Produktresumé

Lisinopril/Hydrochlorthiazid Sandoz 10 mg/12,5 mg tabletter

1 tablett innehåller 10 mg lisinopril (som lisinoprildihydrat) och 12,5 mg hydroklortiazid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett

Utseende: persikofärgad rund tablett, diameter 6 mm. Präglad med LH på ena sidan.

Behandling av essentiell hypertoni.

Lisinopril/hydroklortiazid fast doskombination är indicerad hos patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras tillfredsställande med lisinopril som monoterapi (eller hydroklortiazid som monoterapi).

Dosen bestäms utifrån den kliniska utvärderingen av patienten.

Administrering av den fasta kombinationen lisinopril/hydroklortiazid rekommenderas vanligen efter dostitrering med var och en av komponenterna för sig.

Då det är kliniskt lämpligt kan man överväga en direkt övergång från monoterapi till fast kombination.

10 mg/12,5 mg tabletter kan administreras till patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillfredsställande med 10 mg lisinopril som monoterapi (se avsnitt 4.4).

Den högsta dagliga dosen för lisinopril/hydroklortiazid är 40 mg/25 mg och bör ej överskridas.

Liksom för andra läkemedel som intas en gång dagligen bör tabletterna tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

Nedsatt njurfunktion

Kombinationen lisinopril/hydroklortiazid är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 80 ml/min får kombinationen endast användas efter separat dostitrering av de enskilda substanserna.

Den rekommenderade startdosen av lisinopril som monoterapi är 5-10 mg för dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Diuretikabehandlade patienter

Symtomgivande hypotoni kan inträffa efter första dosen - detta är troligare hos patienter med vätskebrist och/eller saltbrist på grund av tidigare diuretikabehandling. Diuretikaterapi bör därför utsättas 2-3 dagar innan behandling med lisinopril/hydroklortiazid inleds. Om detta inte är möjligt bör behandlingen inledas med enbart lisinopril 5 mg. Njurfunktion och serumkalium bör kontrolleras. Därefter doseras lisinopril efter blodtryck. Vid behov kan diuretikaterapi återinsättas (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av kombinationen lisinopril/hydroklortiazid har inte säkerställts för barn. Därför rekommenderas inte behandling av barn.

Äldre

Kliniska studier med kombinationen av lisinopril/hydroklortiazid har inte visat att ålder påverkar effekt eller tolerabilitet. Sannolikheten för nedsatt njurfunktion är dock högre hos äldre patienter, och dosjustering bör ske då det är lämpligt. Hos äldre patienter bör dosen anpassas med försiktighet (dostitrering med var komponent för sig). Se ovan ”Nedsatt njurfunktion”.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller någon annan angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare

• Överkänslighet mot hydroklortiazid eller annat sulfonamidderivat

• Angioödem vid tidigare behandling med ACE-hämmare

• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem

• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)

• Grav njursvikt (kreatininclearance <30 ml/min)

• Anuri

• Gravt nedsatt leverfunktion

• Samtidig användning av Lisinopril/Hydrochlorthiazid Sandoz och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Symtomatisk hypotoni

Symtomatisk hypotoni ses sällan vid okomplicerad hypertoni men det är mer sannolikt att det förekommer om patienten har varit uttorkad, t.ex. på grund av diuretikabehandling, saltrestriktion i kosten, dialys, diarré eller kräkningar eller om patienten har grav reninberoende hypertoni (se avsnitt 4.5 och 4.8). Regelbunden mätning av serumelektrolyter rekommenderas i denna patientgrupp.

Patienter med förhöjd risk för symtomatisk hypotoni bör övervakas noga när behandlingen inleds och vid dosjusteringar.

Särskilda överväganden gäller för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, eftersom ett kraftigt blodtrycksfall kan förorsaka hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.

Om hypotoni uppkommer ska patienten placeras i liggande ställning och vid behov ges intravenös infusion med fysiologisk koksaltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte någon kontraindikation för fortsatt behandling. Efter att blodvolym och blodtryck normaliserats är det möjligt att återuppta behandlingen med reducerad dos, alternativt kan någon av de aktiva substanserna ges i monoterapi.

Aorta- och mitralklaffstenos/hypertrof kardiomyopati

Liksom med andra vasodilatorer bör lisinopril/hydroklortiazid användas med försiktighet till patienter med mitralklaffstenos och obstruktion i utflödet från vänster kammare såsom aortastenos eller hypertrof kardiomyopati.

