iMeds.se

Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal

Läkemedelsverket 2015-11-26

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 50 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/25 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 50 mg/12,5 mg

Varje tablett innehåller 50 mg losartankalium och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne: Varje tablett innehåller 111 mg laktosmonohydrat.


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/12,5 mg

Varje tablett innehåller 100 mg losartankalium och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne: Varje tablett innehåller 222 mg laktosmonohydrat.


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/25 mg

Varje tablett innehåller 100 mg losartankalium och 25 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne: Varje tablett innehåller 222 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 50 mg/12,5 mg

Gul, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med fasad kant och ena sidan märkt med ”E” och den andra sidan med ”48”.


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/12,5 mg

Vit, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med fasad kant och ena sidan märkt med ”F” och den andra sidan med ”74”.


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/25 mg

Gul, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med fasad kant och ena sidan märkt med ”E” och den andra sidan med ”49”.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll med losartan eller hydroklortiazid i monoterapi (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5 och 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Hypertoni

Losartan och hydroklortiazid ska inte användas som inledande behandling, utan hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll vid behandling med losartankalium eller hydroklortiazid i monoterapi. (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5 och 5.1).


Dostitrering med de individuella komponenterna (losartan och hydroklortiazid) rekommenderas.


När det anses kliniskt lämpligt kan ett direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll.


Vanlig underhållsdos av Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) en gång dagligen. För de patienter som inte svarar tillräckligt på Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 50 mg/12,5 mg kan dosen ökas till en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) en gång dagligen. Den maximala dosen är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/25 mg en gång dagligen. Blodtryckssänkande effekt uppnås vanligen inom 3 till 4 veckor efter påbörjad behandling. Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) finns tillgängliga för de patienter som titrerats upp till 100 mg losartan men som behöver ytterligare blodtryckskontroll.


Patienter med nedsatt njurfunktion och patienter i hemodialys

Ingen initial dosjustering är nödvändig hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (dvs kreatininclearance 30‑50 ml/min). Losartan- och hydroklortiazidtabletter rekommenderas inte till patienter som genomgår hemodialys. Losartan/HCTZ-tabletter ska inte användas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (dvs kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt 4.3).


Patienter med minskad blodvolym

Salt- och vätskebrist bör korrigeras före behandling med losartan/HCTZ-tabletter.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Losartan/HCTZ är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).


Äldre

Dosjustering är vanligtvis inte nödvändig hos äldre.


Barn och ungdomar (<18 år)

Data på barn och ungdomar saknas. Losartan /hydroklortiazid bör därför inte ges till barn och ungdomar.


Administreringssätt


Losartankalium/hydroklortiazid tabletter ska sväljas hela tillsammans med ett glas vatten.

Losartankalium/hydroklortiazid tabletter kan ges tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel.

Losartankalium/hydroklortiazid tabletter kan ges oberoende av måltid.


4.3 Kontraindikationer



Samtidig användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).


4.4 Varningar och försiktighet


Losartan


Angioödem

Patienter med angioödem i anamnesen (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) bör följas noggrant (se avsnitt 4.8).


Hypotoni vid elektrolyt-/vätskerubbningar

Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med vätske- och/eller saltbrist på grund av kraftig diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras (se avsnitt 4.2 och 4.3).


Elektrolytrubbningar

Elektrolytrubbningar är vanliga hos patienter med nedsatt njurfunktion, med eller utan diabetes, och bör åtgärdas. Plasmakoncentrationer av kalium och kreatininclearance bör därför följas noggrant, särskilt hos patienter med hjärtsvikt och ett kreatininclearance mellan 30‑50 ml/min.

Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium tillsammans med losartan/hydroklortiazid rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).


Nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetisk data som visar signifikant ökade plasmakoncentrationer av losartan hos cirrotiska patienter, bör Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal är därför kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).


Nedsatt njurfunktion

Som en följd av att man hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har förändringar av njurfunktionen inklusive njursvikt rapporterats (framför allt hos patienter vars njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom).

