PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Metformin STADA 1000 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 1000 mg metforminhydroklorid motsvarande 780 mg metformin

För fullständig förteckning överhjälpämnen, hjälpämnen se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter

Vita, avlånga filmdragerade tabletter med skåra på båda sidor

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av diabetes mellitus typ 2, speciellt hos överviktiga patienter där diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll.

Hos vuxna kan Metformin Stada 1000 mg filmdragerade tabletter användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin.

Hos barn från 10 års ålder och ungdomar kan Metformin Stada 1000 mg filmdragerade tabletter användas som monoterapi eller i kombination med insulin.

En reduktion av diabetiska komplikationer har setts hos överviktiga vuxna patienter med typ 2- diabetes som behandlats med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna

Monoterapi och kombination med andra perorala antidiabetesmedel

Vanlig startdos är 500 mg (½ tablett Metformin Stada 1000 mg filmdragerad tablett) till 850 mg metformin hydroklorid 2 -3 gånger dagligen i samband med eller efter måltid.

Efter 10 – 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans.

Rekommenderad maximal dos av metforminhydroklorid är 3 g dagligen, uppdelat på 3 dagliga doser.

Om övergång från ett annat peroralt antidiabetesmedel planeras: Sluta behandlingen med det andra medlet och starta metforminhydroklorid enligt dosering ovan.

Kombination med insulin

Metforminhydroklorid och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll. Metforminhydroklorid ges med vanlig startdos på 500 mg (½ tablett Metformin Stada 1000 mg filmdragerad tablett) till 850 mg metforminhydroklorid 2 – 3 gånger dagligen, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån.

Äldre

På grund av risken för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter, bör metforminhydrokloriddosen justeras baserad på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är därför nödvändig (se avsnitt 4.4).

Barn och ungdomar

Monoterapi och kombination med insulin

Metformin Stada 1000 mg filmdragerade tabletter kan användas till barn från 10 år och ungdomar.

Vanlig startdos är 500 mg (½ tablett Metformin Stada 1000 mg filmdragerad tablett) till 850 mg metforminhydroklorid dagligen i samband med eller efter måltid.

Efter 10 – 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dygnsdos av metforminhydroklorid är 2 g dagligen uppdelat på 2 – 3 doser.

Användningsinstruktion

Den filmdragerade tabletten med brytskåra kan delas med två händer liksom andra tabletter eller genom att placera tabletten med den mindre skåran nedåt på en hård, slät yta och samtidig använda tumtryck med båda tummarna på högra och vänstra sida av skåran.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot metforminhydroklorid eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Diabetisk ketoacidos, diabetisk prekoma.

• Njursvikt eller renal dysfunktion (kreatinin clearence <60 ml/min).

• Akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen såsom dehydrering, allvarlig infektion, chock.

• Akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi såsom hjärt- eller respirationssvikt, nyligen genomgången myokardinfarkt, chock.

• Leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation, alkoholism.

4.4 Varningar och försiktighet

Laktatacidos

Laktatacidos är en sällsynt, men allvarlig (hög mortalitet om inte behandling sätts in omedelbart) metabolisk komplikation som kan uppträda på grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av lactatacidos har primärt uppträtt hos diabetespatienter med försämrad njursvikt. Förekomst av laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos

Risken för laktatacidos måste beaktas vid ospecifika tecken såsom muskelkramper, matsmältningsstörningar, t.ex. buksmärta, och svår asteni.

Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följd av koma. Diagnostiska laboratorieresultat är lågt blod pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l, och ett ökat anjongap och ökad laktat/pyruvat ratio. Om metabolisk acidos misstänks måste behandlingen avbrytas och patienten bör läggas in på sjukhus omedelbart (se avsnitt 4.9).

Läkare bör uppmärksamma patienterna på risken och symtomen vid laktatacidos.

Njurfunktion

Då metforminhydroklorid utsöndras genom njurarna bör kreatininclearance (denna kan skattas utifrån serumkreatininnivåer genom att använda Cockcroft-Gaults formel) eller eGFR bestämmas innan behandling startas och regelbundet under behandlingens lopp:

• minst 1 gång om året hos patienter med normal njurfunktion

• minst 2 – 4 gånger om året hos patienter med kreatininnivåer vid den lägre gränsen av det normala och hos äldre patienter.

Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras till exempel vid start av antihypertensiv behandling, behandling med diuretika eller när behandling med ett NSAID-preparat påbörjas.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administering av joderade kontrastmedel i radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt. Detta kan medföra ackumulering av metforminhydroklorid vilket kan öka risken för laktatacidos. Metforminhydroklorid behandlingen avbrytas före eller vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän efter 48 timmar och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Operation

Metforminhydrokloridbehandling måste avbrytas 48 timmar före elektiva kirurgiska ingrepp under spinal eller peridural anestesi. Behandlingen får inte återupptas förrän tidigast 48 timmer efter kirurgi eller återupptagande av oral nutrition och endast om normal njurfunktion är fastställd.

Barn och ungdomar

Diagnosen för diabetes mellitus typ 2 skall bekräftas innan behandlingen med metformin startar.

Ingen effekt av metformin på tillväxt och pubertet har visats i kontrollerade kliniska studier som pågått under ett år, men inga långtidsdata finns. Därför rekommenderas en noggrann uppföljning av metformin vad beträffar tillväxt och pubertet hos barn som behandlas med metformin och särskilt hos barn före puberteten.

Barn mellan 10 och 12 år

Endast 15 personer i åldern 10 till 12 år deltog i den kontrollerade kliniska studien med barn och ungdomar. Även om metforminhydroklorids effekt och säkerhet hos barn under 12 inte visade sig vara annorlunda än effekt och säkerhet hos äldre barn rekommenderas särskild försiktighet när metformin skrivs ut till barn mellan 10 och 12 år.

Övriga försiktighetsåtgärder

Alla patienter bör fortsätta sina dieter med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta sina energisnåla dieter.

Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet.

Metformin som monoterapi orsakar aldrig hypoglykemi, men försiktighet bör iakttas när det används tillsammans med insulin eller eller andra perorala antidiabetika (t.ex. sulfonureider eller meglitinider).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande kombinationer bör undvikas

Alkohol

Akut alkoholförgiftning är förknippad ökad risk för laktatacidos, speciellt i samband med:

fasta eller undernäring, leverinsufficiens.

Undvik alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.

Joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt, vilket leder till ackumulation av metforminhydroklorid och en ökad risk för laktatacidos.

Metforminhydrokloridbehandling måste avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.4).

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

Läkemedel med en inneboende hyperglykemisk verkan (t.ex. glukokortikoider (systemisk och lokal behandling) och sympatomimetika).

Blodsockernivån kan behöva kontrolleras oftare, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste metformindosen justeras under behandling med respektive läkemedel och vid avbrytande av sådan behandling.

Diuretika, speciellt loopdiuretika

De kan öka risken för laktatacidosis på grund av dess förmåga att minska njurfunktionen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Okontrollerad diabetes under graviditet (graviditetsdiabetes eller permanent diabetes) förknippas med en ökad risk för medfödda missbildningar och perinatal dödlighet.

De begränsade data som finns från användning av metforminhydroklorid hos gravida kvinnor tyder inte på en ökad risk för medfödda missbildningar. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/ fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet, rekommenderas det att diabetesen inte behandlas med metforminhydroklorid utan med insulin för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för missbildningar hos fostret.

Amning

Metforminhydroklorid utsöndras i bröstmjölk. Inga biverkningar har observerats hos nyfödda/spädbarn som ammas. Men eftersom endast begränsade data finns tillgängliga rekommenderas inte amning under behandling med metformin. Vid bedömning om amning ska avbrytas, bör nyttan med amning och den eventuella risken för biverkningar hos barnet vägas in.

Fertilitet

Fertiliteten hos han- och honråttor påverkades inte av metformin när det gavs i doser upp till 600 mg/kg/dag, vilket är ungefär tre gånger den maximala rekommenderade humana dygnsdosen baserat på kroppsytajämförelse.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Metforminhydroklorid som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Patienten bör dock varnas för risken av hypoglykemi när metforminhydroklorid används i kombination med andra antidiabetesmedel (sulfonureider, insulin eller meglitinider)

4.8 Biverkningar

I början av behandlingen är de vanligaste biverkningarna illamående, kräkningar, diarré, magsmärta och aptitförlust som upphör spontant i de flesta fall. För att förebygga dessa biverkningar rekommenderas att metformindosen intas 2 eller 3 gånger dagligen och att dosen ökas sakta.

Följande biverkningar kan uppträda under behandling med metforminhydroklorid. Frekvenserna är indelade på följande sätt: Mycket vanliga: (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga: (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta: Laktatacidos (se avsnitt 4.4).

