PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Metformin Amneal 500 mg filmdragerade tabletter

Metformin Amneal 850 mg filmdragerade tabletter

Metformin Amneal 1 000 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Metformin Amneal 500 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 500 mg motsvarande 390 mg metformin.

Metformin Amneal 850 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 850 mg motsvarande 663 mg metformin.

Metformin Amneal 1000 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 1 000 mg motsvarande 780 mg metformin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Metformin Amneal 500 mg

Vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med "A" inpräglat på ena sidan och "60" präglat på den andra sidan.

Metformin Amneal 850 mg

Vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med "A" inpräglat på ena sidan och "61" präglat på den andra sidan.

Metformin Amneal 1 000 mg

Vita, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter med en brytskåra mellan ”6” och ”2” på ena sidan och "A" inpräglat på andra sidan.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av diabetes mellitus typ 2, speciellt hos överviktiga patienter, där enbart diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll.

En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga vuxna patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metforminhydroklorid som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

För oral administrering

Vuxna: Monoterapi och kombination med andra perorala diabetesmedel:

Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans.

Rekommenderad maximal dos av metforminhydroklorid är 3 g dagligen, uppdelat på 3 dagliga doser.

Om övergång från ett annat peroralt diabetesmedel planeras: Sluta behandlingen med det andra medlet och starta metforminhydroklorid med den dos som anges ovan.

Kombination med insulin:

Metforminhydroklorid och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll.

Metforminhydroklorid ges med vanlig startdos på 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid 2-3 gånger dagligen, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån.

Äldre personer:

På grund av möjligheten för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter bör metforminhydrokloriddosen justeras baserad på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Monoterapi och kombination med insulin

- Metformin Amneal filmdragerad tablett kan användas hos barn från 10 år och ungdomar.

- Vanlig startdos är 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid dagligen i samband med eller efter måltid.

Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dygnsdos av metforminhydroklorid är 2 g uppdelat på 2-3 gånger.

4.3 Kontraindikationer

- dehydrering,

- allvarlig infektion,

- chock,

- intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4 ).

- hjärt- eller respirationssvikt,

- nyligen genomgången myokardinfarkt,

- chock.

4.4 Varningar och försiktighet

Laktatacidos:

Laktatacidos är en sällsynt, men allvarlig (hög mortalitet om inte behandling sätts in omedelbart), metabolisk komplikation som kan uppträda på grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos:

Risken för laktatacidos måste beaktas vid ospecifika tecken såsom muskelkramper med matsmältningsstörningar, t.ex. buksmärta, och svår asteni.

Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följd av koma. Diagnostiska laboratorieresultat är lågt blod pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l och ett ökat anjongap och ökat laktat/pyruvat ratio. Om metabolisk acidos misstänks måste metforminbehandlingen avbrytas och patienten bör läggas in på sjukhus omedelbart (se avsnitt 4.9).

Läkare bör informera patienterna om risken för laktatacidos och om symtomen på laktatacidos.

Njurfunktion:

Då metformin utsöndras genom njurarna bör kreatininclearance (vilket kan uppskattas från serumkreatininnivåer med hjälp av Cockroft-Gault-formeln) bestämmas innan behandling startas och regelbundet under behandlingens lopp:

Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling, behandling med diuretika eller när behandling med ett NSAID-preparat påbörjas.

Administrering av joderade kontrastmedel:

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel i radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt. Detta kan inducera metforminackumulation vilket kan öka risken för laktatacidos. Metforminbehandling måste avbrytas före eller vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän efter 48 timmar och då endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Operation:

Metforminbehandling måste avbrytas 48 timmar före elektiva kirurgiska ingrepp under allmän, spinal eller peridural anestesi. Behandling får inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter kirurgi eller återupptagande av oral nutrition och endast om njurfunktionen har konstaterats vara normal.

Övriga försiktighetsåtgärder:

Alla patienter bör fortsätta sina dieter med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta sina energisnåla dieter.

Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet.

Metformin som monoterapi orsakar inte hypoglykemi men försiktighet bör iakttas när det används tillsammans med insulin eller sulfonureider.

