PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Metformin Teva 500 mg filmdragerade tabletter

Metformin Teva 850 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg respektive 850 mg metforminhydroklorid motsvarande 390 mg respektive 662,9 mg metforminbas.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Metformin Teva 500 mg: Vita till benvita, filmdragerade, ovala tabletter, märkta ”93” på ena sidan och ”48” på den andra.

Metformin Teva 850 mg: Vita till benvita, filmdragerade, ovala tabletter, märkta ”93” på ena sidan och ”49” på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna, speciellt hos överviktiga, där enbart diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll.

Hos vuxna kan Metformin Teva användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin.

Hos barn från 10 år och ungdomar kan Metformin Teva användas som monoterapi eller i kombination med insulin.

En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se avsnitt 5.1.).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Monoterapi och kombination med andra perorala antidiabetesmedel

• Vanlig startdos är 1 tablett 2 till 3 gånger dagligen antingen i samband med eller efter måltid.

• Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dos av metforminhydroklorid är 3 g dagligen.

• Om övergång från ett annat peroralt antidiabetesmedel planeras: Sluta behandlingen med det andra medlet och starta metformin med den dos som anges ovan.

Kombination med insulin
Metformin och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll. Metformin ges med vanlig startdos på 1 tablett 2-3 gånger dagligen, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån.

Äldre

På grund av möjligheten för nedsatt njurfunktion hos äldre bör metformindosen justeras baserat på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Monoterapi och kombination med insulin

• Metformin Teva kan användas hos barn från 10 år och ungdomar.

• Vanlig startdos är 1 tablett med styrkan 500 mg eller 1 tablett med styrkan 850 mg metforminhydroklorid en gång dagligen i samband med eller efter måltid.

• Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserat på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dygnsdos av metforminhydroklorid är 2 g uppdelat på 2-3 doser.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Diabetisk ketoacidos, diabetisk pre-koma.

• Njursvikt eller renal dysfunktion (kreatininclearance <60 ml/min).

• Akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, som till exempel: dehydrering, allvarlig infektion, chock.

• Akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi, som till exempel: hjärt- eller respirationssvikt, nyligen genomgången myokardinfarkt, chock.

• Leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation, alkoholism.

4.4 Varningar och försiktighet

Laktatacidos

Laktatacidos är en mycket sällsynt, men allvarlig (hög mortalitet om inte behandling sätts in omedelbart) metabolisk komplikation som kan uppträda på grund av metformin‑ackumulering. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos

Risken för laktatacidos ska värderas vid uppkomst av icke-specifika symtom såsom muskelkramper i samband med matsmältningsbesvär som magsmärtor och svår asteni.

Laktatacidos karakteriseras av acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följt av koma. Diagnostiska laboratorieresultat är lågt blod-pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l och ett ökat anjongap och ökad laktat/pyruvat ratio. Om metabolisk acidos misstänks måste behandlingen avbrytas och patienten bör läggas in på sjukhus omedelbart (se avsnitt 4.9).

Läkare ska uppmärksamma patienterna på risken för och symtomen på laktatacidos.

Njurfunktion

Då metformin utsöndras genom njurarna bör kreatininclearance (denna kan skattas utifrån serumkreatininnivåerna genom att använda Cockcroft-Gaults formel)bestämmas innan behandling startas och regelbundet under behandlingens lopp:

• Minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion,

• Minst två till fyra gånger om året hos patienter med kreatininclearence vid den lägre gränsen av det normala och hos äldre patienter.

Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling, behandling med diuretika eller när behandling med ett preparat tillhörande gruppen icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) påbörjas.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel i radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt. Detta kan medföra ackumulering av metformin vilket kan leda till ökad risk för laktatacidos. Metforminbehandling måste avbrytas före eller vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Operation

Metforminbehandling måste avbrytas 48 timmar före elektiv kirurgi med allmän, spinal eller peridural anestesi. Behandlingen bör inte återupptas förrän 48 timmar efter operation eller när oralt födointag har återupptagits och endast vid fastställd njurfunktion.