Nedsatt njurfunktion

Tiazider är inte alltid lämpligt till patienter med nedsatt njurfunktion och de är ineffektiva vid kreatininclearance under 30 ml/min (måttligt till gravt nedsatt njurfunktion).

Lisinopril/hydroklortiazid bör inte administreras till patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <80 ml/min) innan titrering av de enskilda komponenterna har visat ett behov för de doser som finns i kombinationstabletten.

Hos patienter med hjärtsvikt kan hypotension som följd av behandlingsstart med ACE-hämmare leda till ytterligare försämring av njurfunktionen. Akut njursvikt, som normalt är reversibel, har rapporterats i sådana situationer.

Hos vissa patienter med ensidig eller bilateral njurartärstenos som behandlats med ACE-hämmare har ökningar av blodurea och serumkreatinin observerats. Dessa har oftast varit reversibla efter utsättning av behandlingen. Detta förekommer främst hos patienter med njurinsufficiens. Om patienten även lider av renovaskulär hypertoni ökar risken för allvarlig hypotoni och njurinsufficiens. Hos denna patientgrupp bör behandlingen inledas under noggrann övervakning med låg startdos och försiktig dostitrering. Eftersom behandling med diuretika kan medverka till ovanstående bör behandlingen avbrytas och njurfunktionen övervakas under de första veckornas behandling med lisinopril/hydroklortiazid.

Vissa patienter med högt blodtryck, utan tidigare symtom på njursjukdom, har utvecklat förhöjda blodurea- och serumkreatininvärden när lisinopril har givits samtidigt med ett diuretikum. Det är mer sannolikt att detta inträffar hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion. Dosminskning och/eller utsättning av diuretika och/eller lisinopril kan krävas.

Före diuretikabehandling

Diuretikabehandling bör sättas ut under 2-3 dagar före insättning av lisinopril/hydroklortiazid. Om detta inte är möjligt bör behandlingen påbörjas med enbart lisinopril, i en dos om 5 mg.

Njurtransplantation

Eftersom det inte finns någon erfarenhet av behandling hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation bör inte lisinopril/hydroklortiazid användas till dessa patienter.

Anafylaktoida reaktioner hos patienter under hemodialys

Användning av lisinopril/hydroklortiazid är inte indicerat hos patienter som kräver hemodialys på grund av njursvikt. Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter under hemodialys (t.ex. då högpermeabla membran AN 69 har använts, och hos patienter som genomgått LDL-aferes med dextransulfat) som samtidigt behandlats med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda en annan typ av dialysmembran eller ett antihypertensivt läkemedel från en annan grupp.

Anafylaktoida reaktioner relaterade till LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som behandlats med ACE-hämmare under LDL-aferes med dextransulfat uppvisat livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa symtom kan undvikas genom tillfällig utsättning av behandling med ACE-hämmare före varje aferes.

Leversjukdom

Tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan framkalla leverkoma (se avsnitt 4.3). I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot eller hepatit och som sedan utvecklas till fulminant levernekros och (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som utvecklar gulsot vid användning av lisinopril/hydroklortiazid eller får kraftigt förhöjda leverenzymvärden ska avbryta behandlingen med lisinopril/hydroklortiazid och erhålla lämplig medicinsk uppföljning.

Operation/anestesi

Lisinopril kan blockera bildandet av angiotensin II (en sekundär reaktion till den kompensatoriska reninfrisättningen) hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med läkemedel som ger hypotoni. Om hypotoni uppstår som en följd av denna mekanism, kan den korrigeras med volymersättning.

Metabola och endokrina effekter

Hos diabetespatienter som behandlas med orala diabetesläkemedel eller insulin ska blodglukosnivån följas noga under den första månadens behandling med en ACE-hämmare. Behandling med tiazider kan försämra glukostoleransen. Dosanpassning av diabetesmedlet, inklusive insulin, kan vara nödvändigt. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under behandling med tiazider.

Ökningar i kolesterol- och triglyceridnivåer kan sättas i samband med diuretisk behandling med tiaziddiuretika.

Tiazidbehandling kan plötsligt framkalla hyperurikemi och/eller gikt hos vissa patienter. Lisinopril kan dock öka urinsyran i urinen och därmed minska den hyperurikemiska effekten av hydroklortiazid.