En minskning avabsorptionen av vitamin B12 med sänkta serumnivåer har setts hos patienter som behandlats med metformin under lång tid. Detta bör beaktas om patienten uppvisar megaloblastisk anemi.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Smakstörningar.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, buksmärta och aptitlöshet. Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fallen. En gradvis ökning av dosen kan också förbättra den gastrointestinala toleransen.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta: Enskilda rapporter visar onormala leverfunktionsvärden eller hepatit som normaliserats vid utsättande av metforminhydroklorid.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: Hudreaktioner såsom erytem, pruritus, urtikaria.

Pediatrisk population

I publicerade data och data efter godkännande för försäljning och i kontrollerade kliniska prövningar på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under ett år var biverkningsprofilen liknande den som observerades hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Hypoglykemi har inte setts vid metformindoser upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering eller åtföljande risker med metforminhydroklorid kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metforminhydroklorid är hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Blodglukossänkande medel, biguanider

ATC-kod: A10BA02

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metforminhydroklorid verkar troligen via tre verkningsmekanismer:

Metforminhydroklorid stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogen syntetas.

Metforminhydroklorid ökar transportkapaciteten av alla kända typer av membranglukostransportörer (GLUT).

Användning av metformin har i kliniska studier associerats med en stabil kroppsvikt alternativt en liten viktminskning.

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar. Metforminhydroklorid reducerar totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivån.

Klinisk effekt

Den prospektiva, randomiserade studien (UKPDS) har fastställt den positiva effekten under lång tid av intensiv blodsockerkontroll hos vuxna med typ 2-diabetes.

Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metforminhydroklorid efter misslyckande av diet som enda behandling visade:

- en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation i metforminhydroklorid gruppen (29,8 fall/1000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1000 patientår), p=0,0023, och jämfört med de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1000 patientår), p=0,0034.

- en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metforminhydroklorid 7,5 fall/1000 patientår, jämfört med enbart diet 12,7 fall/1000 patientår, p=0,017.

- en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metforminhydroklorid 13,5 fall/1000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1000 patientår (p=0,011), och jämfört med de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1000 patientår (p=0,021);

- en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metforminhydroklorid 11 fall/1000 patientår, enbart diet 18 fall/1000 patientår (p=0,01).

När metforminhydroklorid använts som andrahandsval i kombination med en sulfonureid, har positiv effekt med avseende på kliniskt utfall inte visats.

Vid typ 1-diabetes har kombinationen av metforminhydroklorid och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna med denna kombination har inte fastställts.

I kliniska studier på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10 – 16 år behandlade under 1 år uppvisades ett liknande svar på blodsockerkontrollen som hos vuxna.

Pediatrisk population

I kliniska studier på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under 1 år uppvisades ett liknande svar vid blodsockerkontrollen som hos vuxna.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Efter en peroral dos av metforminhydroklorid nås maximal plasmakoncentration (C_max) inom cirka 2,5 timme (t_max). Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metforminhydrokloridtablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30%.

Efter peroral administrering är absorption av metforminhydroklorid mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är icke-lineär.

Vid rekommenderade metformindoser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt under 1 mikrogram/ml.

I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte maximala metforminplasmanivåer (C_max) 5 mikrogram/ml, inte ens vid maximumdoser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metforminhydroklorid. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40 % lägre C_max, en 25% minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden T_max. Den kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metforminhydroklorid tränger in i erytrocyter. C_maxi blod är lägre än C_maxi plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig distributionsvolym (Vd) låg mellan 63 – 276 liter.

Metabolism

Metforminhydroklorid utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa.

Eliminering

Renal clearance av metforminhydroklorid är >400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar.

Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminhydroklorid nivåer i plasma.

Barn och ungdomar

Studie på engångsdos: Metforminhydroklorid 500 mg till barn och ungdomar har visat liknande farmakokinetisk profil som hos friska vuxna.

Studie på upprepade doser: Data finns bara från en studie. Efter upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen under 7 dagar hos barn och ungdomar reducerades C_maxi plasma och systemisk exponering AUC_o-tmed ungefär 33 % respektive 40 % jämfört med vuxna diabetiker som erhöll 500 mg två gånger dagligen i 14 dagar. Eftersom dosen är individuellt titrerad på glykemisk kontroll har detta begränsad klinisk relevans.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hypromellos

Macrogol 6000

Magnesiumstearat

Povidon K25

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

15, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 118, 120, 150, 180, 200 och 600 filmdragerade tabletter i blisterförpackning (PVC-aluminium eller PVC/PVDC-aluminium).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

21950

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2005-06-10/2009-04-22

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-06-09