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har ökningar i S-urea och S-kreatinin rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure. Dessa njurfunktionsförändringar kan vara reversibla vid utsättande av behandlingen. Losartan bör användas med försiktighet hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure.


Njurtransplantation

Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.


Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal rekommenderas därför inte.


Kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en

överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom.


Hjärtsvikt

Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan nedsatt njurfunktion, finns det - som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet - en risk för allvarlig arteriell hypotoni och (ofta akut) nedsatt njurfunktion.


Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta- eller mitralisklaffstenos, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.


Etniska skillnader

Liksom för ACE-hämmare verkar losartan och andra angiotensinantagonister inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av tillstånd med låg reninnivå hos den svarta hypertensiva populationen.


Graviditet

Behandling med AIIRA bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRA anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRA avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).


Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.


ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Hydroklortiazid


Hypotoni och salt-/vätskerubbning

Liksom med all blodtryckssänkande behandling, kan symtomatisk hypotoni uppträda hos vissa patienter. Patienter bör uppmärksammas för kliniska tecken på rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen t ex vätskebrist, hyponatremi, hypokloremisk alkalos, hypomagnesemi eller hypokalemi vilket kan förekomma under tillstötande diarré eller kräkningar. Regelbundna kontroller av serumelektrolyter bör utföras med lämpliga intervall hos dessa patienter. Hyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i samband med väderlek med höga temperaturer.


Metabola och endokrina effekter

Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av diabetesläkemedel inklusive insulin kan erfordras (se avsnitt 4.5). Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling.


Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka intermittenta och lätt förhöjda kalciumvärden i serum. Tydlig hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyroidism. Tiazidbehandling bör sättas ut innan test avseende paratyroideafunktion utförs.


Tiazider kan vara förenade med förhöjda kolesterol- och triglyceridvärden.


Tiazider kan hos vissa patienter framkalla hyperurikemi och/eller gikt. Då losartan minskar urinsyranivåerna, kan losartan i kombination med hydroklortiazid minska diuretika-inducerad hyperurikemi.


Nedsatt leverfunktion

Tiazider bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, då det kan orsaka intrahepatisk kolestas och då mindre förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan framkalla leverkoma.

Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).


Övrigt

Hos patienter som behandlas med tiazider kan överkänslighetsreaktioner inträffa oavsett om anamnes på allergi eller bronkialastma finns. Försämring eller aktivering av lupus erytematosus (SLE) har rapporterats vid användning av tiazider.


Hjälpämne

Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption bör inte använda detta läkemedel (se avsnitt 6.1).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Losartan


Rifampicin och flukonazol har visats reducera nivåerna av aktiv metabolit. Den kliniska betydelsen av dessa interaktioner har inte utvärderats.


Liksom för andra läkemedel som blockerar angiotensin II-systemet eller dess effekter, kan samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (t ex spironolakton, triamteren och amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, medföra ökningar av kaliumkoncentrationen i serum. Samtidig behandling rekommenderas inte.


Liksom för andra läkemedel som påverkar utsöndringen av natrium, kan utsöndringen av litium reduceras. Vid samtidig behandling med litiumsalt och angiotensin II-antagonister bör därför litiumnivån i serum följas noggrant.


När angiotensin II-antagonister ges samtidigt med NSAID (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra vid antiinflammatoriska doser) och icke-selektiva NSAID, kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av angiotensin II‑antagonister eller diuretika tillsammans med NSAID kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt och en ökning av kalium i serum, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga uppföljning av njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.


Hos vissa patienter med njurfunktionsnedsättning som behandlas med NSAID, inkluderande selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare), kan samtidig behandling med angiotensin II-antagonister resultera i ytterligare försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla.


Substanser som inducerar hypotoni såsom tricykliska antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin: samtidig användning av dessa läkemedel som sänker blodtrycket, som huvudsaklig effekt eller biverkning, kan öka risken för hypotoni.


Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


Hydroklortiazid


Följande läkemedel kan interagera med tiaziddiuretika om de ges samtidigt:


Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva

Förstärkning av ortostatisk hypotoni kan uppträda.


Antidiabetika (perorala och insulin)

Behandling med en tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan krävas. Metformin bör användas med försiktighet då det finns risk för att laktacidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.


Andra blodtryckssänkande läkemedel

Additiv effekt.


Kolestyramin och kolestipolhartser

Absorptionen av hydroklortiazid minskar i närvaro av hartser för anjonbyte. Enkeldoser av endera kolestyramin eller kolestipolhartser binder hydroklortiazid och minskar absorptionen i gastrointestinaltrakten med upp till 85 % respektive 43 %.


Kortikosteroider, ACTH

Förstärker elektrolytbrist, särskilt hypokalemi.


Pressoraminer (t ex adrenalin)

Svaret på pressoraminer kan eventuellt minska men inte tillräckligt för att förhindra deras användning.


Icke-polariserande muskelrelaxantia (t ex tubocurarin)

Svaret på muskelrelaxantia kan möjligen öka.


Litium

Diuretika minskar renalt clearance för litium och ökar risken för litiumtoxicitet; samtidig användning rekommenderas inte.


Läkemedel för behandling av gikt (t ex probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av urinsyra i serum. Höjd dos av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig användning av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.


Antikolinergika (t ex atropin, biperiden)

Kan leda till ökad biotillgänglighet för tiazid-diuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.


Cytotoxiska läkemedel (t ex cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och potentiera deras myelosuppressiva effekt.


Salicylater

I fall av höga doser salicylater kan hydroklortiazid förstärka salicylaters toxiska effekt på det centrala nervsystemet.


Metyldopa

Enskilda fall av hemolytisk anemi har förekommit vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.


Cyklosporin

Samtidig behandling med cyklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.


Digitalisglykosider

Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalisinducerade hjärtarytmier.


Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium

Regelbunden uppföljning av serumkalium och EKG rekommenderas när losartan/hydroklortiazid ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i kaliumnivån i serum (t ex digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel (inkluderar vissa antiarytmika) som kan leda till torsade de pointes (ventrikulär takykardi), där hypokalemi är en predisponerande faktor för torsade de pointes:


Kalciumsalter

Tiazid-diuretika kan öka serumkalcium på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillskott måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.


Läkemedel/laboratorietest interaktioner

På grund av dess effekter på kalciummetabolism kan tiazider interagera med paratyreoideafunktionstest (se avsnitt 4.4).


Karbamazepin

Risk för symtomatisk hyponatremi. Klinisk och biologisk uppföljning krävs.


Joderat kontrastmedel

I fall av diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid höga doser av joderat kontrastmedel. Patienten bör rehydreras innan behandling.


Amfotericin B (parenteral), kortikosteroider, ACTH eller laxativ

Hydroklortiazid kan intensifiera elektrolytrubbningar, särskilt hypokalemi.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Angiotensin II‑antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Angiotensin II‑antagonister är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II‑antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp.

Om inte fortsatt behandling med angiotensin II‑antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II‑antagonist avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.


Det är känt att behandling med angiotensin II‑antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).


Om exponering för angiotensin II‑antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.


Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II‑antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad, framför allt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid, kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa fetoplacentär perfusion och orsaka fetala och neonatala effekter såsom gulsot, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.


Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning, utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom vid sällsynta situationer då ingen annan alternativ behandling kan användas.


Amning


Losartan:

Eftersom ingen information finns angående användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal under amning, rekommenderas inte Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk hos människa. Höga doser tiazider orsakar diures och kan hämma mjölkproduktionen. Användning av losartankalium/hydroklortiazid rekommenderas inte under amning. Om kombinationen losartankalium/hydorklortiazid används under amning bör doserna hållas så låga som möjligt.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts. Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock tas i beaktande att yrsel och sömnighet tillfälligt kan förekomma vid antihypertensiv behandling. Speciellt vid inledande behandling eller vid dosökning.


