Document: Metadon Evolan oral solution SmPC change

• Metadon Evolan oral solution SmPC
• Metadon Evolan oral solution ENG SmPC

---

Produktresumé

Metadon Evolan 1 mg/ml oral lösning

Metadonhydroklorid 1 mg/ml.

Hjälpämnen: Flytande maltitol (E 965) 550,00 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Oral lösning

Klar vätska

Behandling av abstinenssymtom vid avgiftning från heroin/opiater.

Underhållsbehandling av personer beroende av opiater som saknar omedelbara utsikter för avvänjning.

Behandling av abstinenssymtom

Förskrivning av metadon görs på särskilda beroendekliniker med anledning av de stora risker som ingår i behandlingen.

I fall där detta inte är möjligt bör kontakt tas med närmaste beroendeklinik.

Initialdosen bestäms utifrån abstinenssymtomens svårighetsgrad.Vanligen 20 mg oralt.Beroende på minskning av abstinenssymtom: pulssänkning, pupilldilatation, hyperperistaltik och resning av kroppshår, kan ytterligare 20 mg ges oralt efter 3-4 timmar.Behandlingen kan fortsätta med 30-50 mg metadon oralt dagligen som minskas långsamt under cirka 3 veckor.

Underhållsbehandling

Se även avsnittet ovan, “Behandling av abstinenssymtom”. Initialdosen ställs in på samma sätt som vid behandling av abstinenssymtom. Den dagliga dosen (helst i form av oral lösning) är 50-100 mg, vanligen 60 mg. Nedtrappning och utsättning bör övervägas när fysiska och psykosociala förhållanden har förbättrats.

Nedsatt leverfunktion:

Kronisk viral hepatit förekommer ofta hos sprutnarkomaner. Särskild försiktighet bör iakttas om Metadon Evolan måste användas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Hos patienter med levercirros fördröjs den metaboliska nedbrytningen av metadon och första passageeffekten minskar. Detta kan resultera i högre plasmanivåer av metadon. Metadon Evolan bör administreras i en lägre dos än den normalt rekommenderade och patientens svar bör användas som vägledning för vidare dosering.

Nedsatt njurfunktion:

Försiktighet bör iakttas vid användning av metadon hos patienter med nedsatt njurfunktion.Dosintervallet bör förlängas till ett minimum av 8 timmar om den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) är 10-50 ml/min och till ett minimum av 12 timmar om GFR är lägre än 10 ml/min.

Metadon Evolan 1mg/ml oral lösning får inte administreras parenteralt.

Det bör noteras att patienter utvecklar autoinduktion av leverenzymer, vilket leder till snabbare elimination av metadon. Dessutom kommer patienter att utveckla tolerans med tiden. Flera dosjusteringar kan bli nödvändiga för att bibehålla optimal effekt.

Säkerhet och effekt för Metadon Evolan för barn och ungdomar har inte fastställts.

För specifik information om förskrivning och dispensering av metadon hänvisas till nationella föreskrifter.

• Känd överkänslighet mot produktens innehållsämnen

• Hjärnskada, förhöjt intrakraniellt tryck och delirium tremens.

• Hjärtsvikt.

• Andningsdepression.

• Obstruktiva tillstånd i luftvägarna och cyanos.

• Känd överkänslighet mot bensoater.

• Samtidig administrering av MAO-hämmare eller administrering inom 2 veckor efter avslutad behandling med MAO-hämmare.

• Barn.

Försiktighet tillråds och lägre doser måste ges till patienter med hypotyreoidism, myxödem, prostatahyperplasi, leversjukdom, och patienter med astma eller minskad lungkapacitet.

Patienter ska göras medvetna om att metadon ska förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Hos patienter med njur- eller gallstenar kan det vara nödvändigt att administrera atropin eller annat spasmolytikum profylaktiskt.

Hos äldre uppegående patienter och patienter med kardiovaskulär sjukdom finns en ökad risk för hypotoni och synkope.

Detta läkemedel innehåller flytande maltitol: patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel.

Samtidig administrering av andra opiater, alkohol, barbiturater, benzodiazepiner eller andra psykoaktiva läkemedel med starkt sederande effekt, kan öka både effekten och biverkningar av metadon, och bör därför undvikas.