Övriga försiktighetsåtgärder

• Alla patienter bör fortsätta sina dieter med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta sina energisnåla dieter.

• Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet.

• Metformin som enda behandling orsakar inte hypoglykemi men försiktighet bör iakttas när det används tillsammans med insulin eller andra perorala antidiabetika (t.ex. sulfonureider eller meglitinider).

Pediatrisk population

Diagnosen för Typ 2 diabetes skall bekräftas innan behandlingen med metformin startar. Ingen effekt av metformin på tillväxt och pubertet har visats i kontrollerade kliniska studier som pågått under ett år, men inga långtidsdata finns. Därför rekommenderas en noggrann uppföljning av effekterna av metformin på dessa parametrar hos barn som behandlas med metformin och särskilt hos barn före puberteten.

Barn mellan 10 och 12 år

Endast 15 personer i åldern 10 till 12 år deltog i den kontrollerade kliniska studien med barn och ungdomar. Även om effekt och säkerhet av metformin hos dessa barn inte visade sig vara annorlunda än hos äldre barn och ungdomar, rekommenderas särskild försiktighet när metformin skrivs ut till barn mellan 10 och 12 år.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kombinationer som inte rekommenderas

Alkohol
Akut alkoholförgiftning är associerat med en ökad risk för laktatacidos, speciellt i samband med:

• fasta eller undernäring

• leverinsufficiens

Undvik alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.

Joderade kontrastmedel(se avsnitt 4.4)
Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt vilket leder till ackumulation av metformin och risk för laktatacidos.
Metforminbehandling måste avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.4).

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

Läkemedel med en inneboende hyperglykemisk verkan såsom glukokortikoider (systemisk och lokal behandling) ochsympatomimetika.

Mer frekvent kontroll av blodsockernivån kan krävas, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av metformin justeras under behandling med något av de andra läkemedlen.

Diuretika

Diuretika, speciellt loopdiuretika, kan öka risken för laktatacidos på grund av dess förmåga att minska njurfunktionen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Okontrollerad diabetes under graviditet (graviditetsdiabetes eller permanent diabetes) förknippas med ökad risk för medfödda missbildningar och perinatal dödlighet.

De begränsade data som finns från användning av metformin hos gravida kvinnor tyder inte på en ökad risk för medfödda missbildningar. Djurförsök indicerar inga skadliga effekter med avseende på graviditet, embryo- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se också avsnitt 5.3).

När patienten planerar att bli gravid och under graviditet rekommenderas att diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin används för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar.

Amning

Metformin utsöndras i bröstmjölk. Inga biverkningar har observerats hos nyfödda/spädbarn som ammas. Eftersom endast begränsade data finns tillgängliga rekommenderas dock inte amning under behandling med metformin. Vid bedömning om amning ska avbrytas, bör nyttan med amning och den eventuella risken för biverkningar hos barnet vägas in.

Fertilitet

Fertiliteten hos han- och honråttor påverkades inte av metformin när det gavs i doser upp till 600 mg/kg/dag, vilket är ungefär tre gånger den maximala rekommenderade humana dygnsdosen baserat på jämförelse av kroppsyta.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Metformin Teva som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Patienterna bör dock varnas för den risk för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra antidiabetesmedel (t.ex. sulfonureider, insulin eller meglitinider).

4.8 Biverkningar

I början av behandlingen är de vanligaste biverkningarna illamående, kräkningar, diarré, magsmärta och aptitförlust som upphör spontant i de flesta fall. För att förebygga dessa biverkningar rekommenderas att metformindosen intas 2 eller 3 gånger dagligen och att dosen ökas sakta.

