PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Metformin Orifarm 500 mg filmdragerade tabletter

Metformin Orifarm 850 mg filmdragerade tabletter

Metformin Orifarm 1 000 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 500 mg filmdragerad tablett innehåller 500 mg metforminhydroklorid motsvarande 390 mg metformin.

Varje 850 mg filmdragerad tablett innehåller 850 mg metforminhydroklorid, motsvarande 663 mg metformin.

Varje 1 000 mg filmdragerad tablett innehåller 1 000 mg metforminhydroklorid, motsvarande 780 mg metformin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

500 mg: Vita till nästan vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter som är släta på båda sidor.

850 mg: Vita till nästan vita, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter med

brytskåra på ena sidan och jämn på den andra sidan

1 000 mg vita till nästan vita, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter med en djup brytskåra på ena sidan och brytskåra på den andra. Tabletten kan delas i två lika stora delar.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna, speciellt hos överviktiga, där enbart diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll.

• Hos vuxna kan Metformin Orifarm tabletter användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin.:-)

• Hos barn från 10 år och ungdomar kan Metformin Orifarm tabletter användas som monoterapi eller i kombination med insulin.

En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna:

Monoterapi och kombination med andra perorala antidiabetesmedel:

Kombination med insulin:

Metformin och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll. Metformin ges med vanlig startdos på 500 mg eller 850 mg 2-3 gånger dagligen, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån.

Äldre:

På grund av möjligheten för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter bör metformindosen justeras baserad på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt 4.4).

Barn och ungdomar:

Monoterapi och kombinationer med insulin

Metformin Orifarm kan användas hos barn från 10 år och ungdomar.

Vanlig startdos är 500 mg eller 850 mg metformin en gång dagligen antingen i samband med eller efter måltid.

Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dos av metformin är 2 g dagligen, fördelat på två till tre doser.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot metformin eller mot något hjälpämne.

• Diabetisk ketoacidos, diabetisk pre-koma.

• Njursvikt eller renal dysfunktion (t ex kreatininclearance < 60 ml/min).

• Akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, som t ex:

  • dehydrering

  • allvarlig infektion

  • chock

4.4 Varningar och försiktighet

Laktatacidos.

Laktatacidos är en sällsynt, men allvarlig (hög mortalitet om inte behandling sätts in omedelbart) metabolisk komplikation som kan uppträda på grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos:

Risken för laktatacidos ska tas i beaktande vid icke-specifika tecken t ex muskelkramper med matsmältningsproblem som buksmärta och allvarlig asteni.

Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följd av koma. Diagnostiska laboratorieresultat är lågt blod-pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l, och ett ökat anjongap och ökad laktat/pyruvat ratio. Om metabolisk acidos misstänks måste behandlingen avbrytas och patienten bör läggas in på sjukhus omedelbart (se avsnitt 4.9).

Läkare ska upplysa patienter om risken samt symtomen för laktatacidos.

Njurdysfunktion:

Då metformin utsöndras genom njurarna bör kreatininnivåer bestämmas innan behandling startas och regelbundet under behandlingens lopp (detta kan uppskattas från serumkreatinin nivåer genom att använda Cockcroft-Gault formeln):

• minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion

• minst två till fyra gånger om året hos patienter med serumkreatininnivåer vid den nedre gränsen av det normala och hos äldre patienter

Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling, behandling med diuretika eller när behandling med ett icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel påbörjas.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel i radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt. Detta kan medföra ackumulering av metformin med risk för laktatacidos. Metforminbehandlingen måste avbrytas före eller vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Operation:

Metforminbehandling måsta avbrytas 48 timmar före elektiv kirurgi med allmän, spinal eller peridural anestesi. Behandlingen bör inte återupptas förrän 48 timmar efter operation eller när oralt födointag har återupptagits och endast vid fastställd njurfunktion.

Övriga försiktighetsåtgärder:

• Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet.

• Metformin som enda behandling orsakar inte hypoglykemi men försiktighet bör iakttas när det används tillsammans med insulin eller andre perorala diabetesmedel (t.ex. sulfonureider eller meglitinider).

Barn och ungdomar:

Diagnosen för Typ 2 diabetes skall bekräftas innan behandlingen med metformin startar.

Ingen effekt av metformin på tillväxt och pubertet har visats i kontrollerade kliniska studier som pågått under ett år, men inga långtidsdata finns. Därför rekommenderas en noggrann uppföljning av effekterna av metformin på dessa parametrar hos barn som behandlas med metformin och särskilt hos barn före puberteten.

Barn mellan 10 och 12 år:

Endast 15 personer i åldern 10 till 12 år deltog i den kontrollerade kliniska studien med barn och ungdomar. Även om metformins effekt och säkerhet hos dessa barn inte visade sig vara annorlunda än hos äldre barn och ungdomar rekommenderas särskild försiktighet när metformin skrivs ut till barn mellan 10 och 12 år.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kombinationer som inte rekommenderas

- Alkohol:

Akut alkoholförgiftning är associerat med en ökad risk för laktatacidos, speciellt i samband med:

- fasta eller undernäring, leverinsufficiens

Undvik alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.

-Joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt vilket leder till ackumulation av metformin och risk för laktatacidos.

Metforminbehandling måste avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.4).

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

• Läkemedel som har en inneboende hyperglykemisk verkan (såsom glukokortikoider (systemisk och lokal behandling) och sympatomimetika). En mer frekvent övervakning av blodsockernivån kan behövas, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling med något av de andra läkemedlen och vid avbrytande av sådan behandling.