Pediatrisk population

Diagnosen för typ 2 diabetes skall bekräftas innan behandlingen med metformin startar.

Ingen effekt av metformin på tillväxt och pubertet har visats i kontrollerade kliniska studier som pågått under ett år, men inga långtidsdata finns. Därför rekommenderas en noggrann uppföljning av metformin vad beträffar tillväxt och pubertet hos barn som behandlas med metformin och särsikt hos barn före puberteten.

Barn mellan 10 och 12 år:Endast 15 personer i åldern 10 till 12 år deltog i den kontrollerade kliniska studien med barn och ungdomar. Även om metformin effekt och säkerhet hos dessa barn inte visade sig vara annorlunda än hos äldre barn och ungdomar rekommenderas särskild försiktighet när metformin skrivs ut till barn mellan 10 och 12 år.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kombinationer som bör undvikas:

Alkohol:

Akut alkoholförgiftning associeras med en ökad risk för laktatacidos, speciellt i samband med:

• fasta eller undernäring

• leverinsufficiens.

Undvik alkohol eller alkoholhaltiga läkemedel.

Joderade kontrastmedel:

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt vilket leder till ackumulation av metformin och ökad risk för laktatacidos.

Metforminbehandling måste avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.4).

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning:

Läkemedel med inneboende hyperglykemisk verkan (t.ex. glukokortikoider [systemisk och lokal administrering], beta-2-agonister och sympatomimetika. Mer frekvent övervakning av blodsockernivån kan behövas, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste metformindosen justeras under behandling med respektive läkemedel.

Diuretika, särskilt loop-diuretika, kan öka risken för laktatacidos på grund av att de kan orsaka nedsatt njurfunktion.

ACE-inhibitorer kan sänka blodsockernivån. Därför kan justering av metformindosen bli nödvändig under och efter tillägg av eller avbrytande av behandling med sådana medel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet:

Okontrollerad diabetes under graviditet (graviditetsdiabetes eller kronisk diabetes) associeras med en ökad risk för kongenitala missbildningar och perinatal dödlighet.

En begränsad mängd data från användning av metformin av gravida kvinnor tyder inte på en ökad risk för kongenitala missbildningar. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/ fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel.

Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet är rekommendationen att diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar.

Amning:

Metformin utsöndras i bröstmjölk. Inga biverkningar sågs hos nyfödda barn/spädbarn. Eftersom endast begränsade data finns tillgängliga rekommenderas dock inte amning under behandling med metformin. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och den potentiella risken för biverkningar hos barnet.

Fertilitet

Fertilitet hos hanråttor påverkades inte av metformin vid administrering av doser upp till 600 mg/kg/dag, vilket motsvarar tre gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på jämförelser av kroppsyta.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Metformin som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienterna bör dock varnas för den risk för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra diabetesmedel (t.ex. sulfonureider, insulin eller meglitinidier).

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar kan uppträda under behandling med metformin. Frekvenserna är indelade på följande sätt:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: Smakförändring.

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga: Gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet. Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fallen. För att förebygga dessa gastrointestinala symtom rekommenderas det att metformin tas två till tre gånger dagligen i samband med eller efter måltid. En gradvis ökning av dosen kan också förbättra den gastrointestinala toleransen.

Hud och subkutan vävnad:

Mycket sällsynta: Hudreaktioner såsom erytem, pruritus, urtikaria.

Metabolism och nutrition:

Mycket sällsynta:

Laktatacidos (se avsnitt 4.4).

En minskning av absorptionen av vitamin B12 med sänkta serumnivåer har setts hos patienter som behandlats med metformin under lång tid. B12-brist bör övervägas vid fynd av megaloblastisk anemi.

Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta: Enskilda rapporter visar störda leverfunktionsvärden eller hepatit som normaliserats vid utsättande av metformin.

Pediatrisk population

I publicerade data och data efter godkännande för försäljning och i kontrollerade kliniska prövningar på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10 till 16 år behandlade under ett år var biverkningsprofilen liknande den som observerades hos vuxna.

Rapporteringav misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Hypoglykemi har inte setts vid metforminhydroklorid-doser upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering eller åtföljande risker med metformin kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Blodglukossänkande medel, exkl insuliner. Biguanidderivat, ATC-kod: A10BA02.

