PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Meropenem Sandoz, 500 mg, pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning

Meropenem Sandoz, 1000 mg, pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Meropenem Sandoz, 500 mg, pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning:

Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 500 mg vattenfritt meropenem.

Varje injektionsflaska innehåller 2,0 mekv (45 mg) natrium.

Koncentrationen av meropenem blir 50 mg/ml efter rekonstitution med 10 ml lösningsmedel.

Meropenem Sandoz, 1000 mg, pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning:

Varje injektionsflaska innehåller meropenemtrihydrat motsvarande 1000 mg vattenfritt meropenem.

Varje injektionsflaska innehåller 4,0 mekv (90 mg) natrium.

Koncentrationen av meropenem blir 50 mg/ml efter rekonstitution med 20 ml lösningsmedel.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning.

Vitt eller ljusgult, kristallinskt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Meropenem Sandoz är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 3 månaders ålder (se avsnitt 4.4 och 5.1):

• Komplicerade urinvägsinfektioner

• Komplicerade intraabdominella infektioner

• Intrapartum‑ och postpartuminfektioner

• Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

• Akut bakteriell meningit

Behandling av patienter med bakteremi som uppstår i samband med, eller misstänks ha ett samband med, någon av de ovanstående infektionerna.

Meropenem Sandoz kan användas för behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion.

Hänsyns ska tas till officiella riktlinjer som gäller för lämplig användning av antibakteriella läkemedel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Tabellerna nedan ger allmänna doseringsrekommendationer.

Meropenemdosen och behandlingens längd ska anpassas enligt den infektion som ska behandlas, infektionens svårighetsgrad och det kliniska svaret.

För behandling av vissa infektioner, t.ex. infektioner orsakade av mindre känsliga bakteriearter (t ex Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosaeller Acinetobacter spp.) eller mycket allvarliga infektioner, kan en dos på upp till 2 g tre gånger dagligen vara särskilt lämplig för vuxna och ungdomar och en dos på upp till 40 mg/kg tre gånger dagligen för barn.

Vid behandling av patienter med njursvikt (se nedan) ska doseringen övervägas särskilt noga.

Vuxna och ungdomar

Infektion	Dos som administreras var 8 e timme
Allvarlig pneumoni, inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni	500 mg eller 1 g
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros	2 g
Komplicerade urinvägsinfektioner	500 mg eller 1 g
Komplicerade intraabdominella infektioner	500 mg eller 1 g
Intrapartum‑ och postpartuminfektioner	500 mg eller 1 g
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner	500 mg eller 1 g
Akut bakteriell meningit	2 g
Behandling av febrila neutropena patienter	1 g

Meropenem administreras i allmänhet genom intravenös infusion under cirka 15–30 minuter (se avsnitt 6.2, 6.3 och 6.6).

Alternativt kan doser på högst 1 g ges som intravenös bolusinjektion under cirka 5 minuter. Det finns knappt om säkerhetsinformation som skulle stöda administration av doser på 2 g till vuxna genom intravenös bolusinjektion.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosen för vuxna och ungdomar ska justeras enligt anvisningen nedan då patientens kreatininclearance är mindre än 51 ml/min. Det finns knappt om information som skulle stöda tillämpningen av dessa dosjusteringar då det gäller engångsdoser på 2 g.

Kreatininclearance (ml/min)	Dos (som baserar sig på en dosnivå på ”enheter” om 500 mg, 1 g eller 2 g, se tabellen ovan)	Doseringsintervall
26–50	1 enhet	var 12:e timme
10–25	½ enhet	var 12:e timme
< 10	½ enhet	var 24:e timme

Meropenem avlägsnas genom hemodialys och hemofiltrering. Läkemedlet administreras enligt angiven dos efter avslutad hemodialys.

Inga fastställda dosrekommendationer finns för patienter som genomgår peritonealdialys.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosjustering behövs inte hos patienter med leversvikt (se avsnitt 4.4).

Dos till äldre personer

Dosjustering behövs inte hos äldre personer med normal njurfunktion eller vars kreatininclearance är över 50 ml/min.

