iMeds.se

Methotrexate Cipla

Document: Methotrexate Cipla tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2015-03-05

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Methotrexate Cipla 2,5 mg tabletter

Methotrexate Cipla 10 mg tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


2,5 mg: varje tablett innehåller 2,5 mg metotrexat.

Hjälpämnen med känd effekt: varje 2,5 mg tablett innehåller 12,50 mg laktos (som laktosmonhydrat).


10 mg: varje tablett innehåller 10 mg metotrexat.

Hjälpämnen med känd effekt: varje 10 mg tablett innehåller 50 mg laktos (som laktosmonhydrat).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Tablett.


2,5 mg: gul, rund, bikonvex icke dragerad tablett med dimensionerna 4,5 mm ± 0,2 mm och släta på båda sidorna.


10 mg: gulfärgad, kapselformad, bikonvex icke dragerad tablett, längd 10 mm ± 0,2 mm; bredd 5,0 mm ± 0,2 mm med en central brytskåra på ena sidan och slät på den andra sidan. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer



4.2 Dosering och administreringssätt


Detta läkemedel ska tas en gång per vecka. Den veckovisa dosen av detta läkemedel ska inte överskridas på grund av de toxiska effekterna vid psoriasis och reumatoid artrit. Förskrivaren kan lämpligen specificera på receptet vilket veckodag som läkemedlet ska intas.


Reumatoid artrit

Vanlig dos är 7,5 - 15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen kan ges uppdelat på tre doser under 36 timmar. Schemat kan justeras gradvis för att uppnå ett optimalt svar men en total veckodos på 20 mg ska inte överskridas. Dosen ska sedan sänkas till lägsta möjliga effektiva dos vilket i de flesta fall uppnås inom 6 veckor.


Psoriasis

Det rekommenderas att patienten ges en testdos på 2,5 - 5,0 mg före behandlingen påbörjas för att utesluta oväntade toxiska effekter. Om lämpliga laboratorietester är normala efter en vecka kan behandlingen påbörjas. Vanlig dos är 7,5 - 15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen kan ges uppdelad på tre doser under 24 timmar. Om nödvändigt kan den totala veckodosen ökas upp till 25 mg. Dosen ska därefter sänkas till den lägsta effektiva dosen i enlighet med terapeutiskt svar, vilket i de flesta fall uppnås inom 4 till 8 veckor.


Patienten ska informeras om riskerna som finns och läkaren ska vara särskilt uppmärksam på förekomst av levertoxicitet genom att utföra leverfunktionstester före behandlingen med metotrexat påbörjas, och upprepa dessa med 2 till 4 månaders intervall under behandlingen. Målet med behandlingen ska vara att sänka dosen till lägsta möjliga med den längsta möjliga viloperioden. Användningen av metotrexat kan tillåta tillbakagång till konventionell topikal behandling vilken ska främjas.


Användning hos äldre:

Metotrexat ska användas med stor försiktighet hos äldre patienter och en dosreduktion ska övervägas beroende på nedsatt lever- och njurfunktion såväl som låga folatreserver vilket inträffar med ökande ålder.


Patienter med nedsatt njurfunktion:

Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen anpassas enligt följande:


Kreatininclearance (ml/min) Dos

>50 100 %

20-50 50 %

<20 metotrexat ska inte användas


Patienter med nedsatt leverfunktion:

Metotrexat ska ges med stor försiktighet, om överhuvudtaget, till patienter med betydande pågående eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är alkoholbetingad.


Metotrexat rekommenderas inte till barn under 3 års ålder på grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt i denna patientgrupp.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Varningar

Metotrexat ska bara användas av läkare med erfarenhet av antimetabolisk kemoterapi.


Samtidig administrering med hepatotoxiska och hemotoxiska DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs, t ex leflunomid) rekommenderas inte.


Beroende på möjligheten för livshotande eller svåra toxiska reaktioner, ska patienten informeras om riskerna och hållas under konstant övervakning av läkaren.


Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, vilket ofta förknippas med blodeosinofili, kan uppstå och dödsfall har rapporterats. Typiska symtom inkluderar dyspné, hosta (särskilt torr ickeproduktiv hosta) och feber, symtom som patienter ska kontrolleras för vid varje uppföljningsbesök. Patienterna ska informeras om riskerna för pneumoni och rådas att kontakta deras läkare omedelbart om de skulle utveckla bestående hosta eller dyspné. Metotrexat ska sättas ut från patienter med pulmonära symtom och en genomgående undersökning ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider sättas in och behandling med metotrexat ska inte återinsättas.


Dödsfall associerat med användning av metotrexat i behandling av psoriasis har rapporterats.


I behandlingen av psoriasis ska metotrexat begränsas till svår envis psoriasis som inte kan behandlas adekvat med andra terapiformer, men bara där diagnosen har fastställts utifrån biopsi och/eller efter dermatologisk konsultation.


Patienten ska informeras om att i behandlingen av psoriasis och reumatoid artrit ska administreringen i de flesta fall ske en gång per vecka. Det bör betonas för patienten att det är viktigt att dosen endast tas en gång per vecka och att daglig administrering kan leda till svåra toxiska reaktioner. Förskrivaren kan lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.


Fullständig blodbildskontroll ska utföras före, under och efter behandlingen. Om en kliniskt signifikant sänkning av antalet vita blodkroppar eller blodplättar uppstår ska metotrexat sättas ut omedelbart. Patienterna ska rådas att rapportera alla symtom eller tecken på infektion.


Metotrexat kan vara levertoxiskt, särskilt vid höga doser eller vid långtidsbehandling. Leveratrofi, nekros, cirros, fettförändringar, och periportal fibros har rapporterats. Eftersom förändringarna kan uppstå utan några tidigare tecken på gastrointestinal eller hematologisk toxicitet, är det nödvändigt att leverfunktionen bestäms före behandlingen påbörjas och att den följs upp regelbundet genom hela behandlingen.


Leverfunktionstest: Särskild uppmärksamhet ska ges till om levertoxicitet uppträder. Behandlingen bör inte inledas eller bör avslutas om onormalt leverfunktionstest eller onormal leverbiopsi, föreligger eller uppkommer under behandlingen. Om onormala fynd återgår till normalnivåer inom 2 veckor, kan behandling rekommenderas då läkaren finner det lämpligt.


Kontroll av leverenzymer i serum: Tillfällig ökning i transaminasvärden upp till två eller tre gånger det övre normalvärdet har rapporterats hos patienter med en frekvens på 13-20 %. I de fall där kronisk ökning av leverenzymer ses, bör en sänkning av dosen eller avslutande av behandling övervägas.


På grund av dess potentiellt levertoxiska effekt, bör inte andra hepatotoxiska läkemedel tas under behandling med metotrexat, förutom då det är klart nödvändigt och konsumtion av alkohol bör undvikas eller minskas betydligt (se avsnitt 4.5). Noggrannare bevakning av leverenzymer bör tillämpas för patienter som även tar andra hepatotoxiska läkemedel samtidigt (t.ex. leflunomid). Detsamma bör beaktas vid samtidig administrering med hemotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).


Det finns inga data som stödjer användning av leverbiopsi för uppföljning av levertoxicitet vid reumatologiska tillstånd. Vid långtidsbehandling av allvarlig psoriasis med metotrexat, bör leverbiopsier utföras med avseende på levertoxisk risk.


Det är bevisligen användbart att skilja mellan patienter med normal och förhöjd risk för levertoxicitet.

a) Patienter utan riskfaktorer

Enligt klinisk praxis, är inte leverbiopsier nödvändiga förrän vid en kumulativ dos på 1,0 - 1,5 g.


b) Patienter med riskfaktorer

Primära riskfaktorer inkluderar


och de sekundära (med möjligtvis mindre relevans):


Leverbiopsier rekommenderas för dessa patienter under eller strax efter påbörjad behandling med metotrexat. Eftersom en liten andel av patienterna avbryter behandlingen efter 2‑4 månader av olika anledningar kan den första biopsin senareläggas till en tidpunkt efter denna initiala fas. Den ska utföras när långtidsbehandling påbörjas.


Upprepad leverbiopsi rekommenderas när en kumulativ dos på 1,0 - 1,5 g uppnåtts.