4.8 Biverkningar


Biverkningarna nedan klassificeras där lämpligt, efter organsystem och frekvens enligt följande:


Mycket vanliga: >1/10

Vanliga: >1/100 till <1/10

Mindre vanliga: >1/1 000 till <1/100

Sällsynta: >1/10 000 till <1/1 000

Mycket sällsynta: <1/10 000

Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data


I kliniska studier med losartankalium och hydroklortiazid, har inga biverkningar som är specifika för kombinationen observerats. Biverkningar har varit begränsade till de som har rapporterats tidigare med losartankalium och/eller hydroklortiazid.


I kontrollerade kliniska studier på essentiell hypertoni, var yrsel den enda biverkningen som rapporterades som läkemedelsrelaterad och som förekom med en högre incidens än placebo hos ≥1% hos patienter behandlade med losartan och hydroklortiazid.


Utöver dessa biverkningar har följande ytterligare biverkningar rapporterats efter godkännandet:


Organsystem

Biverkning

Frekvens

Lever och gallvägar

Hepatit

Sällsynta

Undersökningar

Hyperkalemi, förhöjt ALT

Sällsynta

Ytterligare biverkningar som har observerats med de enskilda komponenterna och vilka kan vara potentiella biverkningar med losartankalium/hydroklortiazid är följande:


Losartan


Organsystem

Biverkning

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

Anemi, Henoch-Schönleins purpura, ekkymos, hemoly

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktiska reaktioner, angioödem, urtikaria

Sällsynta

Metabolism och nutrition

Anorexi, gikt

Mindre vanliga

Psykiska störningar

Sömnlöshet

Vanliga

Ängslan, ångestsyndrom, paniksyndrom, förvirring, depression, förändrat drömmönster, sömnstörningar, somnolens, nedsatt minnesförmåga

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, yrsel

Vanliga

Nervositet, parestesier, perifer neuropati, tremor, migrän, synkope

Mindre vanliga

dysgeusi

Ingen känd frekvens

Ögon

Dimsyn, brännande känsla i ögat, konjunktivit, minskad synskärpa

Mindre vanliga

Öron och balansorgan

Vertigo, tinnitus

Mindre vanliga

Hjärtat

Hypotoni, ortostatisk hypotoni, sternalgi, angina pectoris, AV block grad II, cerebrovaskulär händelse, hjärtinfarkt, palpitationer, arytmier (förmaksflimmer, sinusbradykardi, takykardi, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer)

Mindre vanliga

Blodkärl

Vaskulit

Mindre vanliga

Dosrelaterade ortostatiska effektereffekter

Ingen känd frekvens

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta, övre luftvägsinfektion, nästäppa, sinuit, besvär med bihålorna

Vanliga

Svalgobehag, faryngit, laryngit, dyspné, bronkit, epistaxis, rinit, andnöd

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Buksmärta, illamående, diarré, dyspepsi

Vanliga

Förstoppning, dentalsmärta, muntorrhet, flatulens, gastrit, kräkningar

Mindre vanliga

Lever och gallvägar

Onormala leverfunktionsvärden

Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad

Alopeci, dermatit, torr hud, erytem, flush, fotosensibilitet, pruritus, utslag, urtikaria, svettningar

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskelkramp, ryggvärk, smärta i ben, myalgi

Vanliga

Smärta i armar, ledsvullnad, smärta i knän, muskuloskeletal smärta, smärta i axel, stelhet, artralgi, artrit, koxalgi, fibromylagi, muskelsvaghet

Mindre vanliga

Rabdodmyolys

Ingen känd frekvens

Njurar och urinvägar

Nokturi, frekventa urintömningar, urinvägsinfektion

Mindre vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Minskad libido, impotens

