PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Meropenem Mylan 500 mg, pulver till injektion-/infusionsvätska, lösning

Meropenem Mylan 1 g, pulver till injektion-/infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Meropenem Mylan 500 mg

Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 500 mg vattenfritt meropenem.

Meropenem Mylan 1 g

Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 1 g vattenfritt meropenem.

Hjälpämne:

Varje 500 mg injektionsflaska innehåller 104 mg natriumkarbonat som motsvarar cirka 2,0 mekv av natrium (cirka 45 mg).

Varje 1 g injektionsflaska innehåller 208 mg natriumkarbonat som motsvarar cirka 4,0 mekv av natrium (cirka 90 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektion-/infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljust gult, kristallint pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Meropenem Mylan pulver till injektion-/infusionsvätska, lösning är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 3 månaders ålder (se avsnitt 4.4 och 5.1):

• Pneumoni, inklusive samhällsförvärvad pneumoni och nosokomial pneumoni

• Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros

• Komplicerade urinvägsinfektioner

• Komplicerade intra-abdominella infektioner

• Intra- och post-partuminfektioner

• Komplicerade infektioner i hud och mjukdelar

• Akut bakteriell meningit

Meropenem Mylan kan användas för behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Tabellerna nedan ger generella doseringsrekommendationer.

Dosen av meropenem och behandlingstiden bestäms med hänsyn till typ av behandlad infektion inklusive svårighetsgrad och kliniskt svar.

En dos på upp till 2 g tre gånger dagligen till vuxna och ungdomar och en dos på upp till 40 mg/kg tre gånger dagligen till barn kan vara speciellt lämplig vid behandling av vissa typer av infektioner, t ex nosokomiala infektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosaeller Acinetobacterspp.

Ytterligare hänsyn bör tas vid dosering till patienter med nedsatt njurfunktion (se även nedan).

Vuxna och ungdomar

Infektion	Dos som skall ges var 8:e timme
Pneumoni inklusive samhällsförvärvad pneumoni och nosokomial pneumoni.	500 mg eller 1 g
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros	2 g
Komplicerade urinvägsinfektioner	500 mg eller 1 g
Komplicerade intraabdominella infektioner	500 mg eller 1 g
Intra-och postpartuminfektioner	500 mg eller 1 g
Komplicerade infektioner i hud och mjukdelar	500 mg eller 1 g
Akut bakteriell meningit	2 g
Behandling av febrila neutropena patienter	1 g

Meropenem ges vanligen som intravenös infusion under cirka 15 till 30 minuter (se avsnitt 6.2, 6.3

och 6.6).

Alternativt kan doser på upp till 1 g ges som intravenös bolusinjektion under cirka 5 minuter. Det finns begränsad erfarenhet beträffande tolerabilitet för att stödja administrering av 2 g doser till vuxen som intravenös bolusinjektion.

Nedsatt njurfunktion

Dosen till vuxna och ungdomar ska anpassas när kreatininclearance är lägre än 51 ml/min, som visas nedan. Det finns begränsad erfarenhet för att stödja tillämpning av dessa dosjusteringar för enhetsdoser på 2 g.

Kreatininclearance (ml/min)	Dos (baserad på “enhetsdoser” mellan 500 mg eller 1 g eller 2 g, se tabell ovan)	Frekvens
26-50	en enhetsdos	var 12:e timme
10-25	halv enhetsdos	var 12:e timme
<10	halv enhetsdos	var 24:e timme

Meropenem elimineras vid hemodialys och hemofiltrering. Nödvändig dosering bör ges efter avslutad hemodialysbehandling.

Det finns inga etablerade dosrekommendationer till patienter som får peritonealdialys.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Dosering hos äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre med normal njurfunktion eller kreatininclearance över 50 ml/min.