Serumkoncentrationen av metadon kan öka upp till två timmar efter administrering, och det är viktigt att patienten observeras efter tecken på överdosering och andra allvarliga reaktioner. Under titreringsperioden bör övervägas att observera patienten efter intag av läkemedlet, för att kunna upptäcka eventuella oönskade reaktioner.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som lider av skallskador eller andra tillstånd som framkallar ökat intrakraniellt tryck.

Metadon bör inte användas av patienter med paralytisk ileus och akut buk och försiktighet bör iakttas vid obstruktiv och inflammatorisk tarmsjukdom.

Fall av förlängt QT-intervall och ”torsade de pointes” har rapporterats under behandling med metadon, speciellt vid höga doser (>>100 mg/dygn). Metadon bör administreras med försiktighet till patienter som löper risk att utveckla förlängt QT-intervall, t ex i fall av: anamnes av störningar i hjärtats överledning, framskriden hjärtsjukdom eller ischemisk hjärtsjukdom, förekomst av plötslig död vid unga år i familjen, elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesiumi), samtidig behandling med läkemedel som eventuellt kan ge QT- förlängning, samtidig behandling med läkemedel som kan orsaka elektrolytrubbningar, samtidig behandling med CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.5). Hos patienter med kända riskfaktorer för QT-förlängning , speciellt hos kvinnor, bör EKG-övervakning övervägas.

Farmakokinetiska interaktioner

P-glykoproteinhämmare: Metadon är ett substrat för P-glykoprotein; alla läkemedel som hämmar P-glykoprotein (kinidin, verapamil) kan därför höja serumkoncentrationsnivån av metadon. Den farmakodynamiska effekten av metadon kan också öka på grund av bättre passage över blod-hjärnbarriären.

CYP3A4-isoenzyminducerare:Metadon är ett substrat till cytokrom CYP 3A4 (se avsnitt 5.2). Vid induktion av CYP3A4, kommer clearance av metadon att öka och plasmanivån att sjunka. Inducerare av detta isoenzym (barbituater, karbamazepin, fenytoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexametason, Hypericum perforatum(Johannesört), kan inducera hepatisk metabolism. Exempelvis, efter tre veckors behandling med 600 mg efavirenz dagligen, minskade medelvärdet av maximal koncentration och AUC med 48 % respektive 57 %, hos patienter som behandlades med metadon (35-100 mg metadon per dag).

Konsekvenserna av enzyminduktion blir mer markanta om induceraren administreras efter det att behandling med metadon redan påbörjats. Abstinenssymtom som en följd av sådana interaktioner har rapporterats och följdaktligen kan det vara nödvändigt att öka dosen av metadon. Om behandling med CYP3A4-inducerare avbryts bör dosen av metadon reduceras.

CYP3A4 isoenzymhämmare:Metadon är ett substrat till CYP3A4 (se avsnitt 5.2). Vid hämning av CYP3A4 kommer clearance för metadon att sjunka. Samtidig administrering av CYP3A4 hämmare (t exkannabinoider, klaritromycin, delavirdin, erytromycin, flukonazol, grapefruktjuice, selektiva serotoninåterupptagshämmare, itrakonazol, ketokonazol, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon och telitromycin) kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av metadon. Om dessa läkemedel förskrivs till patienter som erhåller underhållsbehandling av metadon bör man vara medveten om risken för överdosering.

Didanosin och stavudin:Metadon försenar absorption och stimulerar första passage-metabolismen av stavudin och didanosin med åtföljande minskning av biotillgängligheten för stavudin och didanosin.

Fluoxetin kan även hämma metadons metabolism vilket sannolikt beror på hämning av CYP2D6.

Zidovudin:Plasmanivåerna av zidovudin ökar efter användning av metadon vid både oral och intravenös administrering av zidovudin. Detta är mer markant vid oral än vid intravenös administrering av zidovudin. Dessa effekter orsakas troligen genom hämning av glukuronidering av zidovudin och därmed minskat renalt clearance av zidovudin. Under behandling med metadon måste patienter övervakas med avseende på tecken på toxicitet orsakat av zidovudin, varvid det kan vara nödvändigt att reducera dosen av zidovudin.