Inga leverbiopsier är nödvändiga i följande fall:


Mer frekvent uppföljning kan vara nödvändig


Metotrexat har visat sig vara teratogent; det har orsakat fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Därför är det inte rekommenderat för fertila kvinnor om det inte finns medicinska skäl för att nyttan kan förväntas överväga riskerna. Gravida patienter med psoriasis får inte ta metotrexat (se avsnitt 4.6).


Njurfunktionen ska noga övervakas före, under och efter behandlingen. Försiktighet ska iakttas om signifikant njurfunktionsnedsättning uppstår. Hos patienter med njurfunktionsnedsättning ska dosen metotrexat reduceras. Höga doser kan orsaka utfällning av metotrexat och dess metaboliter i renala tubuli. Ett högt vätskegenomflöde och alkalisering av urinen till pH 6,5-7,0 genom oral administrering av natriumbikarbonat (5 x 625 mg tabletter var tredje timme) eller acetazolamid (500 mg oralt fyra gånger dagligen) rekommenderas som förebyggande åtgärd. Metotrexat utsöndras i huvudsak genom njurarna. Dess användning vid njurfunktionsnedsättning kan resultera i ackumulering av toxiska mängder eller ytterligare njurskada.


Diarré och ulcerös stomatit är frekventa toxiska effekter och kräver uppehåll i behandlingen så att inte blödning i magtarmkanalen och dödsfall på grund av intestinal perforering uppstår.


Metotrexat påverkar gametogenesen under administreringsperioden och kan resultera i minskad fertilitet vilket tros vara reversibelt vid avslutande av behandling.


Metotrexat har viss immunosuppressiv aktivitet och det immunologiska svaret vid samtidig vaccinering kan vara sänkt. Vaccination med levande vacciner ska undvikas under behandlingen.


Metotrexats immunosuppressiva effekt ska tas i beaktande när patientens immunförsvar är viktigt eller nödvändigt. Särskild uppmärksamhet ska tas i fall av inaktiv kronisk infektion (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av deras potentiella aktivering.


En lungröntgen rekommenderas före behandlingen med metotrexat inleds.


Pleurala effusioner och ascites ska dräneras före behandlingen med metotrexat inleds.

Allvarliga biverkningar inklusive dödsfall har rapporterats vid samtidig behandling med metotrexat (vanligtvis vid höga doser) tillsammans med antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).


Vid behandling av reumatoid artrit kan behandling med acetylsalicylsyra och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) såväl som steroider i lågdos fortsätta. Det ska dock tas i beaktande att samtidig administrering av NSAID och metotrexat kan innebära en ökad risk för toxicitet. Steroiddosen kan sänkas gradvis hos patienter som erhåller terapeutiskt svar med metotrexatbehandlingen.


Interaktion mellan metotrexat och andra antireumatiska läkemedel, såsom guld, penicillamin, hydroxykloroquine, sulfasalazin och andra cytotoxiska medel har inte studerats övergripande och samtidig administrering kan ge en ökad frekvens av biverkningar.


Samtidig behandling av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametaxazol har rapporterats orsaka en akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.


Om akut metotrexattoxicitet uppstår kan patienten behöva folsyra.


Varningar

Före behandling med metotrexat inleds eller återupptas efter en viloperiod ska en bedömning av njurfunktion, leverfunktion och benmärgsfunktion göras med hjälp av anamnes, fysisk undersökning och laboratorietester.


Systemisk toxicitet av metotrexat kan också vara förhöjt hos patienter med njurfunktionsnedsättning, ascites eller andra utgjutningar på grund av förlängd halveringstid i serum.


Malignt lymfom kan uppstå hos patienter som får metotrexat i låg dos, behandlingen måste i dessa fall avbrytas. Om lymfomen inte visar sig gå tillbaka spontant krävs det att cytotoxisk behandling inleds.


Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré hos människa under kort tid efter utsatt behandling. Därutöver kan metotrexat orsaka embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna för effekter på reproduktionen ska därför diskuteras med patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6).


Patienter som genomgår behandling ska hållas under övervakning så att tecken och symtom på möjliga toxiska effekter och biverkningar detekteras och utvärderas med minsta möjliga fördröjning. Förbehandling och regelbundna hematologiska studier är nödvändiga för säker användning av metotrexat i kemoterapi på grund av dess vanliga effekt på hematopoetisk suppression. Detta kan uppstå utan förvarning när en patient står på en säker dosering och alla förändringar i blodbilden ska indikera omedelbart avbrytande av behandling.