Barn

Barn under 3 månaders ålder

Effekten och tolerabilitet av meropenem hos barn under 3 månader har inte fastställts och optimala doseringar är inte identifierade. Det finns emellertid begränsad farmkokinetisk information som tyder på att 20 mg/kg var 8:e timme kan vara en lämplig dosering (se avsnitt 5.2).

Barn från 3 månader till 11 år och upp till 50 kg kroppsvikt.

Rekommenderad doseringsregim framgår av följande tabell:

Infektion	Dos som skall ges var 8:e timme
Pneumoni inklusive samhällsförvärvad pneumoni och nosokomial pneumoni.	10 eller 20 mg/kg
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros	40 mg/kg
Komplicerade urinvägsinfektioner	10 eller 20 mg/kg
Komplicerade intraabdominella infektioner	10 eller 20 mg/kg
Komplicerade infektioner i hud och mjukdelar	10 eller 20 mg/kg
Akut bakteriell meningit	40 mg/kg
Behandling av febrila neutropena patienter	20 mg/kg

Barn med vikt över 50 kg

Vuxendos ska ges.

Erfarenhet saknas hos barn med nedsatt njurfunktion.

Meropenem ges vanligen som intravenös infusion under cirka 15 till 30 minuter (se avsnitt 6.2, 6.3 och 6.6). Alternativt kan doser på upp till 20 mg/kg ges som intravenös bolusinjektion under cirka 5 minuter. Det finns begränsad information beträffande tolerabilitet för att stödja administrering av doser på 40 mg/kg till barn som intravenös bolusinjektion.

Utseendefärdigberedd lösning: Den beredda lösningen ska vara klar till lätt gul transparent i färgen och bör vara fri från synliga partiklar.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.

Överkänslighet mot andra substanser av karbapenemtyp.

Svår överkänslighet (t ex anafylaktisk reaktion eller svår hudreaktion) mot andra betalaktamantibiotika (t. ex. penicilliner eller cefalosporiner)

4.4 Varningar och försiktighet

Valet av meropenem för behandling av enskild patient ska övervägas med hänsyn till lämplighet att använda en karbapenemsubstans baserat på faktorer som infektionens svårighetsgrad, prevalens av resistens mot andra lämpliga antibiotika och risk för karbapenemresistenta bakterier.

Som med alla betalaktamantibiotika har allvarliga och i enstaka fall fatala överkänslighetsreaktioner rapporterats (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Patienter som tidigare visat överkänslighet mot karbapenemer, penicilliner eller andra betalaktamantibiotika kan också vara överkänsliga mot meropenem. Före insätting av meropenem ska noggrann undersökning göras med avseende på tidigare överkänslighetsreaktioner mot betalaktamantibiotika.

Om en svår allergisk reaktion inträffar ska läkemedlet sättas ut och lämpliga åtgärder vidtas.

Antibiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats för nästan alla antibiotika inkusive meropenem, de kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Därför är det viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som får diarré i samband med administrering av meropenem eller senare (se avsnitt 4.8). Utsättande av meropenem och specifik behandling mot Clostridium difficile bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken skall inte ges.

Kramper har rapporterats i sällsynta fall under behandling med karbapenemer inklusive meropenem (se avsnitt 4.8).

Leverfunktion bör monitoreras noggrant under behandling med meropenem på grund av risk för levertoxicitet (hepatisk dysfunktion med kolestas och cytolys) (se avsnitt 4.8).

Användning hos patienter med leversjukdom: för patienter med underliggande leversjukdom ska leverfunktionen monitoreras under behandlingen med meropenem. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2).

Ett direkt eller indirekt Coombs test kan visa positivt resultat under behandling med meropenem.

Samtidig behandling med meropenem och valproinsyra/natriumvalproat rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Meropenem Mylan innehåller natrium.

Meropenem Mylan 500 mg: Detta läkemedel innehåller cirka 2,0 mekv av natrium per 500 mg dos vilket bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Meropenem Mylan 1 g: Detta läkemedel innehåller cirka 4,0 mekv av natrium per 1 g dos vilket bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga specifika interaktionsstudier med andra läkemedel än probenicid har utförts.