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni, trötthet, bröstsmärta

Vanliga

Ansiktsödem, feber

Mindre vanliga

Undersökningar

Hyperkalemi, liten reduktion av hematokrit och hemoglobin

Vanliga

Liten ökning av urea- och kreatininnivåer i serum

Mindre vanliga

Ökning av leverenzym och bilirubin

Mycket sällsynta

Hydroklortiazid


Organsystem

Biverkning

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

Agranulocytos, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, leukopeni, purpura, trombocytopeni

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Sällsynta

Metabolism och nutrition

Anorexi, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi, hyponatremi

Mindre vanliga

Psykiska störningar

Sömnlöshet

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Cefalalgi

Vanliga

Ögon

Övergående dimsyn, xantopsi

Mindre vanliga

Blodkärl

Nekrotiserande angit (vaskulit, kutan vaskulit)

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Respiratorisk distress inkluderande pneumoni och lungödem

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Sialoadenit, spasmer, magirritation, nausea, kräkningar, diarré, förstoppning

Mindre vanliga

Lever och gallvägar

Ikterus (intrahepatisk gallstas), pankreatit

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Fotosensibilitet, urtikaria, toxisk epidermal nekrolys

Mindre vanliga

Kutan lupus erythematosus

Ingen känd frekvens

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskelkramper

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

Glukosuri, intestinal nefrit, nedsatt njurfunktion, njursvikt

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Feber, yrsel

Mindre vanliga

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering

Behandling av överdosering

Ingen specificerad information om behandling vid överdos med Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal finns tillgänglig. Överdosering behandlas symtomatisk och stödjande. Behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal bör avslutas och patienten övervakas noggrant. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning om intaget nyligen gjorts samt korrigering av dehydrering, elektrolytrubbningar, leverkoma och hypotoni med sedvanliga metoder.


Losartan

Data avseende överdos hos människa är begränsad. De troligaste tecknen på överdos torde vara hypotoni och takykardi; bradykardi kan uppkomma från parasympatisk (vagal) stimulering. Om symtomatisk hypotoni skulle förekomma, bör stödjande behandling inledas.


Varken losartan eller den aktiva metaboliten elimineras vid hemodialys.


Hydroklorotiazid

De vanligaste tecknen och symtom som observerats är de som orsakats av elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. Om digitalis administrerats samtidigt kan hypokalemin förstärka hjärtrytmrubbningar.


Det har inte fastslagits i vilken utsträckning hydroklortiazid elimineras genom hemodialys.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister och diuretika

ATC kod: C09DA01


Losartan-Hydroklortiazid


Komponenterna i Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal har visats ha en additiv effekt på blodtryckssänkningen dvs sänker blodtrycket mer än de enskilda komponenterna var för sig. Denna effekt är troligen ett resultat av komplementära effekter av de båda komponenterna. Som ett resultat av dess diuretiska effekt ökar hydroklortiazid plasma-renin aktiviteten och aldosteron sekretionen, minskar S-kalium och ökar angiotensin II-nivåerna. Tillförsel av losartan hämmar alla patofysiologiskt relevanta effekter av angiotensin II och kan via hämning av aldosteron bidra till minskning av den kaliumförlust som är förenad med diuretika.


Losartan har visats ge en svag och övergående ökning av utsöndringen av urinsyra. Hydroklortiazid har visats ge en modest ökning av urinsyranivåerna. Kombinationen losartan/hydroklortiazid bidrar till att minska diuretika-inducerad hyperurikemi.


Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar. I kliniska studier som pågått under åtminstone ett år bibehölls den blodtryckssänkande effekten vid fortsatt behandling. Trots den signifikanta sänkningen av blodtrycket hade behandlingen med losartankalium och hydroklortiazid ingen kliniskt signifikant effekt på hjärtfrekvensen. I kliniska studier, efter 12 veckors behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg, var dalvärdet för det diastoliska blodtrycket i sittande ställning reducerat med i genomsnitt upp till 13,2 mmHg.