Pediatriska populationer

Barn under 3 månaders ålder

Säkerheten och effekten för meropenem vid behandling av barn som är yngre än 3 månader har inte fastställts och optimal dosering har inte fastslagits. Begränsad information om läkemedlets farmakokinetik antyder emellertid att en dosering på 20 mg/kg var 8:e timme kunde vara lämplig dosering (se avsitt 5.2).

Barn mellan 3 månaders och 11 års ålder med en vikt på högst 50 kg.

Rekommenderad dosering anges i tabellen nedan:

Infektion	Dos som administreras var 8 e timme
Allvarlig pneumoni, inklusive sjukhusförvärvad nosokomial ventilatorassocierad pneumoni	10 mg eller 20 mg/kg
Bronkopulmonära infektioner vid cystisk fibros	40 mg/kg
Komplicerade urinvägsinfektioner	10 mg eller 20 mg/kg
Komplicerade intraabdominella infektioner	10 eller 20 mg/kg
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner	10 eller 20 mg/kg
Akut bakteriell meningit	40 mg/kg
Behandling av febrila neutropena patienter	20 mg/kg

Barn med vikt över 50 kg

Vuxendos administreras.

Ingen erfarenhet finns då det gäller barn med njursvikt.

Administreringssätt

Meropenem ges i allmänhet genom intervenös infusion under cirka 15–30 minuter (se avsnitt 6.2, 6.3 och 6.6). Alternativt kan meropenemdoser på högst 20 mg/kg ges som intervenös bolusinjektion under cirka 5 minuter. Det finns knappt om säkerhetsinformation som skulle stöda administrering av doser på 40 mg/kg till barn genom intervenös bolusinjektion.

Anvisningar om beredning avläkemedlet föreadministrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den verksamma substansen eller mot något av hjälpämnena som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot något annat karbapenemantibiotikum.

Svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot andra betalaktamantibiotikum (t.ex. penicilliner eller cefalosporiner).

4.4 Varningar och försiktighet

Lämpligheten av behandling med karbapenemantibiotika, vilket baserar sig på sådana omständigheter som infektionens svårighetsgrad, förekomsten av resistens mot andra lämpliga antibiotika samt risken för selektion av karbapenemresistenta bakterier ska beaktas vid valet av meropenem för att behandla en enskild patient.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp. resistens

Resistensen hos Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp. för penemer varierar inom Europeiska Unionen. Lokala resistensmönster bör beaktas av förskrivaren.

Överkänslighetsreaktioner

Som med alla betalaktamantibiotika, har allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner rapporterats (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Patienter i vars anamnes det ingår överkänslighet mot karbapenemer, penicilliner eller andra betalaktamantibiotika kan också vara överkänsliga mot meropenem. Innan behandling med meropenem inleds, måste man noga utreda eventuella tidigare överkänslighetsreaktioner mot betalaktamantibiotika.

Om en svår allergisk reaktion uppkommer, måste behandling med detta läkemedel avslutas och lämpliga åtgärder vidtas.

Antibiotikarelaterad kolit

Antibiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats för så gott som alla antibakteriella läkemedel, inklusive meropenem, och kan variera i svårighetsgrad från lindriga till livshotande. Det är således viktigt att beakta denna diagnos hos patienter som får diarré under eller strax efter administrering av meropenem (se avsnitt 4.8). Avslutande av behandlingen med meropenem och inledande av lämplig specifik behandling av Clostridium difficileska övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken får inte administreras.

Kramper

Krampanfall har sällan rapporterats hos patienter som behandlas med karbapenemer, inklusive meropenem (se avsnitt 4.8).

Övervakning av leverfunktion

Leverfunktionen ska uppföljas noga under behandlingen med meropenem p.g.a. risk för levertoxicitet (störd leverfunktion med kolestas och cytolys) (se avsnitt 4.8).

Användning hos patienter med leversjukdom: Patienter med leversjukdom före behandlingen ska uppföljas med tanke på leverfunktionen under den tid de behandlas med meropenem. Dosjustering är inte nödvändig (se avsnitt 4.2).