I allmänhet rekommenderas följande laboratorietester som en viktig del i utvärdering och lämplig övervakning av patienter som får metotrexat; komplett hemogram; hematokrit; urinanalys; njurfunktionstester; leverfunktionstester och lungröntgen.


Anledningen är att definiera existerande organdysfunktion eller systemnedsättning. Testerna ska genomföras före behandling, under behandlingen med lämpliga intervall samt efter avslutad behandling.


Metotrexat binds delvis till serumalbumin efter absorption och toxiciteten kan öka på grund av att av vissa läkemedel såsom salicylater, sulfonamider, fenytoin och vissa antibakteriella läkemedel såsom tetracyklin, kloramfenikol och paraaminobensoesyra kan tränga undan metotrexat från serumalbumin. Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, oavsett om de är antibakteriella, hypoglymiska eller diuretiska, ska inte ges samtidigt som metotrexat förrän signifikansen av dessa fynd har fastställts.


Vitaminpreparat som innehåller folsyra och dess derivat kan förändra responsen för metotrexat.


Metotrexat ska användas med stor försiktighet vid närvaro av infektion, peptiska sår, ulcerös kolit, kraftlöshet samt hos mycket unga och gamla personer. Om outgrundlig leukopeni uppstår under behandling kan en bakterieinfektion uppstå eller utgöra fara. Utsättning av läkemedlet samt insättande av lämplig antibiotikabehandling är ofta indikerat. Vid svår benmärgsdepression kan blod- eller blodplättstransfusion vara nödvändigt.


Tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Efter absorptionen binder metotrexat delvis till serumalbumin. Vissa läkemedel (t ex salicylater, sulfonamider och fenytoin) minskar bindningen. Vid dessa fall kan metotrexats toxicitet öka när de administreras samtidigt. Eftersom probenecid och svaga organiska syror såsom loopdiuretika och pyrazoler minskar tubulär sekretion, ska stor försiktighet iakttas när dessa läkemedel administreras samtidigt med metotrexat.


Penicilliner kan minska metotrexats renala clearance och hematologisk samt gastrointestinal toxicitet har observerats vid kombination med metotrexat i hög- och lågdos.

Perorala antibiotika, såsom tetracyklin, kloramfenikol och icke absorberbara bredspektrumantibiotika, kan minska intestinal absorption av metotrexat eller interferera med den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma tarmfloran och därmed den bakteriella metabolismen av metotrexat.


Samtidig administrering av andra, potentiella nefro- och hepatotoxiska medel (t ex sulfasalazin, leflunomid och alkohol) med metotrexat ska undvikas. Särskild försiktighet ska iakttas vid observation av patienter som får behandling med metotrexat i kombination med azatioprin eller retinoider.


Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pancytopeni.


Ökad nefrotoxicitet har setts har setts när metotrexat i hög dos har administrerats i kombination med en potentiell nefrotoxisk kemoterapeutiskt medel (t.ex. cisplatin).


NSAID ska inte administreras före eller samtidigt med metotrexat i hög dos. Samtidig användning av vissa NSAIDs och metotrexat i hög dos har rapporterats öka och förlänga koncentrationerna av metotrexat i serum samt öka den gastrointestinala och hematologiska toxiciteten. När lägre doser av metotrexat används har dessa läkemedel visats minska den tubulära sekretionen av metotrexat och möjligen öka dess toxicitet hos djur. I tillägg till metotrexat har patienter med reumatoid artrit dock i allmänhet behandlats med NSAIDs utan några problem. Det ska dock noteras att dosen metotrexat som används vid behandlingen av reumatoid artrit (7,5-15 mg/vecka) är något lägre än de som används vid psoriasis och högre doser kan resultera i oväntad toxicitet.


Vitaminpreparat innehållande folsyra eller dess derivat kan förändra responsen för metotrexat.


Trimetoprim/sulfametoxazol har i sällsynta fall rapporterats öka benmärgsdepression hos

patienter som behandlas med metotrexat, troligtvis genom en ökad antifolateffekt.


Benmärgsdepression och minskade folatkoncentrationer har rapporterats när trimateren och metotrexat administrerades samtidigt.