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal minskar blodtrycket effektivt hos män och kvinnor, svarta och icke‑svarta och hos yngre (<65 år) och äldre (≥65 år) patienter och är effektiv vid alla svårighetsgrader av hypertoni.


Losartan


Losartan är en syntetiskt framställd peroral angiotensin II-receptor (typ AT1) antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, är det primärt aktiva hormonet hos renin-angiotensinsystemet och har en central roll i patofysiologin vid hypertoni. Angiotension II binder till AT1 receptorn i olika vävnader (t ex vaskulär glatt muskulatur, binjure, njurar och hjärta) och framkallar en rad viktiga fysiologiska effekter, inkluderande vasokonstriktion och aldosteronfrisättning. Angiotensin II stimulerar också cellproliferation hos glatt muskulatur.


Losartan blockerar selektivt AT1 -receptorn. In vitro och in vivo blockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E-3174 alla fysiologiskt kända effekter av angiotensin II, oavsett ursprung eller syntesväg.


Losartan har ingen agonistaktivitet och blockerar inte heller andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är av betydelse för hjärt‑kärlfunktion. Losartan hämmar inte heller ACE (kinase II), det enzym som bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon ökning av oönskade bradykininmedierade effekter.


Under behandling med losartan resulterade avlägsnande av angiotensin IIs negativa återkoppling av reninfrisättning, i ökad plasma-renin aktivitet (PRA). Ökning av PRA leder till en ökning av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar bibehålls blodtryckssänkande effekt och supression av aldosteronplasmakoncentrationer, vilket indikerar effektiv angiotensin II‑receptorblockad. Efter utsättande av losartan, föll PRA och angiotensin II-nivåer till dess utgångsvärden inom 3 dagar.


Både losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en större affinitet till AT1 -receptorn än till AT2 -receptorn. Den aktiva metaboliten är 10 till 40 gånger mer aktiv än losartan baserat på viktförhållandet.


I en studie specifikt utformad för att utvärdera förekomsten av hosta hos patienter som behandlades med losartan jämfört med patienter som behandlades med ACE‑hämmare, var den rapporterade incidensen hos patienter som fick losartan eller hydroklortiazid likvärdig och signifikant mindre än hos patienter som fick ACE‑hämmare. Utöver detta, i en total analys av 16 dubbel‑blinda kliniska studier med 4 131 patienter, var incidensen av spontana rapporter på hosta hos patienter som behandlades med losartan likvärdig (3,1 %) jämfört med placebo (2,6 %) eller hydroklortiazid (4,1 %), men där incidensen med ACE‑hämmare var 8,8 %.


Hos hypertensiva patienter utan diabetes med proteinuri, ger behandling med losartankalium en signifikant minskning av proteinuri, fraktionerad albuminutsöndring och IgG. Glomerulusfiltrationen bibehålls oförändrad medan filtrationsfraktionen minskar. Losartan ger vanligtvis minskade urinsyranivåer i serum (vanligen <24 μmol/l (<0,4 mg/dl)) vilket kvarstår vid kronisk behandling.


Losartan har inga effekter på autonoma reflexer och ingen kvarstående effekt på noradrenalin i plasma.


Hos patienter med vänsterkammarhypertrofi gav losartandoser på 25 mg och 50 mg positiva hemodynamiska och neurohormonella effekter karaktäriserade av en hjärtindexökning och sänkningar av pulmonaliskapillär-inkilningstrycket, systemisk kärlresistens, genomsnittligt systemiskt artärblodtryck och hjärtfrekvens samt en minskning av cirkulerande aldosteron och noradrenalinnivåer. Förekomsten av hypotoni var dosrelaterad hos dessa hjärtsviktpatienter.