Direkt antiglobulintest (Coombs test) serokonversion

Under behandling med meropenem kan Coombs direkta eller indirekta test ge positivt utslag.

Samtidig behandling med valproinsyra/natriumvalproat/valpromid

Samtidig behandling med meropenem och valproinsyra/natriumvalproat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Meropenem Sandoz innehåller natrium.

Meropenem Sandoz 500 mg:Detta läkemedel innehåller cirka 2,0 mekv natrium för varje dos på 500 mg, vilket ska beaktas vid behandling av patienter som följer en natriumfattig diet.

Meropenem Sandoz 1000 g: Detta läkemedel innehåller cirka 4,0 mekv natrium för varje dos på 1 g, vilket ska beaktas vid behandling av patienter som följer en natriumfattig diet.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga specifika interaktionsstudier med andra läkemedel än probenicid har utförts.

Probenecid tävlar med meropenem om aktiv tubulär utsöndring och hämmar därigenom också utsöndringen av meropenem via njurarna, varvid effekten blir att halveringstiden för eliminering förlängs och koncentrationen av meropenem i plasmat stiger. Om probenecid administreras samtidigt med meropenem ska försiktighet iakttas.

Den eventuella effekt som meropenem kan ha på andra läkemedels proteinbindning eller på metabolismen har inte studerats. Proteinbindningen är dock så låg att interaktioner med andra föreningar inte kan förväntas på basis av denna mekanism.

Minskningar i halten av valproinsyra i blodet har rapporterats då valproinsyra administrerats samtidigt med karbapenemföreningar vilket givit en reduktion på 60–100 % av valproinhalten i blodet inom cirka två dygn. Då minskningen av halten sker snabbt och är kraftig, anses samtidig användning av valproinsyra/natriumvalproat/valproin och karbapenemföreningar ohanterlig och därför ska samtidig användning undvikas (se avsnitt 4.4).

Orala antikoagulationsmedel

Samtidig administrering av antibiotika och varfarin kan förstärka antikoagulationseffekten. Det finns många rapporter om ökad antikoagulationseffekt vid användningen av orala antikoagulationsmedel, inklusive varfarin, hos patienter som samtidigt använder antibakteriella läkemedel. Risken kan variera beroende på infektionen, patientens ålder och allmäntillstånd och därför är det svårt att bedöma hur mycket antibiotikan bidrar till en ökning av INR-värdet (international normalised ratio). INR-värdet ska uppföljas ofta under och en tid efter samtidig behandling med antibiotika och orala antikoagulationsmedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns ingen information eller endast begränsad information om användningen av meropenem hos gravida kvinnor.

Djurstudier antyder ingen direkt eller indirekt skadlig effekt vad gäller reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av meropenem under graviditet.

Amning

Det är inte känt om meropenem utsöndras i modersmjölken. Meropenem kan spåras i mycket låga halter i bröstmjölken hos djur. Beslut måste fattas angående huruvida amningen ska avslutas eller meropenembehandlingen avslutas eller avstås ifrån med hänsyn till läkemedlets nytta för patienten.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts gällande läkemedlets inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I en översikt som omfattade 4872 patienter som exponerats för meropenem 5026 gånger, framkom det att de vanligaste meropenemrelaterade biverkningarna var diarré (2,3 %), hudutslag (1,4 %), illamående/kräkning (1,4 %) samt inflammation vid stickstället (1,1 %). De vanligaste meropenemrelaterade biverkningarna som gällde laboratorievärden var trombocytos (1,6 %) och en ökning av leverenzymvärdena (1,5–4,3 %).