Det finns bevis för att samtidig administrering av metotrexat och omeprazol förlänger eliminationen av metotrexat via njurarna. Samtidig administrering av protonpumpshämmare, såsom omeprazol eller pantoprazol, kan orsaka interaktioner.


Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna ska följas vid samtidig behandling med metotrexat.


Metotrexat ökar plasmahalterna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosanpassning.


Vaccination med levande vaccin hos patienter som får kemoterapeutiska medel kan resultera i svåra och fatala infektioner. Samtidig användning med ett levande vaccin rekommenderas inte.


Risk för förvärrade kramper som ett resultat av minskad tarmabsorption av fenytoin på grund av cytotoxiska läkemedel eller ökad risk för toxicitet eller minskad effekt av det cytotoxiska läkemedlet beroende på ökad hepatisk metabolism av fenytoin.


Ciklosporin kan potentiera metotrexats effekt och toxicitet. Det finns en risk för ökad immunosuppression med risk för lymfproliferation när kombinationen används.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Användning av metotrexat är kontraindicerad under hela graviditeten (se avsnitt 4.3) eftersom det finns bevis på teratogen risk hos människa (kraniofaciala, kardiovaskulära och extremitetsmissbildningar) samt hos flera djurarter (se avsnitt 5.3)


Hos fertila kvinnor skall graviditet uteslutas med säkerhet genom lämpliga åtgärder, t ex graviditetstest, före behandling inleds.


Kvinnor får inte bli gravida under och minst 6 månader efter behandlingen med metotrexat och de måste därför praktisera en effektiv form av antikonception.


Om graviditet trots det uppstår under denna period skall medicinska råd ges avseende riskerna för skadliga effekter på barnet förknippat med behandlingen.


Eftersom metotrexat kan vara genotoxiskt ska kvinnor som önskar bli gravida rådas att konsultera en genetisk avdelning, om möjligt redan innan behandlingen.


Amning

Eftersom metotrexat passerar över i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammade barn, är behandling kontraindicerat under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Amning ska därför avbrytas före behandlingen.


Fertilitet


Manlig fertilitet

Metotrexat kan vara genotoxiskt. Män som behandlas med metotrexat rekommenderas därför att inte avla barn under behandling och upp till 6 månader efter. Eftersom behandling med metotrexat kan leda till svåra och möjligen irreversibla sjukdomar i spermatogenesen, ska män söka råd om möjligheten att bevara sperma innan behandlingen startas.


Både män och kvinnor som får metotrexat ska informeras om den potentiella risken för biverkningar på reproduktionen. Fertila kvinnor ska informeras om de potentiella riskerna för fostret om de skulle bli gravida under behandling med metotrexat.


Defekt oogenes eller spermagenes, kortvarig oligospermi, menstruationsrubbningar, och infertilitet har rapporterats hos patienter som får metotrexat.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Symtom från centrala nervsystemet, såsom trötthet och yrsel, kan uppstå under behandling med metotrexat vilket kan ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.


4.8 Biverkningar


I allmänhet är frekvens och allvarlighetsgrad på biverkningarna beroende på dosstorleken, doseringsfrekvens och administreringssätt samt exponeringsduration.


Om biverkningar uppstår ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas och nödvändiga terapeutiska åtgärder vidtagas såsom administrering av kalciumfolinat (se avsnitt 4.2 och 4.4)


Den mest vanliga biverkan för metotrexat är benmärgsdepression och skador på slemhinnor vilket visar sig som ulcerativ stomatit, leukopeni, illamående och andra gastrointestinala sjukdomar. Dessa biverkningar är i allmänhet reversibla ungefär två veckor efter att enkeldosen metotrexat har reducerats eller doseringsintervallet ökats och/eller kalciumfolinat har använts. Andra frekvent förekommande biverkningar inkluderar t ex sjukdomskänsla, onormal trötthet, frossa och feber, yrsel samt sänkt immunitet för infektioner.


Metotrexat orsakar biverkningar främst vid höga och frekventa doseringar, t ex vid behandling av cancersjukdomar. Rapporterade biverkningar för metotrexat ges nedan efter organsystem.