Hypertonistudier


I kontrollerade kliniska studier har behandling med losartan en gång dagligen hos patienter med lätt till måttllig essentiell hypertoni visat statistiskt signifikanta sänkningar i systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar efter dosering jämfört med 5-6 timmar efter dosering visade blodtryckssänkning över 24 timmar; den naturliga dygnsrytmen bibehölls. Blodtryckssänkning vid slutet av dosintervallet var 70-80 % av den effekt som sågs 5-6 timmar efter dosering.


Utsättning av losartanbehandling hos hypertensiva patienter ledde inte till en hastig blodtrycksstegring ("rebound hypertension"). Trots markanta sänkningar av blodtrycket hade losartan inga kliniskt betydelsefulla effekter på hjärtfrekvensen.


Effekten av losartan är likvärdig hos män och kvinnor samt hos yngre (under 65 års ålder) och äldre hypertensiva patienter.


LIFE studien

The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)‑studien var en randomiserad, trippel-blind studie med aktiv kontroll, hos 9 193 hypertensiva patienter i åldern 55 till 80 år med EKG-dokumenterad vänsterkammarhypertrofi. Patienter randomiserades till losartan 50 mg en gång dagligen eller atenolol 50 mg en gång dagligen. Om målblodtrycket (<140/90 mmHg) inte uppnåddes, lade man först till hydroklortiazid (12,5 mg) och, om nödvändigt, ökade man losartan- eller atenololdosen till 100 mg en gång dagligen. Andra antihypertensiva läkemedel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister eller β‑blockare, lades till om nödvändigt för att uppnå målblodtryck.


Genomsnittlig uppföljningstid var 4,8 år.


Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet mätt som en minskning av den kombinerade incidensen av dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant till likvärdiga nivåer i de båda grupperna. Behandling med losartan resulterade i en riskreduktion på 13,0 % (p=0,021, 95 % konfidensintervall 0,77-0,98) jämfört med atenololbehandling hos patienter med det sammansatta effektmåttet. Resultatet berodde huvudsakligen på en signifikant reduktion av strokeincidensen. Behandling med losartan gav en riskreduktion för stroke med 25 % jämfört med atenololbehandling (p=0,001, 95 % konfidensintervall 0,63-0,89). Antal fall av död i hjärt-kärlsjukdom och hjärtinfarkt skiljde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.


ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.


Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.


ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


Hydroklortiazid


Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den blodtryckssänkande effekten av tiazider är inte helt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiskaeffekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasma‑reninaktivitet och ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökade förluster av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat S‑kalium. Renin-aldosteron-effekten medieras av angiotensin II, vilket innebär att samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att motverka tiazidmedierad sänkning av kaliumnivån i plasma.


Efter peroralt intag börjar den diuretiska effekten inom 2 timmar, når sitt högsta värde inom 4 timmar och kvarstår under cirka 6 till 12 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorbtion


Losartan

Efter peroral administrering absorberas losartan väl och genomgår första passage-metabolism, varvid en aktiv karboxylsyrametabolit och andra inaktiva metaboliter bildas. Den systemiska biotillgängligheten för losartan tabletter är cirka 33 %. Maximal plasmakoncentration av losartan och dess aktiva metabolit uppnås inom cirka en respektive 3‑4 timmar. Man såg ingen kliniskt signifikant effekt på plasmakoncentrationen av losartan vid administrering tillsammans med en standardiserad måltid.


Distribution


Losartan

≥99 % av såväl losartan som dess aktiva metabolit binds till plasmaprotein, huvudsakligen albumin. Distributionsvolymen av losartan är 34 liter. Studier på råtta tyder på att losartan passerar blodhjärnbarriären dåligt, om något alls.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid passerar över placentabarriären men inte blod-hjärnbarriären samt utsöndras i bröstmjölk.


Biotransformation


Losartan

Cirka 14 % av given intravenös eller peroral dos losartan omvandlas till den aktiva metaboliten.