• Diuretika, speciellt loop-diuretika, kan öka risken för laktacidos på grund av deras potential för att minska njurfunktionen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Okontrollerad diabetes under en graviditet (graviditetsdiabetes eller kronisk diabetes) är kopplat till en ökad risk för missbildningar och perinatal mortalitet.

En begränsad mängd data som finns från användning av metformin av gravida kvinnor tyder inte på en ökad risk för missbildningar. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter under graviditet, embryonal- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet rekommenderas att diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar.

Amning

Metformin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Inga biverkningar har observerats hos ammade nyfödda/spädbarn. Dock, eftersom dessa data är begränsade, rekommenderas ej amning under behandling med metformin. Ett beslut om amning ska upphöra eller ej ska fattas utifrån fördelarna med amning mot de eventuella bieffekter av läkemedlet som kan drabba barnet.

Fertilitet

Fertiliteten hos han- och honråttor påverkades inte av metforminnär det gavs i doser upp till 600 mg/kg/dag, vilket är ungefär tre gånger den maximala rekommenderade humana dygnsdosen baserat på kroppsyta jämförelse.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Metformin som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Patienterna bör dock varnas för den risk för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra antidiabetesmedel (sulfonureider, insulin, meglitinider).

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar kan uppträda under behandling med metformin. Frekvenserna är indelade på följande sätt: mycket vanlig ≥1/10; vanlig ≥1/100, <1/10; mindre vanlig ≥1/1 000, <1/100; sällsynt ≥1/10 000, <1/1 000; mycket sällsynt <1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: Smakförändring

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

-Symtom som t ex illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet. Dessa bieffekter uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fall.

För att förebygga dessa symtom rekommenderas att metformin tas 2-3 gånger dagligen i samband med eller efter måltid.

En långsam ökning av dosen kan också ge förbättrad gastrointestinal tolerans.

Hud och subkutan vävnad:

Mycket sällsynta:

-Hudreaktioner såsom erytem, pruritus, urtikaria.

Metabolism och nutrition:

Mycket sällsynta:

• Laktatacidos (se avsnitt 4.4).

• Minskning av B12-absorptionen med sänkta serumnivåer vid långtidsbehandling med metformin.:-) Sådan etiologi bör beaktas vid fynd av megaloblastisk anemi.

Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta:

-Enskilda rapporter visar störda leverfunktionsvärden eller hepatit som normaliserats vid utsättande av metformin.

Pediatrisk population I publicerade data och data efter godkännande för försäljning och i kontrollerade kliniska prövningar på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under ett år var biverkningsprofilen liknande den som rapporterats hos vuxna.

4.9 Överdosering

Hypoglykemi har inte setts vid metformindoser upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering eller åtföljande risker med metformin kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ATC-kod: A10BA02

Perorala antidiabetika.

Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metformin har 3 verkningsmekanismer:

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas. Metformin ökar transportkapaciteten av alla typer av membranglukostransportörer (GLUT).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar; metformin reducerar totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivån.

Klinisk effektivitet:

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva effekten av intensiv blodsockerkontroll vid typ 2 diabetes under lång tid.

Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av diet som enda behandling visade:

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 fall/1000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1000 patientår, p=0,017;

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1000 patientår (p=0,021);

När metformin använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid, har positiv effekt med avseende på kliniskt utfall inte visats.

Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metformin och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts.

I kliniska studier på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under ett år uppvisades ett liknande svar vid blodsockerkontrollen som hos vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter en peroral dos av metformin nås T_maxinom 2,5 timme. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metformintablett är ungefär 50-60% hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30%.

Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär.

Vid vanliga metformindoser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 μg/ml. I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte maximala metforminplasmanivåer (C_max) 4 μg/ml, inte ens vid maximumdoser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40 % lägre C_max, en 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden T_max. Den kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution

Bindningen till plasmaproteiner är obetydlig. Metformin tränger in i erytrocyter. C_maxi blod är lägre än C_maxi plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodcellerna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V_dlåg mellan 63-276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa.

Eliminering

Renal clearance av metformin är > 400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar.

Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma.

Barn:

Studie på engångsdos: Efter engångsdos av metformin 500 mg till barn och ungdomar uppvisades liknande farmakokinetisk profil som hos friska vuxna.

Studie på upprepade doser: Data finns bara från en studie. Efter upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen under 7 dagar hos barn och ungdomar reducerades plasmakoncentration C_maxoch systemisk exponering AUCo-t med ungefär 33 % respektive 40 % jämfört med vuxna diabetiker som erhöll upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen i 14 dagar. Eftersom dosen är individuellt titrerad på glykemisk kontroll har detta begränsad klinisk relevans.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Natriumstärkelseglykolat (typ A),

Povidon K-30,

Majsstärkelse,

Vattenfri kolloidal kiseldioxid,

Magnesiumstearat

Tablettdragering:

Opadry White 04G58897 som innehåller:

Hypromellos 15cP, talk, titandioxid (E171), makrogol 6000, propylenglykol

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Tabletterna är förpackade i PVC-/aluminiumblister eller i vita, ogenomskinliga HDPE-förpackningar med induktionsförslutning.

Blisterförpackningar: 100x1, 9, 10, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 500, 600 eller 1 000 filmdragerade tabletter.

HDPE-förpackningar: 10, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 400, 500, 600 eller 1 000 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orifarm Generics A/S

Energivej 15

5260 Odense S

Danmark

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

27607

27608

27609

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-11-06

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-06-09