Elektrolytrubbningar

Liksom hos alla patienter som behandlas med diuretika, ska serumelektrolyterna mätas med lämpligt intervall.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytrubbningar (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken för vätske- eller elektrolytrubbningar är muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, dåsighet, rastlöshet, muskelsmärta eller kramper, muskelsvaghet, hypotoni, oliguri, takykardi samt gastrointestinala störningar som illamående eller kräkning.

Utspädningshyponatremi kan uppstå hos ödematösa patienter vid varm väderlek. Kloridbrist är oftast lindrig och kräver ingen behandling. Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urinen, vilket kan ge hypomagnesemi.

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urinen och orsaka tillfälligt och lätt förhöjda kalciumnivåer i serum. Uttalad hyperkalcemi kan vara ett tecken på dold hyperparatyreoidism.

Tiazidbehandlingen bör avbrytas innan prov på paratyreoideafunktionen genomförs.

Hyperkalemi

Ökning av kaliumkoncentrationen i serum har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive lisinopril. Patienter som löper risk att utveckla hyperkalemi är bland annat de som har nedsatt njurfunktion, diabetes mellitus, de som samtidigt använder kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut eller patienter som tar andra läkemedel som är förknippade med ökningar av kaliumhalten i serum (t.ex. heparin). Om samtidig användning av ovannämnda läkemedel anses lämplig rekommenderas det att kaliumhalten i serum följs regelbundet (se avsnitt 4.5).

Överkänslighet/angioödem

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx har rapporterats som ovanligt hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive lisinopril. Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall ska lisinopril sättas ut genast och lämplig behandling och övervakning sättas in för tillförsäkran om att symtomen gått tillbaka fullständigt innan patienten skickas hem. Även i de fall där endast tungan är svullen, utan andningssvårigheter, kan patienten behöva förlängd observation eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider eventuellt inte är tillräcklig.

I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats på grund av angioödem associerat med laryngealt ödem eller ödem i tungan.

Det är troligt att patienter där tunga, glottis eller larynx omfattas får hinder i luftvägarna, särskilt de med anamnes på operation i luftvägarna. I sådana fall ska akutvårdsbehandling ges omedelbart. Detta kan innefatta insättning av adrenalin och/eller upprätthållande av fria luftvägar. Patienten ska stå under noggrann medicinsk övervakning tills symtomen gått tillbaka fullständigt och inte kommer tillbaka igen.

ACE-hämmare orsakar angioödem hos svarta i högre grad än hos icke-svarta patienter.

Patienter som tidigare upplevt angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare kan eventuellt ha högre risk för att drabbas av angioneurotiskt ödem under behandling med en ACE-hämmare (se avsnitt 4.3).

Hos patienter som behandlas med tiazider kan överkänslighetsreaktioner förekomma (oavsett förekomst av allergi eller bronkialastma i anamnesen). Försämrad eller aktiverad systemisk lupus erythematosus har rapporterats efter behandling med tiazider.

Desensibilisering

Hos patienter som får ACE-hämmare under desensibilisering med t.ex. geting‑ eller bigift har det förekommit utdragna anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner har man kunnat undvika genom att behandlingen med ACE-hämmare tillfälligt avbrutits. Symtomen har dock återkommit vid oavsiktlig exponering för ACE-hämmare.

Neutropeni/Agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats för patienter som ges ACE-hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion och utan andra komplicerande faktorer inträffar neutropeni mindre ofta. Neutropeni och agranulocytos är reversibelt efter utsättning av ACE-hämmare. Lisinopril bör användas med extrem försiktighet hos patienter med kollagen kärlsjukdom, immunsuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om njurfunktionen redan är nedsatt. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, som i ett fåtal fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om lisinopril används hos dessa patienter rekommenderas regelbunden mätning av vita blodkroppar och patienterna ska instrueras om att rapportera alla tecken på infektion (se avsnitt 4.8).

Etniska skillnader

ACE-hämmare orsakar angioödem hos svarta i högre grad än hos icke-svarta patienter. Liksom med andra ACE-hämmare kan lisinopril vara mindre effektivt när det gäller att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter. Detta kan eventuellt bero på högre prevalens av låg reninstatus i den svarta hypertensiva populationen.