Metforminhydroklorid är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metforminhydroklorid har 3 verkningsmekanismer:

(1) Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen.

(2) Genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen.

(3) Fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Metforminhydroklorid stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogen syntetas.

Metforminhydroklorid ökar transportkapaciteten av alla hittills kända typer av membranglukostransportörer (GLUT).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska medellånga eller långtidsstudier. Metforminhydroklorid reducerar totalt kolesterol, LDL kolesterol och triglyceridnivån.

Klinisk effekt:

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva effekten under lång tid av intensiv blodsockerkontroll hos vuxna med typ 2 diabetes.

Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metforminhydroklorid efter misslyckande av diet som enda behandling visade:

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation i metforminhydrokloridgruppen (29,8 fall/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1 000 patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1 000 patientår), p=0,0034.

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metforminhydroklorid 7,5 fall/1 000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1 000 patientår, p=0,017;

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metforminhydroklorid 13,5 fall/1 000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1 000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1 000 patientår (p=0,021);

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metforminhydroklorid 11 fall/1 000 patientår, enbart diet 18 fall/1 000 patientår (p=0,01).

När metforminhydroklorid använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid, har positiv effekt med avseende på kliniskt utfall inte visats.

Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metforminhydroklorid och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts.

Pediatrisk population

I kliniska studier på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under 1 år uppvisades ett liknande svar vid blodsockerkontrollen som hos vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

Efter en peroral dos av metforminhydroklorid nås Tmax inom 2,5 timme. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid-tablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30 %.

Efter peroral administrering är absorption av metforminhydroklorid mättningsbar och ofullständig. Det antas att metforminhydroklorids absorptionsfarmakokinetik är icke-linjär.

Vid rekommenderade metforminhydroklorid-doser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte maximala metforminhydroklorid-plasmanivåer (C_max) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximumdoser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metforminhydroklorid. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40 % lägre C_max, en 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden T_max. Den kliniska relevansen av dessa upptäckter är okänd.

Distribution:

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metforminhydroklorid tränger in i erytrocyter. Cmax i blod är lägre än Cmax i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig Vd låg mellan 63 – 276 l.

Metabolism:

Metforminhydroklorid utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa.

Elimination:

Renal clearance av metforminhydroklorid är >400 ml/minut, vilket indicerar att metforminhydroklorid elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar.

Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminhydrokloridnivåer i plasma.

Pediatrisk population:

Studie på engångsdos: Metforminhydroklorid 500 mg till barn och ungdomar har visat liknande farmakokinetisk profil som hos friska vuxna.

Studie på upprepade doser: Data finns bara från en studie. Efter upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen under 7 dagar hos barn och ungdomar reducerades plasmakoncentration Cmax och systemisk exponering AUCo-t med ungefär 33 % respektive 40 % jämfört med vuxna diabetiker som erhöll 500 mg två gånger dagligen i 14 dagar. Eftersom dosen är individuellt titrerad på glykemisk kontroll har detta begränsad klinisk relevans.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Povidon

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Makrogol 400

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Blister: 5 år.

HDPE-burk (endast 500 mg): 4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Metformin Amneal 500 mg:

20, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 120, 200, 300 och 400 filmdragerade tabletter i blisterförpackning (genomskinlig/transparant PVC/ PVDC/ aluminium) eller (PVC/ aluminium).400 tabletter i HDPE-burk innehåller en eller flera påsar med aktivt kol.

Metformin Amneal 850 mg:

20, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 120, 200, 300 och 400 filmdragerade tabletter i blisterförpackning (genomskinlig/transparant PVC/ PVDC/ aluminium) eller (PVC/ aluminium).

Metformin Amneal 1 000 mg:

20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120 eller 180 filmdragerade tabletter i blisterförpackning (genomskinlig/transparant PVC/ PVDC/ aluminium) eller (PVC/ aluminium).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

500 mg: MTnr 43338

850 mg: MTnr 43339

1 000 mg: MTnr 43340

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-10-01 / 2014-07-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-11-18