Probenecid konkurrerar med meropenem vad gäller aktiv tubulär sekretion och hämmar därför den renala utsöndringen av meropenem med ökad eliminationshalveringstid och plasmakoncentration av meropenem som följd. Försiktighet krävs vid samtidig behandling med probenecid och meropenem.

Den potentiella effekten av meropenem på proteinbindning av andra läkemedel eller metabolism har inte studerats. Dock är proteinbindningen så låg att inga interaktioner med andra substanser förväntas utifrån denna mekanism.

Sänkningar av valproinsyras blodnivåer på upp till 60-100% efter två dagars samtidig behandling med karbapenemer har rapporterats. På grund av den snabbt insättande effekten och stora sänkningen är samtidig behandling inte hanterbar och skall därför undvikas (se avsnitt 4.4).

Orala antikoagulantia

Samtidig administrering av antibiotika och warfarin kan förhöja antikoagultionseffekten. Många fall har rapporterats med ökad antikoagultionseffekt av oralt administrerade antikoagulantia inklusive warfarin, hos patienter som samtidigt har fått antibakteriell behandling. Risken kan variera beroende på bakomliggande infektion, patientens ålder och allmäntillstånd så att bidraget från antibiotikum till ökningen av INR (international normalised ratio) är svårt att bedöma. Det rekommenderas att INR kontrolleras ofta under och strax efter samtidig behandling med antibiotika och orala antikoagulantia.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med meropenem saknas eller är begränsade. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Som en säkerhetsåtgärd bör meropenem undvikas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om meropenem utsöndras i bröstmjölk hos människa. Meropenem är spårbart i mycket låga koncentrationer i bröstmjölk hos djur. Ett beslut måste fattas antingen att avbryta amning eller att avbryta/avstå från behandling med meropenem med hänsyn till behandlingsnyttan för kvinnan.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

I en genomgång av 4872 patienter med 5026 exponeringar för meropenembehandling var diarré (2,3%), hudutslag (1,4%), illamående/kräkningar (1,4%) och inflammation vid injektionsstället (1,1%) de mest frekvent rapporterade meropenem-relaterade biverkningarna. De vanligaste rapporterade meropenem-relaterade laborativa avvikelser var trombocytos (1,6%) och ökade leverenzymer (1,5‑4,3%).

Biverkningar listade i tabellen med frekvens ”ingen känd” observerades inte hos de 2367 patienter som var inkluderade i de kliniska studierna med intravenöst och intramuskulärt meropenem som gjordes före godkännandet för försäljning men har rapporterats efter godkännandet för försäljning.

I tabellen nedan listas alla biverkningar enligt organklass och frekvens: mycket vanliga (1/10), vanliga (100, <1/10), mindre vanliga (1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1

Organklasser	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Mindre vanliga	svampöverväxt i munhåla och underliv
Blodet och lymfsystemet	Vanliga	trombocytemi
	Mindre vanliga	eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, neutropeni
	Ingen känd	agranulocytos, hemolytisk anemi
Immunsystemet	Ingen känd	angioödem, anafylaxi (se avsnitt 4.3 och 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	huvudvärk
	Mindre vanliga	parestesier
	Sällsynta	kramper (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalen	Vanliga	diarré, kräkningar, illamående, buksmärta
	Ingen känd	antibiotika-relaterad kolit (se avsnitt 4.4)
Lever och gallvägar	Vanliga	stegring av serumtransaminaser, alkaliska fosfataser och laktatdehydrogenas i blodet
	Mindre vanliga	ökat bilirubin i blodet
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	hudutslag, klåda
	Mindre vanliga	urtikaria
	Ingen känd	toxisk epidermal nekrolys, Stevens Johnsons syndrom, erytema multiforme
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	förhöjt serumkreatinin, förhöjt serumurea
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	inflammation, smärta
	Mindre vanliga	tromboflebit
	Ingen känd	smärta vid injektionsstället