Hosta

Hosta har rapporteras i samband med användning av ACE-hämmare. Normalt rör det sig om en icke-produktiv, ihållande hosta, som försvinner när behandlingen upphör. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Litium

Kombinationen litium och ACE-hämmare rekommenderas i allmänhet inte (se avsnitt 4.5).

Antidopingtest

Hydroklortiazid som finns i detta läkemedel kan leda till positiva analyssvar vid antidopingtest.

Graviditet

ACE-hämmare bör inte sättas in under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses helt nödvändig bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ antihypertensiv behandling med fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet har diagnosticerats bör behandling med ACE-hämmare avbrytas omedelbart och om det är lämpligt ska alternativ behandling sättas in (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som leder till akut övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen omfattar akut försämrad synskärpa eller ögonsmärtor och uppträder i typiska fall inom några timmar till veckor efter behandlingsstarten. Obehandlat kan akut trångvinkelglaukom leda till permanent synnedsättning. Primärbehandlingen är utsättning av hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket inte går att få under kontroll. Riskfaktorer för akut trångvinkelglaukom kan vara anamnes på sulfonamid- eller penicillinallergi.

Litium

Reversibla ökningar av litiumnivåer i serum och toxicitet har rapporterats vid samtidig behandling av litium och ACE-hämmare. Diuretika och ACE-hämmare minskar litiums renala clearance och utgör en hög risk för litiumtoxicitet. Kombinationen lisinopril och hydroklortiazid tillsammans med litium rekommenderas därför inte och noggrann kontroll av serumlitiumnivåerna ska därför genomföras om kombinationen visar sig vara nödvändiga (se avsnitt 4.4).

Kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika och saltersättning innehållande kalium

Tiaziddiuretika har en kaliumutsöndrande effekt, men denna kompenseras normalt av lisinoprils kaliumsparande effekt. Användningen av kaliumtillskott, kaliumsparande medel, eller saltersättning innehållande kalium kan orsaka en betydande ökning av kaliumnivåerna i serum, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller med diabetes mellitus. Om samtidig användning av lisinopril/hydroklortiazid och de ovan nämnda produkterna anses nödvändig, ska det ske med försiktighet och med regelbunden övervakning av kaliumnivåerna i serum (se avsnitt 4.4).

Torsade de pointes-framkallande läkemedel

På grund av risken för hypokalemi bör samtidig tillförsel av hydroklortiazid och läkemedel som framkallar torsade de pointes, t.ex. vissa antiarytmika, vissa antipsykotika och andra läkemedel som är kända för att framkalla torsade de pointes ske med försiktighet.

Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika

Samtidig användning av vissa narkosmedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare blodtryckssänkning (se avsnitt 4.4).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive acetylsalicylsyra

Kronisk administrering av NSAID (inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare) kan minska den blodtryckssänkande effekten av en ACE-hämmare. NSAID och ACE-hämmare kan utöva en additiv effekt på försämringen av njurfunktionen. Dessa effekter är oftast reversibla. I sällsynta fall kan akut njursvikt uppträda, framför allt hos patienter med nedsatt njurfunktion såsom äldre eller dehydrerade patienter.

Guld

Nitritoida reaktioner (symtom på vasodilatation inklusive rodnad, illamående, yrsel och hypotoni som kan vara mycket allvarlig) efter injicerbart guld (t ex natriumaurotiomalat) har oftare rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare.

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) med ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Andra antihypertensiva läkemedel

Samtidig användning av dessa medel kan öka den hypotensiva effekten av lisinopril/hydroklortiazid. Samtidig behandling med glyceryltrinitrat och andra nitrater eller andra vasodilatorer kan sänka blodtrycket ytterligare.

Antidiabetika

Epidemiologiska studier indikerar att samtidig tillförsel av ACE-hämmare och antidiabetesmediciner (insulin, orala hypoglykemiska medel) kan öka den blodtryckssänkande effekten med ökad risk för hypoglykemi. Det är troligare att detta fenomen inträffar under behandlingens första veckor och hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Amfotericin B (parenteral), karbenoxolon, kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) eller stimulerande laxantia

Hydroklortiazid kan intensifiera elektrolytrubbningar, särskilt hypokalemi.

Kalciumsalter

På grund av minskad kalciumutsöndring kan serumhalterna av kalcium öka vid samtidigt intag av tiaziddiuretika.

Hjärtglykosider

Det råder ökad risk för digitalistoxicitet associerat med tiazidinducerad hypokalemi.