Följande biverkningar kan uppträda under behandling med metformin. Frekvenserna är indelade på följande sätt: Mycket vanliga: >1/10, vanliga: ≥1/100, <1/10; mindre vanliga: ≥1/1 000, <1/100; sällsynta: ≥1/10 000, <1/1000; mycket sällsynta <1/10 000 och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta:Laktatacidos (se avsnitt 4.4). Minskning av B12-absorptionen med sänkta serumnivåer vid långtidsbehandling med metformin. B12-brist bör övervägas vid fynd av megaloblastisk anemi.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:Smakförändring.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:Gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet. Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fallen. För att förebygga dessa gastrointestinala symtom rekommenderas det att metformin tas 2 till 3 gånger dagligen i samband med eller efter måltid. En långsam ökning av dosen kan också förbättra gastrointestinal tolerans.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta:Enskilda rapporter visar onormala leverfunktionsvärden eller hepatit som har normaliserats vid utsättande av metformin.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta:Hudreaktioner såsom erytem, pruritus, urtikaria.

Pediatrisk population

I publicerade data och data efter godkännande för försäljning och i kontrollerade kliniska prövningar på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under ett år var biverkningsprofilen liknande den som rapporterats hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelverket.se

4.9 Överdosering

Hypoglykemi har inte setts vid metforminhydrokloriddoser upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering med metformin eller åtföljande risker kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Perorala diabetesmedel, biguanidderivat, ATC-kod: A10BA02

Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metformin har 3 verkningsmekanismer:

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas.

Metformin ökar transportkapaciteten av alla typer av membranglukostransportörer (GLUT).

Användning av metformin har i kliniska studier associerats med en stabil kroppsvikt alternativt en liten viktminskning.

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar. Metformin reducerar totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivån.

Klinisk effekt

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva effekten av intensiv blodsockerkontroll vid typ 2 diabetes under lång tid.

Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av diet som enda behandling visade:

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation i metformingruppen (29,8 fall/1000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1000 patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1000 patientår), p=0,0034.

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 fall/1000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1000 patientår, p=0,017;

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1000 patientår (p=0,021);

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1000 patientår, enbart diet 18 fall/1000 patientår (p=0,01).

När metformin använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid, har positiv effekt med avseende på kliniskt utfall inte visats.

Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metformin och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts.

Pediatrisk population

I kliniska studier på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under ett år uppvisades ett liknande svar vid blodsockerkontroll som hos vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption
Efter en peroral dos av metformin nås maximal plasmakoncentration (C_max) inom cirka 2,5 timme (t_max). Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid-tablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30 %.

Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär.
Vid vanliga metformindoser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte maximala metforminplasmanivåer (C_max) 5 mikrogram/ml, inte ens vid maximumdoser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40 % lägre C_max, en 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden T_max. Den kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution
Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin tränger in i erytrocyter. C_maxi blod är lägre än C_maxi plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodcellerna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V_dlåg mellan 63 - 276 l.

Metabolism
Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa.

Eliminering
Renal clearance av metformin är >400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar.

Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma.

Pediatrisk population

Studie på engångsdos: Efter engångsdos av metforminhydroklorid 500 mg till barn och ungdomar uppvisades liknande farmakokinetisk profil som hos friska vuxna.

Studie på upprepade doser: Data finns bara från en studie. Efter upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen under 7 dagar hos barn och ungdomar reducerades plasmakoncentration C_maxoch systemisk exponering AUCo-t med ungefär 33 % respektive 40 % jämfört med vuxna diabetiker som erhöll upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen i 14 dagar. Eftersom dosen är individuellt titrerad på glykemisk kontroll har detta begränsad klinisk relevans.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Povidon K30

Povidon K90

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Dragering

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol 400

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVdC/Aluminium-blister.

Förpackningsstorlekar: 20,28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 180 och 200 tabletter.

Metformin Teva 500 mg även: 84, 400 och 500 tabletter.

Metformin Teva 850 mg även: 10, 40, 250 och 300 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB, Box 1070, 251 10 Helsingborg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

500 mg: 22328

850 mg: 22329

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2 september 2005

Datum för den senaste förnyelsen: 22 mars 2010

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-06-29