar i organvikterna för prostata, testiklar och bitestiklar var tydliga.

Vid reproduktionstoxiska studier på mus och råtta konstaterades inga teratogena effekter vid exponeringsnivåer som var 4 gånger högre respektive lika höga som de förväntade nivåerna hos människa. Hos möss orsakade samma koncentrationer av linezolid toxicitet hos moderdjur och var relaterade till ökad embryodödlighet, inklusive hela kullförluster, minskad fostervikt och en förstärkning av den normala genetiska tendensen till sternala variationer hos musstammen. Hos råttor observerades en ringa toxicitet hos moderdjur vid exponeringsnivåer som var lägre än förväntade kliniska exponeringsnivåer. Viss fostertoxicitet i form av minskade födelsevikter och minskad ossifiering av bröst- och revben, minskad överlevnad hos ungarna och lindriga mognadsfördröjningar observerades. Vid parning uppvisade dessa ungar en reversibel, dosrelaterad ökning av preimplanteringsförluster med motsvarande minskning av fertiliteten. Minskad fostervikt hos kanin inträffade endast vid förekomst av toxicitet hos moderdjur (kliniska tecken, reducerad kroppsviktökning och reducerat födointag) vid låg exponeringsnivå, 0,06 gånger jämfört med den förväntade exponeringen hos människa baserad på AUC. Denna djurart är känd för att vara känslig för effekten av antibiotika.

Linezolid och dess metaboliter utsöndras i modersmjölken hos digivande råttor, och de koncentrationer som uppmättes var högre än de i moderns plasma.

Linezolid orsakade reversibel myelosuppression hos råttor och hundar.

Vid peroral administrering av 80 mg/kg/dag till råtta i 6 månader observerades icke-reversibel, minimal till mild axonal degeneration av ischiasnerven; minimal degeneration av ischiasnerven observerades även hos 1 hane vid samma dosnivå vid en interimistisk nekropsi efter 3 månader.

Noggranna morfologiska utvärderingar av perfusionsfixerad vävnad utfördes för att undersöka tecken på synnervsdegeneration. Minimal till måttlig synnervsdegeneration sågs hos 2 av 3 hanråttor efter 6 månaders dosering, men ett direkt samband med substansen är osäkert på grund av fyndens akuta karaktär och deras asymmetriska distribution. Den observerade synnervsdegenerationen liknade mikroskopiskt spontan ensidig synnervsdegeneration som rapporterats hos äldre råttor och kan utgöra en försämring av vanliga bakgrundsförändringar.

Prekliniska data, baserade på konventionella toxicitets- och genotoxicitetsstudier efter upprepad dosering, visar inga särskilda risker för människa utöver dem som nämns i andra avsnitt av denna produktresumé. Inga studier av carcinogena/onkogena egenskaper har genomförts med tanke på att doseringen pågår under kort tid och att ingen genotoxicitet har observerats i standardstudier.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Hydroxypropylcellulosa (E463)

Natriumstärkelseglykollat (typ A)

Natriumvätekarbonat (E500)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Natriumstearylfumarat

Filmdragering:

Hypromellos 2910,6 cps (E464)

Kopovidon (K-värde 25.2-30.8)

Makrogol 3350 (E1521)

Triglycerider, medellångkedjiga (E570)

Polydextros (E1200)

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

Endast tablettburkar:

Öppnad burk ska användas inom 6 månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedlet ligger i OPA-Al-PVC/Al-blisterförpackningar och/eller HDPE-plastburkar med LDPE-lock och två torkmedelförpackningar per burk.

Förpackningar med 1, 10, 20, 30, 50 eller 60 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

517850

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2015-04-09

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-11-23