Kolestyramin och kolestipol

Dessa medel kan fördröja eller minska absorptionen av hydroklortiazid. Därför bör sulfonamiddiuretika tas minst 1 timme före eller 4-6 timmar efter intag av dessa medel.

Icke-depolariserande muskelrelaxantia (t.ex. tubokurarinklorid)

Effekten av dessa medel kan potentieras genom hydroklortiazid.

Trimetoprim

Samtidig behandling med ACE-hämmare och tiazider med trimetoprim ökar risken för hyperkalemi.

Sotalol

Tiazidinducerad hypokalemi kan öka risken för sotalolinducerad arytmi.

Allopurinol

Samtidig behandling med ACE-hämmare och allopurinol ökar risken för njursvikt och kan leda till ökad risk för leukopeni.

Ciklosporin

Samtidig behandling med ACE-hämmare och ciklosporin ökar risken för njursvikt och hyperkalemi.

Lovastatin

Samtidig behandling med ACE-hämmare och lovastatin ökar risken för hyperkalemi.

Cytostatika, immunsuppressiva läkemedel, prokainamid

Samtidig behandling med ACE-hämmare kan leda till en ökad risk för leukopeni (se avsnitt 4.4).

Förmåga att framföra fordon och använda maskiner

Produkter med kombination av Lisinopril/hydroklortiazid kan ha en mild till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.7).

Graviditet

ACE-hämmare:

Användning av ACE-hämmare rekommenderas inte under första trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4). Användning av ACE-hämmare är kontraindicerat under andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas.

Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet.

Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Hydroklortiazid:

Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad framför allt under första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentär perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning

ACE-hämmare:

Eftersom ingen information angående användning av lisinopril/hydroklortiazid under amning finns, rekommenderas inte lisinopril/hydroklortiazid utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid:

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider som ges i höga doser och som orsakar kraftig diures, kan hämma mjölkproduktionen. Användning av lisinopril/hydroklortiazid under amning rekommenderas inte. Om lisinopril/hydroklortiazid används under amningsperioden ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Liksom för andra antihypertensiva läkemedel kan lisinopril/hydroklortiazid ha liten till måttlig effekt på förmågan att köra bil och att använda maskiner, särskilt i början av behandling eller vid dosjusteringar samt vid användning i kombination med alkohol. Dessa effekter varierar beroende på individens känslighet. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör hänsyn tas till att yrsel eller trötthet ibland kan uppträda.

Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med lisinopril och/eller hydroklortiazid och i följande frekvenser: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga ((≥1/100, <1/10), mindre vanliga ((≥1/1 000, <1/100), sällsynta ((≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

De vanligaste rapporterade biverkningarna är hosta, yrsel, hypotoni och huvudvärk, vilka kan förekomma hos 1 till 10 % av de behandlade patienterna. I kliniska studier har biverkningarna oftast varit lindriga och övergående och i flertalet fall har de inte varit nödvändigt att avbryta behandlingen.

Lisinopril

Blodet och lymfsystemet
Sällsynta Mycket sällsynta	Sänkt hemoglobinvärde, sänkt hematokritvärde Benmärgsdepression, anemi, trombocytopeni, leukopeni, neutropeni, agranulocytos (se avsnitt 4.4), hemolytisk anemi, lymfadenopati, autoimmun sjukdom
Metabolism och nutrition
Mycket sällsynta	Hypoglykemi
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens	Yrsel, huvudvärk, synkope Parestesi, vertigo, smakförändring, sömnstörningar, humörförändringar Mental förvirring Depressionssymtom
Hjärta och blodkärl
Vanliga Mindre vanliga Ingen känd frekvens	Ortostatiska effekter (inklusive ortostatisk hypotoni) Hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär sjukdom, eventuellt sekundärt till alltför kraftig hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt 4.4), palpitationer, takykardi, Raynauds syndrom Rodnad
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga Mindre vanliga Mycket sällsynta	Hosta (se avsnitt 4.4) Rinit Bronkospasm, sinusit, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni
Magtarmkanalen
Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mycket sällsynta	Diarré, kräkningar Illamående, buksmärta och matsmältningsbesvär Muntorrhet Pankreatit, instestinalt angioödem
Lever och gallvägar
Mindre vanliga Mycket sällsynta	Förhöjda leverenzym och bilirubin Hepatit – antingen hepatocellulär eller kolestatisk, ikterus, leversvikt (se avsnitt 4.4)*
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga Sällsynta Mycket sällsynta	Utslag, klåda Överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansiktet, extremiteterna, läpparna, tungan, glottis och/eller larynx (se avsnitt 4.4), urtikaria, alopeci, psoriasis Diafores, pemfigus, toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, kutant pseudolymfom**
Njurar och urinvägar
Vanliga Sällsynta Mycket sällsynta	Nedsatt leverfunktion Uremi, akut njursvikt Oliguri/anuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga Sällsynta	Impotens Gynekomasti
Endokrina systemet
Sällsynta	Syndrom med otillräcklig utsöndring av antidiuretiskt hormon (SIADH)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga	Asteni, trötthet
Undersökningar
Mindre vanliga Sällsynta	Ökningar av blodurea och serumkreatinin samt hyperkalemi Hyponatremi