Proteashämmare:I motsats till vad som kunde ha förväntats på grundval av proteashämmarnas egenskaper in vitro(proteashämmare in vitro är potenta CYP3A4- hämmare), förefaller det i olika kliniska studier av patienter som underhållsbehandlas med metadon att samtidig medicinering med ritonavir i kombination med andra proteashämmare såsom nelfinavir, saquinavir eller lopinavir kan orsaka en påtaglig sänkning av AUC för metadon med åtföljande abstinenssymtom. Den underliggande mekanismen till denna induktionseffekt på metabolismen av metadon av proteashämmare är ännu okänd.

Produkter som påverkar urinens aciditet: Metadon är en svag bas. Surgörare av urin (såsom ammoniumklorid och askorbinsyra) kan öka renalt clearance av metadon.Patienter som behandlas med metadon rekommenderas att undvika produkter innehållande ammoniumklorid.

Farmakodynamiska interaktioner

Opioidagonister/antagonister:

Opioidantagonister(naloxon och naltrexon) motverkar effekten av metadon och inducerar abstinenssymtom.

Partiella agonister/antagonister(såsom nalbufin och buprenorfin) kan delvis öka den neurologiska andningsdepressiva och hypotensiva effekten av metadon.Om dessa läkemedel används i kombination med metadon kan de utlösa och förvärra neurologiska, respiratoriska och hypotensiva effekter.De agonistiska eller antagonistiska effekterna beror på dosen av metadon och är mer frekventa om dosen av metadon är låg eller medelhög.Dessa läkemedel kan framkalla abstinenssymtom vid långtidsbehandling.

CNS-dämpande läkemedel:Läkemedel med en sedativ effekt på centrala nervsystemet kan ge ökad andningsdepression; därför kan det vara nödvändigt att reducera dosen av det ena eller båda läkemedlen. På grund av toleransutveckling, är den ökade risken för andningsdepression av metadon endast förekommande kort efter insättande av CNS-dämpande läkemedel.

Propulsionsdämpande läkemedel:Samtidig användning av metadon och propulsions-dämpande medel (difenoxylat och loperamid) kan framkalla svårartad förstoppning och öka hämningen av det centrala nervsystemet.Opioida smärtstillande medel, i kombination med antimuskarina medel, kan åstadkomma svårartad förstoppning eller paralytisk ileus, särskilt vid långtidsbehandling.

Alkohol: Kan framkalla svårartad andningsdepression och hypotoni.

MAO-hämmare: Samtidigt administrering av MAO-hämmare kan resultera i förstärkt CNS- hämning, allvarlig hypotoni och/eller andningsstillestånd.

Metadon kan orsaka QTc-förlängning och patienter som använder andra läkemedel som förlänger hjärtats överledning eller som skulle kunna orsaka elektrolytavvikelser kan löpa större risk (se avsnitt 4.4).

Graviditet

När metadon ges till gravida kvinnor för behandling av opiatberoende finns risk för flera negativa effekter på fostret och det nyfödda barnet. Begränsade data från användning av metadon under graviditet hos människa påvisar ingen förhöjd risk för missbildningar. Abstinenssymtom/andningsdepression kan inträffa hos nyfödda till mödrar som kroniskt behandlas med metadon under graviditeten. Data från djurstudier har påvisat reproduktionstoxiska effekter (se avsnitt 5.3). Det är allmänt tillrådligt att inte avgifta patienten, särskilt efter graviditetens 20:e vecka, utan att ge underhållsbehandling med metadon.Användningen av Metadon Evolan oral lösning just före och under förlossning rekommenderas ej på grund av risken för neonatal andningsdepression.

Amning

Metadon utsöndras i små mängder bröstmjölk, och har ett medelvärde för mjölk/plasmakvoten på 0,8. Amning kan ske vid doser upp till 20 mg per dag. Vid högre doser måste fördelarna med amning vägas emot de eventuella biverkningarna hos spädbarnet.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner påverkas negativt av metadon.Användare av metadon bör inte framföra fordon.

Deoönskade effekterna avmetadonbehandlingär i allmänhetdensamma somvid behandling medandra opioider.De vanligastebiverkningarna ärillamående och kräkningar somhar observeratshos ungefär 20%av de patientersom går igenommetadonbehandling i öppenvården, där återkopplingen ofta är otillfredsställande.

Den allvarligastebiverkningen avmetadonär andningsdepression, som kan uppståunderstabiliseringsfasen. Apné, chock och hjärtstilleståndhar förekommit.