Tabell över risker för biverkningar

I tabellen nedan anges biverkningarna enligt organklass och frekvens: mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, <1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1

Organklass	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Mindre vanliga	oral och vaginal kandidias
Blodet och lymfsystemet	Vanliga	trombocytemi
	Mindre vanliga	eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, neutropeni
	Mindre vanliga	agranulocytos, hemolytisk anemi
Immunsystemet	Mindre vanliga	angioödem, anafylaxi (se avsnitt 4.3 och 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	huvudvärk
	Mindre vanliga	parestesi
	Sällsynta	krampanfall (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalen	Vanliga	diarré, kräkning, illamående, buksmärta
	Mindre vanliga	antibiotikarelaterad kolit (se avsnitt 4.4)
Lever och gallvägar	Vanliga	ökade transaminasvärden, ökning av alkaliskt fosfatas i blodet, ökning av laktatdehydrogenas i blodet
	Mindre vanliga	ökning av bilirubin i blodet
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	utslag, klåda
	Mindre vanliga	nässelutslag
	Mindre vanliga	toxisk epidermal nekrolys, Stevens Johnsons syndrom, erythema multiforme
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	ökning av kreatinin i blodet, ökning av urea i blodet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	inflammation, smärta
	Mindre vanliga	tromboflebit
	Mindre vanliga	smärta vid stickstället

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

En relativ överdosering är möjlig hos patienter med njursvikt om dosen inte justeras enligt beskrivningen i avsnitt 4.2. Det finns begränsat med erfarenhet sedan läkemedlet kommit ut på marknaden som antyder att om biverkningar uppkommer som en följd av överdosering stämmer dessa överens med den biverkningsprofil som anges i avsnitt 4.8. De är i allmänhet lindriga och upphör då behandlingen avslutas eller dosen minskas. Symtomatisk behandling ska övervägas.

Läkemedlet elimineras snabbt via njurarna hos individer med normal njurfunktion.

Meropenem och dess metaboliter avlägsnas genom hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antibakteriella läkemedel för systemiskt bruk, karbapenemer, ATC-kod: J01DH02

Verkningsmekanism

Meropenem utövar sin baktericida inverkan genom att hämma syntesen av bakterieväggen hos grampositiva och gramnegativa bakterier. Detta sker genom bindning till penicillinbindande proteiner (PBP).

Förhållandet mellan farmakokinetik och farmakodynamik (PK/PD)

Liksom för andra betalaktamantibiotikum har det visat sig att tiden som meropenemkoncentrationerna överskrider MIC (T>MIC) korrelerar med effektiviteten. Enligt prekliniska modeller uppvisade meropenem aktivitet då koncentrationen i plasmat överskred de infekterande organismernas MIC-värde under cirka 40 % av tiden mellan doserna. Detta målvärde har inte fastställts kliniskt.

Resistensmekanism

Bakterieresistens mot meropenem kan uppkomma på följande sätt: (1) Nedsatt permeabilitet i den yttre membranen av gramnegativa bakterier (vilket beror på nedsatt porinsyntes) (2) nedsatt affinitet för PBP-målproteinerna (3) ökad expression av komponenterna som bidrar till effluxpumpaktiviteten och (4) produktion av betalaktamaser som kan hydrolysera karbapenemer.

Inom den Europeiska Unionen har lokala klustrar av infektioner som förorsakats av karbapenemresistenta bakterier rapporterats.

Ingen korsresistens förekommer då det gäller målen för den antibakteriella inverkan dels av meropenem och delas av kinoloner, aminoglykosider, makrolider och tetracykliner. Emellertid kan bakterier uppvisa resistens mot flera klasser av antibakteriella läkemedel då den antibakteriella mekanismen beror på impermeabilitet och/eller effluxpump(ar).

MIC-gränser

De kliniska MIC-gränserna som fastslagits av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) anges nedan.