Frekvenser för biverkningarna klassificeras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (1/100, <1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mindre vanliga: lymfom1


Blodet och lymfsystemet

Vanliga: leukopeni

Mindre vanliga: benmärgs­depression, trombocytopeni, anemi

Mycket sällsynta: hypogammaglobulinaemia


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk, yrsel, trötthet, parestesier i extremiteterna

Sällsynta: hemipares

Mycket sällsynta: irritation, dysartri, afasi, letargi


Ögon:

Mycket sällsynta: konjunktivitet, dimsyn


Hjärtat

Mycket sällsynta: perikardit, perikardiell utgjutning


Blodkärl

Mindre vanliga: näsblod

Sällsynta: hypotension, tromboembolism

Mycket sällsynta: vaskulit


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: pneumonit, interstitiell pneumonit (kan vara fatal), interstitiell fibros

Sällsynta: dyspné, faryngit2

Mycket sällsynta: pneumocystis-carinii pneumoni, kronisk obstruktiv lungsjukdom, pleurit, torrhosta


Magtarmkanalen

Vanliga: stomatit, anorexi, illamående, kräkning, diarré

Sällsynta: gingivit, gastrointestinala, blödningar och ulcerationer, enterit

Mycket sällsynta: hematemes


Lever och gallvägar

Vanliga: förhöjda transaminas­koncentra­tioner

Sällsynta: akut hepatit, levertoxicitet, periportal fibros, levercirrhos


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: hudutslag, alopeci

Mindre vanliga: klåda, Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys

Sällsynta: fotosensitivitet, pigment­förändringar, akne, urtikaria, erytema multiforme, smärtsam erosion av psoriasis, sår i huden

Mycket sällsynta: ekkymos, furunkulos, teleangiektasier


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta: artralgi, myalgi, osteoporos, ökade reumatiska knutor


Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: njursvikt, nefropati

Mycket sällsynta: dysuri, azotemi, cystit, hematur


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: Vaginal ulceration

Sällsynta: minskad libido, impotens, menstruations­rubbningar

Mycket sällsynta: defekt oogenes eller spermatogenes, övergående oligospermi, infertilitet, vaginalblödningar, gynekomasti


Infektioner och infestationer

Vanliga: infektioner

Mindre vanliga: Opportunistisk infektion

Sällsynta: Herpes Zoster, sepsis


Immunsystemet

Mindre vanliga: anafylaktoida reaktioner


Endokrina systemet

Sällsynta: diabetes mellitus


Psykiska störningar

Sällsynta: depression, förvirring


1 Kan vara reversibelt (se 4.4).

2 Se avsnitt 4.4.

3 Svåra gastrointestinala biverkningar kräver ofta dosreduktion. Ulcerativ stomatit och diarré kräver avbrytande av metotrexatebehandlingen på grund av risken för ulcerativ enterit och dödlig instestinal perfusion.


Följande biverkningar har också rapporterats, men frekvensen är inte bestämd: pancytopeni, dödlig sepsis, fosterdöd, fosterskada, ökad risk för toxiska reaktioner (mjukvävnadsnekros, osteonekros) under radioterapi, eosinofili, alveolit.


Psoriasislesioner kan förvärras vid samtidig exponering för metotrexat och ultraviolett strålning.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Fall av överdosering som berott på felaktigt dagligt i stället för veckovis intag av peroralt metotrexat, ibland med dödlig utgång, har rapporterats. Vanliga rapporterade symtom efter peroral överdosering är hematologiska och gastrointestinala reaktioner.


Metotrexats toxicitet påverkar i huvudsak hematopoetiska organ. Kalciumfolinat neutraliserar effektivt den omedelbara hematopoetiska effekten som metotrexat har. Behandling med parenteralt kalciumfolinat ska påbörjas inom en timme efter administreringen av metotrexat. Dosen kalciumfolinat ska vara minst så hög som den dos metotrexat patienten fick.


Kraftig överdosering kräver hydrering och alkalisering av urinen för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i renala tubuli. Hemodialys eller peritoneal dialys har inte visats påverka eliminationen av metotrexat. Effektivt clearance av metotrexat har istället uppnåtts med regelbunden hemodialys med så kallad ”high-flux” dialysator.