*I mycket sällsynta fall har det rapporterats om en oönskad utveckling från hepatit till leversvikt hos vissa patienter. Patienter som får kombinationen lisinopril/hydroklortiazid och som utvecklar gulsot eller markant förhöjda leverenzymer ska avbryta kombinationsbehandlingen med lisinopril/hydroklortiazid och erhålla lämplig medicinsk uppföljning.

**Ett symtomkomplex har rapporterats vilket kan omfatta en eller flera av följande: feber, vaskulit, myalgi, artralgi/artrit, positivt prov på antinukleära antikroppar (ANA), förhöjd sänka (sedimentering av röda blodkroppar, ESR), eosinofili och leukocytos, utslag, fotosensitivitet eller andra dermatologiska manifestationer kan förekomma.

Hydroklortiazid (ingen känd frekvens)

Infektioner och infestationer	Sialadenit
Blodet och lymfsystemet	Leukopeni, neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, benmärgsdepression
Metabolism och nutrition	Anorexi, hyperglykemi, glykosuri, hyperurikemi, elektrolytobalans (inklusive hyponatremi, hypokalemi, hypokloremi, alkalos och hypomagnesemi), förhöjning av kolesterol och triglycerider, gikt
Psykiska störningar	Rastlöshet, depression, sömnstörningar
Centrala och perifera nervsystemet	Aptitförlust, parestesi, svimningskänsla
Ögon	Xantopsi, övergående dimsyn
Öron och balansorgan	Svindel
Hjärtat	Postural hypotoni
Blodkärl	Nekrotiserande angit (vaskulit, kutan vaskulit)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Andningssvårigheter (inklusive pneumonit och lungödem)
Magtarmkanalen	Magsäcksirritation, diarré, förstoppning, pankreatit.
Lever och gallvägar	Ikterus (intrahepatisk kolestatisk ikterus)
Hud och subkutan vävnad	Fotokänslighetsreaktioner, utslag, reaktioner som liknar kutan lupus erythematosus, reaktivering av kutan lupus erythematosus, urtikaria, anafylaktiska reaktioner, toxisk epidermal nekrolys
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelkramper, muskelsvaghet
Njurar och urinvägar	Renal dysfunktion och interstitiell nefrit
Allmänna symtom	Feber, svaghet

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns begränsade data tillgängliga angående överdosering hos människa. Symtom som associeras med överdosering av ACE-hämmare kan inkludera hypotoni, cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilation, takykardi, hjärtklappning, bradykardi, yrsel, oro och hosta.

Den rekommenderade behandlingen av en överdosering är intravenös infusion av fysiologisk koksaltlösning. Om hypotoni inträffar ska patienten placeras i liggande ställning. Även behandling med infusion av angiotensin II och/eller intravenöst katekolamin kan övervägas om detta finns tillgängligt. Om intaget skett nyligen ska åtgärder vidtas för att eliminera lisinopril (t.ex. emes, ventrikeltömning, tillförsel av absorbenter och natriumsulfat). Lisinopril kan tas bort från den allmänna cirkulationen genom hemodialys (se avsnitt 4.4). Behandling med pacemaker är indicerad vid behandlingsresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer ska kontrolleras ofta.

Ytterligare symtom på överdosering med hydroklorid är ökad diures, sänkt medvetandegrad (inklusive koma), kramper, pares, hjärtarytmier och njursvikt. Bradykardi eller extensiva vagala reaktioner bör behandlas genom tillförsel av atropin. Om även digitalis intagits kan hypokalemiutlösta hjärtarytmier förvärras.