4.9 Överdosering

Relativ överdosering kan vara möjlig hos patienter med nedsatt njurfunktion om dosen inte justeras som beskrivet i avsnitt 4.2. Den begränsade erfarenheten som erhållits sedan godkännandet för försäljning visar att biverkningar som kan uppkomma till följd av överdosering, överensstämmer med biverkningsprofilen beskriven i avsnitt 4.8. Dessa biverkningar är i allmänhet av mild karaktär och upphör vid utsättande eller dosreduktion. Symptomatisk behandling skall övervägas.

Hos patienter med normal njurfunktion, sker eliminering snabbt via njurarna.

Meropenem och dess metabolit kan elimineras med hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, karbapenemer, ATC-kod: J01DH02

Verkningsmekanism

Meropenems baktericida effekt utövas genom hämning av bakteriens cellväggsyntes hos grampositiva och gramnegativa bakterier via bindning till penicillin-bindande proteiner (PBP).

Farmakokinetiskt / Farmakodynamiskt (PK/PD) samband

I likhet med andra beta-laktamantibiotiska substanser har den tid som koncentrationerna av meropenem överskrider MIC (T>MIC) visat sig bäst korrelera till effekten. I prekliniska modeller visade meropenem aktivitet när plasmakoncentrationen överskred MIC för den infekterande organismen under ca 40% av doseringsintervallet. Detta mål har inte etablerats kliniskt.

Resistensmekanismer

Bakteriers resistens mot meropenem kan orsakas av: (1) minskad permeabilitet av yttre membranet hos gramnegativa bakterier (på grund av minskad produktion av kanaler) (2) minskad affinitet till PBPer (3) ökat uttryck av efflux-pump komponenter, och (4) produktion av betalaktamaser som kan hydrolysera karbapenemer.

Lokaliserade kluster av infektioner på grund av karapenem-resistenta organismer har rapporterats inom Europeiska Unionen.

Det finns ingen målbaserad korsresistens mellan meropenem och substanser från kinolon-, aminoglykosid-, makrolid- eller tetracyklinklasserna. Mikroorganismer kan emellertid uppvisa resistens mot fler än en grupp av antibakteriella substanser när den involverade mekanismen inkluderar impermeabilitet och/eller en effluxpump(ar).

Brytpunkter

Kliniska brytpunkter för MIC-bestämning enligt European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) presenteras nedan.

Kliniska MIC brytpunkter för meropenem enligt EUCAST (2009-06-05, v 3.1).

	Organism	Känsliga (S) (mg/l)	Resistenta ( R) (mg/l)
	Enterobacteriaceae	≤2	>8
	Pseudomonas	≤2	>8
	Acinetobacter	≤2	>8
	Streptococcus grupperna A, B, C, G	≤2	>2
	Streptococcus pneumoniae1	≤2	>2
	Andra streptokocker	2	2
	Enterococcus	--	--
	Staphylococcus2	fotnot 3	fotnot 3
	Haemophilus influenzae1 och Moraxella catarrhalis	≤2	>2
	Neisseria meningitidis2, 4	≤0,25	>0,25
	Grampositiva anaerober	≤2	>8
	Gramnegativa anaerober	≤2	>8
	Ej artrelaterde brytpunkter5	≤2	>8
Meropenems brytpunkter för Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae vid meningit är 0,25/1 mg/l. Stammar med MIC-värden över S/I brytpunkten är sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifiering och känslighetsbestämning av sådana isolat måste repeteras och om resultatet bekräftas skickas till ett referenslaboratorium. Tills evidens finns angående kliniskt svar för bekräftat isolat med MIC över nuvarande resistentsbrytpunkter (i kursivt) ska de rapporteras som resistenta. Stafylokockers känslighet för meropenem är uppskattade med hänsyn till meticillinkänslighet. Meropenems brytpunker för Neisseria meningitidis avser bara meningit. Ej artrelaterade brytpunkter har fastställts huvudsakligen genom PK/PD data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. De skall endast användas för arter som ej nämns i tabellen eller fotnoter. -- = Känslighetsbestämning inte rekommenderad eftersom arterna svarar dåligt på behandling med läkemedlet.