Biverkningarnalistade nedanär klassificeradeefter frekvens ochorgansystem.Dessa biverkningar ärmer frekventi ickeopioidtolerantaindivider.Frekvensgrupperingardefinieras enligtföljande konvention:Ingen kända(kan inte beräknas från tillgängliga data), Mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥ 1 / 100 till <1 / 10), mindre vanliga (≥ 1 / 1 000till <1 / 100), sällsynta (≥ 1 / 10 000,<1 / 1000),mycket sällsynta (<1 / 10 000).

MedDRA organklassificeringssystem	Frekvens	Biverkning
Blodet och lymfsystemet	Ingen känd	reversibel tromocytpeni har rapporterats hos opiodbehandlade patienter med kronisk hepatit
Metabolism och nutrition	Vanliga Mindre vanliga Ingen känd	vätskeretention anorexi hyopkalemi, hypomagnesi
Psykiska störningar	Vanliga Mindre vanlig Ingen känd	eufori, hallucinationer dysfori, agitation, insomnia, förvirring, nedsatt libido beroende, humörssvängningar
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga Mindre vanliga	sedation huvudvärk,syncope
Ögon	Vanliga	dimsyn, mios
Öron och balansorgan	Vanliga	svindel
Hjärtat	Sällsynta Ingen känd	ventrikulär arytmi - VF, VT, bradykardi,, hjärtklappning med fall av förlängt QT-intervall och "torsade de pointes" har rapporterats vid behandling med metadon, speciellt vid höga doser plötslig oförklarlig död och hjärtstillestånd
Blodkärl	Mindre vanliga Ingen känd	ansiktsrodnad, hypotension postural hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mindre vanliga	lungödem, andningsdepression
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Ingen känd	illamående, kräkningar förstoppning muntorrhet, inflammation av tungan smak­störningar
Lever och gallvägar	Mindre vanliga	gallvägsdyskinesi,
Hud och subkutan vävnad	Vanliga Mindre vanliga	övergåeden utslag, svettningar klåda, urtikaria, andra utslag och i mycket sällsynta fall blödande urtikaria
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	urinretention, antidiuretisk effekt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mindre vanliga	minskad potens och amenorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga Mindre vanliga Ingen känd	trötthet ödem i de nedre extremiteterna, asteni, ödem hypotermi
Undersökningar	Vanliga	viktuppgång

Vid långtids användning av metadon, som vidunderhållsbehandling, minskar biverkningarna successivtoch progressivtunderenperiod av flera veckordock kvarstår ofta förstoppning och svettningar.Långvarig användningav metadonkan leda tillmorfinliknandeberoende. Abstinenssymtomen liknarde somobserverats medmorfin ochheroin, men är mindre intensivamen mer långvariga.

Förgiftningssymtom

Andningsdepression, depression av det centrala nervsystemet (från stupor till koma), hypotermi, bradykardi, hypotoni och chock.

Fall med förlängt QT-intervall och ”torsade de pointes” har rapporterats under behandling med metadon, särskild vid höga doser (>>100 mg/dygn).

Behandling vid förgiftning

Vid överdosering med metadon bör patienten ventileras vid behov. Naloxon bör administreras som antidot. Naloxon ges intravenöstmed doseringen 5-10 g/kg, upprepat var 10:e till 20:e minut vid behov.

Med tanke på metadonets långa eliminationshalveringstid och naloxonets korta halveringstid kan flera administreringar bli nödvändiga.

ATC-kod: N07BC02

Metadon är en opioidagonist med effekt huvudsakligen på µ-receptorn. Racematets analgetiska effekt är nästan helt tillmätbar l-isomeren, som är minst 10 gånger potentare som smärtstillare än d-isomeren.D-isomeren har ingen signifikant effekt avseende respiratorisk depression, men har antitussiva effekter.Metadon har även en del agonistiska effekter på - and -opiatreceptorerna. Dessa effekter resulterar i analgesi, respiratorisk depression, hostdämpning, illamående och kräkningar (via en effekt på kemoreceptor-trigger-zonen) och förstoppning.En effekt på automotornervens kärna och kanske på opioidreceptorer i pupillmusklerna framkallar pupillsammandragning.Alla dessa effekter är reversibla med naloxon med pA₂-värden som liknar dess antagonism vad gäller morfin. Det orsakar en form av beroende av ”morfintyp”.