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretikum

ATC-kod: C09BA03

Lisinopril/Hydrochlorthiazid Sandoz är en fast kombination bestående av lisinopril, en ACE-hämmare, och hydroklortiazid, ett tiaziddiuretikum. De båda komponenterna har kompletterande verkningsmekanismer och utövar en additiv antihypertensiv effekt.

Lisinopril

Lisinopril är en peptidyldipeptidashämmare. Den hämmar angiotensinkonvertas (ACE), som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till den kärlsammandragande peptiden angiotensin II. Angiotensin II stimulerar även aldosteronsekretionen från binjurebarken. Hämning av ACE orsakar sänkta halter av angiotensin II i plasma, vilket ger en minskad kärlsammandragande effekt och sänkt aldosteronutsöndring. Det senare kan leda till ökad kaliumkoncentration i serum.

Trots att den blodtryckssänkande effekten av lisinopril primärt tros bero på en hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har lisinopril antihypertensiv effekt även hos patienter med lågrenin-hypertoni. ACE är identiskt med kininas II, ett enzym som bryter ner bradykinin. Huruvida förhöjda nivåer av bradykinin, en potentiell vasodilaterande peptid, bidrar till den terapeutiska effekten av lisinopril har inte utvärderats.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid är ett diuretikum och en antihypertensiv substans. Hydroklortiazid utövar sin effekt i njurens distala tubuli, så att utsöndringen av natrium och klorid ökar i likvärdiga mängder. Natriumutsöndringen kan följas av en ökad utsöndring av kalium och natriumvätekarbonat. Tiazidernas antihypertensiva verkningsmekanism är okänd. Tiazider påverkar vanligtvis inte normalt blodtryck.

När tiazider kombineras med andra antihypertensiva substanser erhålls additiv blodtryckssänkande effekt.

Lisinopril kan minska kaliumförlusten som orsakas av hydroklortiazid.

Lisinopril/Hydrochlorthiazid Sandoz är bioekvivalent med separat administrering av de två substanserna var för sig.

Absorption

Lisinopril: Ungefär 25 % absorberades (interindividuell variabilitet 6-60 %) av alla doser som testades (5-80 mg). Absorptionen av lisinopril påverkas inte av födointag. Maximal serumkoncentration uppnås efter 6-8 timmar. Effekt på blodtrycket erhålls efter 1-2 timmar. Maxeffekt kan ses efter 6 timmar och effekten kvarstår i minst 24 timmar.

Hydroklortiazid: Diuretisk effekt kan ses inom 2 timmar och den maximala effekten uppnås efter 4 timmar. Den kliniska effekten kvarstår i 6-12 timmar.

Distribution

Lisinopril binds inte till plasmaproteiner, förutom till ACE. Minskad distributionsvolym hos äldre kan ge en högre plasmakoncentration än hos yngre patienter.

Metabolism/eliminering

Båda substanserna utsöndras i oförändrad form via njurarna. Ungefär 60 % av oralt administrerad hydroklortiazid utsöndras inom 24 timmar.

Halveringstid

Lisinopril: 12 timmar (efter multipla doser).

Hydroklortiazid: 5½-15 timmar.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

I djurstudier orsakar ACE-hämmare skadliga effekter på den sena fosterutvecklingen, resulterande i fosterdöd och medfödda skador, särskilt avseende kraniet. Fostertoxicitet, intrauterin tillväxthämning och öppen ductus arteriosus har också rapporterats. Dessa utvecklingsanomalier tros dels bero på en direkt effekt av ACE-hämmaren på fostrets renin-angiotensinsystem och dels på den ischemi som orsakas av hypotoni hos modern samt minskningar i foster-placenta-blodflödet och syre/näringstillförsel till fostret.

Mannitol

kalciumvätefosfatdihydrat

pregelatiniserad majsstärkelse

kroskarmellosnatrium

magnesiumstearat

gul och röd järnoxid (E 172).

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25C.

PVC/PVDC/aluminiumblister: 10, 28, 30, 50, 98, 100, 50x1 (perforerad endosblister) och 100x1 (perforerad endosblister) tabletter.

PP-burk med LDPE-lock: 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Österrike

19649

Datum för det första godkännandet: 2004-02-20

Datum för den senaste förnyelsen: 2008-04-02

2015-08-20