EUCAST kliniska MIC-gränser för meropenem (version 3.1, giltig från 2013-02-11)
Organism	Känslig (S) (mg/l)	Resistent (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Pseudomonas spp.	≤ 2	> 8
Acinetobacter spp.	≤ 2	> 8
Streptococcus-grupperna A, B, C, G	Not6	Not6
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Viridans grupp streptococci2	≤ 2	2
Enterococcus spp.	--	--
Staphylococcus spp.	Not3	Not3
Haemophilus influenzae1,2och Moraxella catarrhalis2	≤ 2	>2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Grampositiva anaerober utom Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Gramnegativa anaerober	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Gränsvärden som inte är relaterade till bakteriearter5	≤ 2	> 8
1. Meropenems brytpunkter för Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae vid meningit är 0,25/1 mg/l (känsliga) och 1 mg/l (resistenta). 2. Isolat med MIC-värden över känslighetsbrytpunktenär mycket sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifiering och känslighetsbestämning av sådana isolat måste repeteras och om resultatet bekräftas skickas till ett referenslaboratorium. Tills evidens finns angående kliniskt svar för bekräftat isolat med MIC värden över nuvarande resistentsbrytpunkter ska de rapporteras som resistenta. 3. Stafylokockers känslighet för karbapenemer är uppskattade med hänsyn till cefoxitinkänslighet. 4. Brytpunker avser bara meningit. 5. Ej artrelaterade brytpunkter har fastställts huvudsakligen genom PK/PD data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. De skall endast användas för organismer som saknar specifika brytpunkter. Icke-speciesrelaterade brytpunkter baseras på följande doseringar: EUCAST-brytpunkter gäller för meropenem 1 g 3 gånger dagligen administrerat intravenöst över 30 minuter som lägsta dos. 2 g 3 gånger dagligen togs i beaktande för allvarliga infektioner och vid fastställandet av I/R brytpunkten. 6. Betalaktamkänsligheten för betahemolytiska streptokocker grupperna A, B, C och G är härledd från penicillinkänsligheten. -- = Känslighetsbestämning inte rekommenderad eftersom arterna svarar dåligt på behandling med läkemedlet. Isolat kan rapporteras som R utan föregående testning.

Förekomsten av förvärvad resistens kan variera geografiskt och med tiden för vissa arter. Inhämtning av lokal information om förekomsten av resistens rekommenderas, särskilt när allvarliga infektioner behandlas. Vid behov ska sakkunniga rådfrågas om den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av användningen av detta läkemedel är tveksam, åtminstone för behandling av vissa typers infektioner.

Följande tabell över patogena organismer härrör sig från klinisk erfarenhet och behandlingsriktlinjer.

Vanligen känsliga arter

Grampositiva anaerober

Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (meticillinkänslig) £

Staphylococcus-arter (meticillinkänsliga) inklusive Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grupp B)

Streptococcus milleri-gruppen (S. anginosus, S. constellatus och S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupp A)

Gramnegativa anaerober

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampositiva anaerober

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus-arter (inklusive P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gramnegativa anaerober

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis-gruppen

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Arter där förvärvad resistens kan utgöra ett problem

Grampositiva anaerober

Enterococcus faecium$†

Gramnegativa anaerober

Acinetobacter-arter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Inherent resistenta organismer

Gramnegativa anaerober

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella-arter

Andra mikroorgansimer

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$Arter som uppvisar naturlig, omedelbar känslighet £Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot meropenem †Resistensfrevensen ³ 50 % i ett eller flera EU-länder

Glanders och melioidosis

Human användning av meropenem baseras på känslighetsdata in vitroav B. malleioch B. pseudomalleioch på begränsade humandata. Behandlande läkare bör hänvisa till nationella och/eller internationella konsensusdokument beträffande behandling av glanders och melioidosis.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Den genomsnittliga halveringstiden ur plasmat hos friska personer är cirka 1 timme; den genomsnittliga distributionsvolymen är cirka 0,25 l/kg (11 – 27 l) och det genomsnittliga clearancevärdet är 287 ml/min då dosen är 250 mg och sjunker till 205 ml/min då dosen är 2 g. Doser på 500, 1000 respektive 2000 mg som infuseras under 30 minuter ger ett genomsnittligt Cmax-värde på 23, 49 respektive 115 μg/ml, vilket motsvarar AUC-värden på 39,3, 62,3 respektive 153 μg·h/ml. Efter infusion av 500 mg meropenem under 5 minuter var Cmax-värdet 52 μg/ml och efter 1000 mg 112 μg/ml. Upprepad dosering med 8 timmars intervall till personer med normal njurfunktion leder inte till kumulering av meropenem i kroppen.

I en studie fick 12 patienter 1000 mg meropenem med 8 timmars intervall postoperativt för behandling av intraabdominala infektioner: Cmax-värdet och halveringstiden var jämförbara, medan distributionsvolymen var 27 l.