Prevalens av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information om resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör sakkunnig rådgivning sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet åtminstone vid vissa typer av infektioner kan ifrågasättas.

Följande tabellariska listning av patogener är sammanställd utifrån klinisk erfarenhet och terapevtiska riktlinjer.

Vanligtvis känsliga arter

Grampositiva aerober

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (meticillin-känsliga)£

Staphylococcus arter (meticillin-känsliga) inklusive Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grupp B)

Streptococcus milleri gruppen (S. anginosus, S. constellatus och S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes(Grupp A)

Gramnegativa aerober

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampositiva anaerober

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus arter (inklusive P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gramnegativa anaerober

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis gruppen

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem

Grampositiva aerober

Enterococcus faecium ^{$ †}

Gramnegativa aerober

Acinetobacter arter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismer med nedärvd resistens

Gramnegativa aerober

Stenotrophomonas maltophilia

Legionellaarter

Andra mikroorganismer

Chlamydphila pneumoniae

Chlamydphila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

^$ Arter som visar naturlig intermediär känslighet

^£ Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot meropenem

^† ≥50 % resistens i ett eller flera EU-länder

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Den genomsnittliga plasmahalveringstiden hos friska försökspersoner är cirka 1 timme; genomsnittlig distributionsvolym är cirka 0,25 l/kg (11-27 liter) och genomsnittlig clearance är 287 ml/min vid 250 mg som sjunker till 205 ml/min vid 2 g. Doser på 500, 1000 och 2000 mg doser infunderade under 30 minuter ger medelvärden på C_max på cirka 23, 49 respektive 115 g/ml, motsvarande värden på AUC var 39,3 och 62,3 och 153 g.h/ml. Efter infusion under 5 minuter uppmättes C_max-värden på 52 och 112 g/ml efter 500 mg respektive 1000 mg doser. Vid upprepade doser var 8:e timme till försökspersoner med normal njurfunktion sker ingen ackumulering av meropenem.

En studie på 12 patienter där meropenem 1000 mg administrerades var 8:e timme postoperativt efter intraabdominella infektioner visade C_max och halveringstid jämförbara med friska försökspersoner men en större distributionsvolym på 27 liter.

Distribution

Den genomsnittliga plasmaproteinbindningen av meropenem var ca 2% och var oberoende av koncentration. Efter snabb administrering (5 minuter eller kortare) är farmakokinetiken biexponentiell men detta är mycket mindre uppenbart efter 30 minuters infusion. Meropenem har visats penetrera väl till kroppsvätskor och vävnader: inklusive lunga, bronkialsekret, galla, cerebrospinalvätska, gynekologiska vävnader, hud, fascia, muskler och peritonealexudat.

Metabolism

Meropenem metaboliseras genom hydrolys av beta-laktamringen och bildar en mikrobiologiskt inaktiv metabolit. Meropenem in vitro uppvisar minskad känslighet mot hydrolys genom humant dehydropeptidas-I (DHP-I) jämfört med imipenem och det är inget krav att samtidigt administrera en DHP-I hämmare.

Elimination

Meropenem elimineras främst oförändrad via njurarna. Ca 70% (50-75%) av dosen utsöndras i oförändrad form inom 12 timmar. Ytterligare 28% återfinns som mikrobiologisk inaktiv metabolit. Fekal elimination motsvarar endast ca 2% av dosen. Den uppmätta renala clearance och effekten av probenecid visade att meropenem undergår både filtrering och tubulär sekretion.