Absorption

Metadon är en basisk och lipofil substans som nästan helt absorberas från magtarmkanalen. T_maxvarierar mellan 1,5 och 3 timmar. Dess biotillgänglighet är över

80 %. Steady state-tillstånd uppnås inom 5-7 dagar. Distributionsvolymen för metadon är cirka 5 l/kg.

Distribution

Den farmakokinetiska profilen metadon är karakteriserad av utsträckt distribution. Ungefär 89 % av metadonet som upptas av kroppen binds till proteiner. Metadon binds huvudsakligen till alfa-1-glykoproteinsyra i plasma. Bindningen av metadon till utomvaskulära vävnadsproteiner är stark och metadon ackumulerar i levern, njurarna och andra organ. Då frisättningen av metadon från perifer vävnad till det centrala omloppet fortgår långsamt retarderas metadons clearance. Metadon passerar placenta och utsöndras i bröstmjölk.

Metabolism

Metadon metaboliseras huvudsakligen genom N-demetylering (oxidation) via enzymer i levern. De två huvudsakliga metaboliterna, 2-etyliden-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrrolidin (EDDP) och 2-etyl-5-metyl-3,3-difenylpyralin (EMDP), är biologiskt inaktiva. Metadon är huvudsakligen ett substrat till cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP 3A4) och i mindre utsträckning till CYP 2D6 och CYP 2B6. Många interaktioner äger rum genom inducering eller hämning av dessa CYP-enzymer (se avsnitt 4.5).

Elimination

Eliminationen av metadon uppvisar hög variabilitet mellan individer. Uppskattningar av elimineringshalveringstiden av metadon varierar mellan 19 och 55 timmar i olika studier. Relativt korta halveringstider fanns i studier med kronisk administrering av metadon till en viss del på grund av autoinduktion av eliminationen. Metadons clearance är inte dosrelaterad. 15-60 % av den totala dosen av metadon utsöndras via urinen inom 96 timmar. Resterande fraktionen elimineras huvudsakligen via gallan. Omfattningen av renalt clearance beror på urinens surhetsgrad. Mer metadon utsöndras vid ett lägre pH-värde hos urinen.

Särskilda patientgrupper

Vad gäller metadonets kinetiska parametrar föreligger inga skillnader mellan män och kvinnor. Metadons clearance av metadon minskar bara i ringa utsträckning hos äldre patienter (>65 år).

Metadon i höga doser orsakade missbildningar hos marsvin, hamster och mus, varvid de flesta rapporter upptog exencefali och defekter hos det centrala nervsystemet. Missbildning av cervikalkotor har emellanåt funnits hos möss. Utebliven slutning av neuralröret sågs hos kycklingembryo. Metadon var inte teratogent hos råtta och kanin. Hos råtta fann man minskade kullar samt ökad dödlighet, tillväxthämning, neurologiska beteendeeffekter och minskad vikt av hjärnan hos avkomman. Minskad benbildning i fingrarna, bröstbenet och skallbenet sågs hos möss samt ett lägre antal foster per kull. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts.

Propylenglykol, bensoesyra, natriumhydroxid, flytande maltitol och renat vatten.

Metadonhydroklorid och hydroxybensoatbaserade konserveringsmedel är inkompatibla. Samtidig användning av Metadon Evolan oral lösning sockerfri 1 mg/ml och sockerlag konserverade med hydroxybensoat avråds.

För förpackningsstorlekar med en volym på 100 ml och mer: 3 år

För förpackningsstorlekar med en volym mindre än 100 ml: 1 år

Förvara vid högst 25°C.

10 ml, 25 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml, 80 ml, 100 ml, 200 ml, 300 ml, 500 ml, 1 liter och 2 liter brun glasflaska typ III med barnsäkert skruvlock av aluminium med foder täckt med polyetylen tetraftalat (PET).

10 ml, 25 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml, 80 ml, 100 ml, 200 ml, 300 ml, 500 ml, 1 liter, 2 liter och

5 liter brun flaska av HDPE med barnsäkert skruvlock av PP.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för opioider.

I Sverige: ska förpackningsstorlekar > 100 ml endast hanteras av sjukvårdspersonal.

Evolan Pharma AB

Box 120

182 12 Danderyd

Sverige

22425

2006-01-13/2010-08-02

2014-08-19