Distribution

Den genomsnittliga bindningen av meropenem till proteinerna i plasmat var cirka 2 % och oberoende av koncentrationen. Efter snabb administrering (under 5 minuter eller snabbare) är farmakokinetiken biexponentiell men detta är mycket mindre tydligt efter infusion under 30 minuter. Meropenem har visat sig övergå väl i många av kroppens vätskor och vävnader, inklusive lunga, bronkialsekret, gallvätska, cerebrospinalvätska, gynekologisk vävnad, hud, fascia, muskel och peritonealexsudat.

Metabolism

Meropenem metaboliseras genom hydrolys av betalaktamringen, vilket ger en mikrobiologiskt inaktiv metabolit. In vitrouppvisar meropenem mindre känslighet för hydrolys under inverkan av human dehydropeptidas-I (DHP-I) än vad fallet är för imipenem. Samtidig administrering av en DHP-I-inhibitor krävs inte.

Eliminering

Meropenem utsöndras primärt i oförändrad form via njurarna; cirka 70 % (50–75 %) av dosen utsöndras i oförändrad form inom 12 timmar. Ytterligare 28 % återfinns i form av den mikrobiologiskt overksamma metaboliten. Endast cirka 2 % av dosen elimineras med avföringen. Den uppmätta njurclearancen och effekten av probenecid visar att meropenem både filtreras och utsöndras tubulärt.

Njursvikt

Njursvikt leder till högre AUC-värde för plasmat och en förlängning av halveringstiden för meropenem. AUC-värdet ökade 2,4-faldigt hos patienter med medelsvår njursvikt (CrCL 33–74 ml/min), 5-faldigt vid svår njursvikt (CrCL 4–23 ml/min) och 10-faldigt hos hemodialyspatienter (CrCL <2 ml/min) i jämförelse med friska patienter (CrCL > 80 ml/min). AUC-värdet för den mikrobiologiskt inaktiva metaboliten med öppen ringstruktur ökade också ansenligt hos patienter med njursvikt. Justering av dosen rekommenderas hos patienter med medelsvår och svår njursvikt (se avsnitt 4.2).

Meropenem avlägsnas genom hemodialys; under hemodialys är clerancen cirka 4 gånger större än bland patienter med anuri.

Leversvikt

I en studie med patienter med alkoholcirros sågs ingen effekt av leversjukdomen på farmakokinetiken för meropenem efter upprepad dosering.

Vuxna

Farmakokinetiska studier har inte påvisat att det skulle förekomma signifikanta farmakokinetiska skillnader jämfört med friska personer med motsvarande njurfunktion. Enligt en populationsmodell, som bygger på uppgifter av 79 patienter med intraabdominala infektioner eller pneumoni, beror den centrala volymen på patientens vikt och clearancen på patientens kreatininclearance och ålder.

Barn

Hos småbarn och barn med en infektionssjukdom är farmakokinetiken sådan att en dos på 10, 20 respektive 40 mg/kg ger ett Cmax-värde som närmar sig värdet för vuxna som får en dos på 500, 1000 respektive 2000 mg. Farmakokinetiken är konsekvent mellan doser och halveringstider och analog med vad som observerats för vuxna för barn i alla åldrar utom för de allra yngsta (<6 månader, där T1/2 är 1,6 timmar). De genomsnittliga clearancevärdena för meropenem var 5,8 ml/min/kg (6–12 år), 6,2 ml/min/kg (2–5 år), 5,3 ml/min/kg (6–23 månader) och 4,3 ml/min/kg (2-5 månader). Ungefär 60 % av dosen utsöndras med urinen under 12 timmar i form av meropenem och ytterligare 12 % i form av en metabolit. Meropenemkoncentrationerna i CSF hos barn med meningit är cirka 20 % av den samtidiga koncentrationen i plasmat, men variationen mellan individer är dock signifikant.