Observation av koncentrationerna metotrexat i serum är relevant vid bestämningen av rätt dos av kalciumfolinat och behandlingslängd.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod L04AX03


Metotrexat (4-amino-10-metylfolsyra) är en folsyraantagonist som hämmar reduktionen av folsyra och ökningen av vävnadsceller. Metotrexat går in i cellerna genom en aktiv transportmekanism av reducerade folater. Som ett resultat av metotrexats polyglutamation orsakat av folylpolyglutamylatenzym, ökar durationen av läkemedlets cytotoxiska effekt inne i cellen. Metotrexat är en fasspecifik substans vars huvudsakliga effekt sker i cellmitosens S-fas. Den verkar i allmänhet effektivt på aktiva ökande vävnader såsom maligna celler, bemmärg, fetala celler, hudepitel, oral vävnad och tunntarmsvävnad såväl som på urinblåsans celler. Eftersom proliferationen av maligna celler är högre än för de flesta normala celler kan metotrexat sänka hastigheten för proliferation av de maligna cellerna utan att orsaka irreversibla skador på normal vävnad.


Kalciumfolinat är en folsyra som används för att skydda normala celler från metotrexates toxiska effekter. Kalciumfolinat går in i cellerna genom en specikfik transportmekanism, omvandlas i cellen till aktiva folater och omvänder hämningen av prekurossyntesen orsakad av DNA och RNA.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Effekten av oralt administrerat metotrexat tros vara beroende av dosens storlek. Toppkoncentrationer i serum nås inom 1-2 timmar. En dos metotrexat på 30 mg/m2 eller mindre absorberas i allmänhet snabbt och fullständigt. Biotillgängligheten för oralt administrerat metotrexat är hög (80-100 %) vid doser på 30 mg/m2 eller mindre. Mättnad av absorptionen börjar vid doser över 30 mg/m2 och absorptionen för doser som överstiger 80 mg/m2 är ofullständig.


Ungefär hälften av det metotrexat som absorberas binder reversibelt till serumproteiner, men distribueras lätt i vävnader. Eliminationen följer ett trifasiskt förlopp. Utsöndringen sker huvudsakligen via njurarna. Cirka 41 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen inom de första sex timmarna, 90 % inom 24 timmar. En liten del av dosen utsöndras i gallan, denna del deltar markant i den enterohepatiska cirkulationen. Halveringstiden är ungefär 3-10 timmar efter behandling med låg dos och 8-15 timmar efter behandling med hög dos. Om njurfunktionen är nedsatt kan koncentrationen av metotrexat i serum och vävnader öka snabbt.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor och hundar har visat toxiska reaktioner såsom magtarmlesion, benmärgshämning och levertoxicitet. Djurstudier visar att metotrexat minskar fertiliteten och är embryo- och fostertoxiskt. Teratogena effekter har identifierats hos fyra arter (råttor, möss, kaniner, katter). Hos rhesus apor har inga missbildningar inträffat. Metotrexat är mutagent in vivo och in vitro. Det finns bevis för att metotrexat orsakar kromosomala avvikelser i djurceller och i mänskliga benmärgsceller men den kliniska signifikansen av dessa fynd har inte fastställts. Karcinogenicitetsstudier på gnagare indikerar inte en ökad tumörincidens.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Laktosmonohydrat

Natriumstärkelseglykolat

Mikrokristallin cellulosa

Talk

Magnesiumstearat


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda temperaturanvisningar.

Blister: Förvara blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

HDPE-burk: Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


2,5 mg tabletter
Vit högdensitetspolyetenburk med icke barnskyddat högdensitetspolyetenlock med induktionsförslutning. Förpackningsstorlek: 25 eller 100 tabletter.

Bärnstensfärgat polyvinylklorid (PVC) / Aluminium blisterfolie.

Förpackningsstorlek: 10, 24, 25, 28, 30, 50 eller 100 tabletter.

10 mg tabletter:
Vit högdensitetspolyetenburk med icke barnskyddat högdensitetspolyetenlock med induktionsförslutning. Förpackningsstorlek: 25 eller 100 tabletter.

Bärnstensfärgat polyvinylklorid (PVC) / Aluminium blisterfolie.

Förpackningsstorlek: 10, 25, 30, 50 eller 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80

2600 Antwerpen

Belgien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


2,5 mg: 50674

10 mg: 50675


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2015-03-05


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-03-05

12