Njurinsufficiens

Njurinsufficiens resulterar i högre plasma AUC och längre halveringstid för meropenem. Det uppmättes AUC-ökningar på 2,4 gånger hos patienter med måttlig insufficiens (CrCL 33-74 ml/min), 5 gånger vid svår insufficiens (CrCL 4-23 ml/min) och 10 gånger vid hemodialys (CrCL <2 ml/min) jämfört med friska försökspersoner (CrCL >80 ml/min). AUC för den mikrobiologiskt inaktiva ringöppna metaboliten var också betydligt förhöjd hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosjustering rekommenderas till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Meropenem elimineras med hemodialys med clearance genom hemodialys cirka 4 gånger högre än hos anuriska patienter.

Leverinsufficiens

En studie på patienter med alkoholcirros visade ingen effekt av leversjukdom på farmakokinetiken av meropenem efter upprepade doser.

Vuxna

Farmakokinetiska studier hos patienter har inte visat signifikanta farmakokinetiska skillnader jämfört med friska försökspersoner med motsvarande njurfunktion. En populationsmodell som utvecklats utifrån data på 79 patienter med intraabdominella infektioner eller pneumoni visade att den centrala volymen är beroende på vikt samt clearance på kreatininclearance och ålder.

Barn

Farmakokinetiken hos spädbarn och barn med infektion vid doser på 10, 20 och 40 mg/kg visade C_max-värden som närmade sig dem hos vuxna efter 500, 1000 respektive 2000 mg doser. Jämförelse visade konsistent farmakokinetik mellan doser och halveringstid liknande dem som observerats hos vuxna hos alla utom de yngsta (<6 månader t_1/2 1,6 timmar). Genomsnittliga meropenem clearancevärden var 5,8 ml/min/kg (6-12 år), 6,2 ml/min/kg (2-5 år), 5,3 ml/min/kg (6-23 månader) och 4,3 ml/min/kg (2-5 månader). Cirka 60% av dosen utsöndras i urinen under 12 timmar som meropenem, ytterligare 12% utsöndras som metabolit. Koncentrationer av meropenem i CSF hos barn med hjärnhinneinflammation är ungefär 20% av motsvarande plasmanivåer även om det finns betydande inter-individuell variabilitet.

Farmakokinetiken av meropenem hos nyfödda som kräver anti-infektiös behandling visade större clearance hos nyfödda med högre kronologisk ålder eller gestationsålder med en total genomsnittlig halveringstid på 2,9 timmar. Monte Carlo-simulering baserad på en farmakokinetisk populationsmodell visade att med en dosering på 20 mg/kg var 8:e timme uppnådde 60% T>MIC för P. aeruginosa hos 95% prematura- och 91% av fullgånga nyfödda.

Äldre

Farmakokinetiska studier på friska äldre personer (65-80 år) har visat en minskning i plasmaclearance som korrelerade med ålders-associerad minskning i kreatininclearance och en mindre minskning av icke-renalt clearance. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter, utom i fall av måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Djurstudier tyder på att meropenem tolereras väl av njurarna. Histologiska fynd på renal tubulär skada sågs hos möss och hundar först vid doser på 2000 mg/kg och däröver efter en singeldos-administrering och hos apor vid 500 mg/kg i en 7-dagars studie.

Meropenem tolereras generellt väl av centrala nervsystemet. Effekter sågs i akuttoxicitetsstudier hos gnagare vid doser överstigande 1000 mg/kg.

Den intravenösa LD₅₀ dosen för meropenem hos gnagare är mer än 2000 mg/kg.

I studie med upprepad dosering på upp till 6 månader sågs endast smärre effekter inklusive minskning av parametrar avseende röda blodkroppar hos hundar.

Det fanns inga tecken på mutagen potential i en uppsättning konventiontella studier och inga tecken på reproduktionstoxicitet inklusive teratogen potential i studier på råttor upp till 750 mg/kg och på apor upp till 360 mg/kg.

Det fanns ökade tecken på aborter vid 500 mg/kg i en preliminär studie på apor.