Meropenemfarmakokinetiken hos nyfödda som behöver antiinfektionsbehandling uppvisade högre clearance hos nyfödda med högre kronologisk eller intrauterin ålder; den genomsnittliga halveringstiden var 2,9 timmar. Monte Carlo-simulering som baserade sig på en farmakokinetisk populationsmodell visade att en dos på 20 mg/kg var 8:e timme ledde till 60 % T>MIC för P. aeruginosahos 95 % av de prematura och 91 % av de fullgångna nyfödda barnen.

Äldre personer

Farmakokinetiska studier hos äldre personer (65–80 år) har visat att plasmaclearancen sjunker med åldern, vilket korrelerar med den åldersrelaterade minskningen av kreatininclearancen och en mindre reduktion av den icke-renala clearancen har också påvisats. Ingen dosjustering behövs hos äldre patienter, förutom då det gäller äldre patienter med medelsvår eller svår njursvikt (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Djurstudier antyder att meropenem tolereras väl av njurarna. Histologiska förändringar förenliga med tubulär njurskada sågs hos mus och hund endast då dosen var 2000 mg/kg eller mer efter engångsadministrering och hos apa i en 7-dagarsstudie med en dos på 500 mg/kg.

Meropenem tolereras allmänt taget väl av centrala nervsystemet. I akuta toxicitetsstudier på gnagare sågs verkningar då doserna överskred 1000 mg/kg.

LD₅₀-värdet för meropenem i.v. hos gnagare är över 2000 mg/kg.

I studier med upprepad dosering i högst 6 månader sågs endast obetydlig inverkan, inklusive en sänkning av parametrarna för röda blodbilden hos hund.

Inga tecken på mutagen potential konstaterades i en studie med ett konventionellt testbatteri. Inga tecken på reproduktionstoxicitet, inklusive teratogen potential, konstaterades hos råtta i doser på högst 750 mg/kg och hos apa i doser på högst 360 mg/kg.

Tecken på en ökad förekomst av missfall konstaterades i en preliminär apstudie då dosen var 500 mg/kg.

Inga tecken på ökad känslighet för meropenem konstaterades hos yngre jämfört med äldre djur. Den intravenösa formuleringen tolererades väl i djurstudier.

Den enda metabolit som meropenem ger upphov till hade likadan toxicitetsprofil i djurstudier.

6. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vattenfritt natriumkarbonat.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom dem som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad:

2 år

Efter rekonstitution:

De rekonstituerade lösningarna för intravenös injektion eller infusion ska användas omedelbart. Tiden mellan inledd rekonstitution och avslutad intravenös injektion eller infusion får inte överskrida 1 timme.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Den rekonstituerade lösningen får inte frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Meropenem Sandoz, 500 mg, pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning

674 mg pulver i en glasflaska på 20 ml av typ I-glas försedd med en propp (grått brombutylgummi med en på förhand steriliserad flip-off försegling av aluminium med en plastskiva)

Meropenem Sandoz, 1000 mg, pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning

1348 mg pulver i en glasflaska på 30 ml av typ I-glas försedd med en propp (grått brombutylgummi med en på förhand steriliserad flip-off försegling av aluminium med en plastskiva)

Detta läkemedel levereras i engångsförpackningar med 1x1 och 10x1 flaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Injektion

Meropenem för intravenös bolusinjektion ska rekonstitueras med sterilt vatten för injektioner (5 ml per 250 mg meropenem).Detta ger en ungefärlig koncentration på 50 mg/ml.Den rekonstituerade lösningen är klar eller gul.

Infusion

För intravenös infusion kan meropenemflaskorna rekonstitueras direkt med 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning för infusion så att den slutliga volymen blir 50–200 ml.

Varje flaska är avsedd enbart för engångsbruk.

Sedvanlig aseptisk teknik ska iakttas då lösningen bereds och administreras.

Lösningen ska skakas före användning. Efter beredning ska produkten inspekteras visuellt efter fasta partiklar, skador på behållaren eller andra synliga tecken på försämring innan administrering. Om sådana defekter upptäckts ska lösningen kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

500 mg: 42577

1000 mg: 42578

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2010-08-27

Datum för den senaste förnyelsen: 2013-05-23

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-16