Efter intravenös eller peroral tillförsel av radioaktivt märkt (14C) losartankalium, härör cirkulerande radioaktivitet i plasma huvudsakligen från losartan och dess aktiva metabolit. Minimal omvandling av losartan till dess aktiva metabolit sågs hos cirka 1 % av de studerade individerna. Utöver den aktiva metaboliten, bildas också inaktiva metaboliter, inkluderande två huvudsakliga metaboliter som bildas genom hydroxylering av butyl-sidokedjan och en mindre förekommande metabolit, en N-2 tetrazolglukuronid.


Elimination


Losartan

Plasma clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 600 ml/min respektive 50 ml/min.

Renalt clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 74 ml/min respektive 26 ml/min.

Cirka 4 % av en peroral dos utsöndras oförändrad i urinen och cirka 6 % utsöndras som aktiv metabolit i urinen. Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid oral dosering med losartankalium upp till 200 mg.


Efter peroral administrering avklingar plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit multiexponentiellt med en terminal halveringstid på cirka 2 respektive 6-9 timmar. Vid dosering 100 mg dagligen ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit signifikant i plasma.


Utsöndringen av losartan och dess metaboliter via både urinen och gallan bidrar till elimineringen. Efter tillförsel av en peroral dos av radioaktivt märkt (14C) losartan i människa, återfinns cirka 35 % av radioaktiviteten i urinen och 58 % i feces.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid metaboliseras inte men elimineras snabbt via njuren. När man följt plasmanivåer under minst 24 timmar, har man sett att plasmahalveringstiden har varierat mellan 5,6 till 14,8 timmar. Minst 61 % av den perorala dosen elimineras oförändrad inom 24 timmar.


Speciella patientgrupper


Losartan-Hydroklortiazid

Plasmakoncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit och absorbtionen av hydroklortiazid skiljer sig inte signifikant mellan äldre och yngre patienter med hypertoni.


Losartan

Hos patienter med mild till måttlig alkoholinducerad levercirros var plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit efter peroral administrering 5 respektive 1,7 gånger högre än hos unga frivilliga män.


Varken losartan eller den aktiva metaboliten kan elimineras genom hemodialys.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Den toxiska potentialen för kombinationen losartan/hydroklortiazid utvärderades i toxicitetsstudier med upp till 6 månaders kronisk behandling i råtta och hund efter oral administrering. De observerade effekterna i dessa studier med kombinationen kom huvudsakligen från losartan‑komponenten. Administrering av kombinationen losartan/hydroklortiazid inducerade en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förhöjda värden av S‑urea-N, en minskning av hjärtvikten (utan en histologisk korrelation) och gastrointestinala förändringar (lesioner, sår, erosion, blödningar i magsäckslemhinnan). Man såg inga tecken på teratogenicitet hos råtta eller kanin som behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid. Reproduktionstoxicitet hos råtta, visad genom en lätt ökad förekomst av övertaliga revben hos F1‑avkomman, observerades när honråttor behandlades före och under dräktigheten. Liksom observerad i andra studier med losartan i monoterapi, förekom allvarliga fetala- och neonatala effekter, inkluderande renal toxicitet och fosterdöd, när dräktiga råttor behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid under sen dräktighet och/eller laktation.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kärna:

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat


Dragering:

Hydroxypropylcellulosa (E463)

Hypromellos 6cP (E464)

Titandioxid (E171)

Kinolingult (E104) [endast i 50 mg/12,5 mg & 100 mg/25 mg]


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25 C.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Losartan/Hydrochlorothiazide Amneal finns tillgängligt i PVC/Aclar – Aluminiumfolie blisterförpackningar och i HDPE-burkar.


Förpackningsstorlekar:

Blister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 280 och 500 filmdragerade tabletter

Endosblister: 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 98x1, 100x1, 280x1 och 500x1 filmdrageradetabletter

Burk: 14, 100 och 500 filmdragerade tabletter


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


50mg/12,5 mg: 44092

100mg/12,5 mg: 44093

100mg/25 mg: 44094


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2011-11-11


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-11-26

16