Det fanns inga tecken på ökad känslighet för meropenem i unga jämfört med vuxna djur. Den intravenösa formuleringen tolererades väl i djurförsök.

Den enda metaboliten av meropenem hade en liknande toxicitetsprofil i djurförsök.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Meropenem 500 mg, pulver till injektion-/infusionsvätska, lösning: vattenfritt natriumkarbonat

Meropenem 1 g, pulver till injektion-/infusionsvätska, lösning: vattenfritt natriumkarbonat

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

2 år

Efter beredning av lösning:

Beredda lösningar för intravenös injektion eller infusion bör används omedelbart. Tiden mellan start av spädning till avslutning av intravenös injektion eller infusion bör inte överstiga en timme.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Beredd lösning får ej frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Meropenem Mylan 500 mg:

En 10 ml injektionsflaska av typ 1-glas med en grå brombutyl gummipropp och ett flip off lock (polypropylen/aluminium) i kartong. Injektionsflaskan innehåller torrt vitt pulver.

Meropenem Mylan 1 g:

En 20 ml injektionsflaska av typ 1-glas med en grå brombutyl gummipropp och ett flip off lock (polypropylen/aluminium) i kartong. Injektionsflaskan innehåller torrt vitt pulver.

Produkten tillhandahålls i kartonger innehållande 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hur bereder man detta läkemedel

Meropenem 500 mg flaskan har en storlek på 10 ml och kan beredas med 10 ml vatten för injektionsvätskor.

Meropenem 1 g flaskan har en storlek på 20 ml och kan beredas med 20 ml vatten för injektionsvätskor.

Dos av Meropenem Mylan	Mängd av ”vatten för injektionsvätskor” som behövs för spädning
500 mg (milligram)	10 ml (milliliter)
1 g (gram)	20 ml
1,5 g	30 ml
2 g	40 ml

Observera: Om din ordinerade dos av Meropenem Mylan är mer än 1 g, kommer du behöva använda mer än en injektionsflaska av Meropenem Mylan. Du kan sedan dra upp vätskan från båda injektionsflaskorna in i en spruta.

Vänligen notera:
Intravenös infusion av meropenem kan beredas genom att direkt bereda en del av innehållet i injektionsflaskorna med 0,9% natriumklorid eller 5% glukoslösning för infusion. Följ anvisningarna som anges nedan:

För beredning av meropenem 500 mg tillsätt 10 ml av spädningsvätskan, skaka väl och fyll där efter infusionspåsen med spädningsvätskan.

Mot meropenem 1 g tillsätt 20 ml av spädningsvätskan, skaka väl och fyll där efter infusionspåsen med spädningsvätskan.

När infusionen är beredd uppnås följande koncentration i infusionspåsen:

Dos av Meropenem Mylan	spädningsvätska för infusion	Koncentrationen av den slutliga lösningen
500 mg	100 ml 9 mg/ml (0,9%) Natriumklorid	5 mg/ml
500 mg	100 ml 50 mg/ml (5 %) Glukos	5 mg/ml
1 gram	100 ml 9 mg/ml (0,9%) Natriumklorid	10 mg/ml
1 gram	100 ml 50 mg/ml (5 %) Glukos	10 mg/ml

Utseendefärdigberedd lösning: Den beredda lösningen ska vara klar till lätt gul transparent i färgen och bör vara fri från synliga partiklar.

Injektion

Meropenem för intravenös bolusinjektion ska beredas med sterilt vatten för injektionsvätskor

Infusion

För intravenös infusion av meropenem kan injektionsflaskor beredas direkt med 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid eller 50 mg/ml (5%) glukos infusionsvätska, lösning.

Varje injektionsflaska är avsedd endast för engångsanvändning.

Aseptiska standardtekniker ska användas för beredning och administrering av lösningen.

Lösningen ska skakas före användning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MYLAN Hospital AS

Soerkedalsveien 10b

N-0369 Oslo, Norge

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

500 mg: 43298

1 g: 43299

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-12-09

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-12-09