Information för alternativet: Metotrexat Accord 25 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Metotrexat Accord 25 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning
2. Metotrexat Accord 100 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning

Document: Metotrexat Accord solution for injection SmPC change

• Metotrexat Accord solution for injection SmPC
• Metotrexat Accord solution for injection ENG SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Metotrexat Accord 25 mg/ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 ml l lösning innehåller 50 mg metotrexat.

20 ml l lösning innehåller 500 mg metotrexat.

40 ml l lösning innehåller 1 000 mg metotrexat.

Hjälpämne med känd effekt:

4,801 mg/ml (0,208 mmol/ml) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar, gulfärgad lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Akut lymfocytisk leukemi, profylaktiskt mot meningeal leukemi, Non-Hodgkin-lymfom, osteogent sarkom, adjuvant och avancerad bröstcancer, metastaserande eller återkommande huvud- och halscancer, koriokarcinom och liknande trofoblastiska sjukdomar, avancerad urinblåscancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

VARNINGAR

Dosen måste noga anpassas efter patientens kroppsyta om metotrexat används för behandling av tumörsjukdom.

Överdosering med dödlig utgång har rapporterats efter administrering av felaktigt beräknade doser.Vårdpersonal och patienter ska ha ingående kunskaper om läkemedlets toxiska effekter.

Behandling bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Metotrexat kan administreras intramuskulärt, intravenöst, intraarteriellt eller intratekalt. Dosen beräknas i allmänhet per m² kroppsyta eller kroppsvikt. Doser över 100 mg metotrexat kräver alltid efterföljande tillförsel av folinsyra (se ”Administrering av kalciumfolinat”).

Rekommendationer för tillämpning och dos för administrering av metotrexat för olika indikationer varierar kraftigt. Några vanliga doser, som har använts för olika indikationer, anges nedan. Inga av dessa doser kan dock anses utgöra standardbehanling. Eftersom rekommendationer för tillämpning och dos av behandling med metotrexat vid höga och låga doser varierar, är det bara de vanligaste riktlinjerna som ges. Aktuella publicerade protokoll bör konsulteras för dosering samt administrationssätt och administreringssekvens.

Metotrexat kan ges som konventionell lågdosbehandling, intermediär dosering, högdosbehandling och intratekal administrering.

Konventionell lågdosbehandling: 15–50 mg/m² kroppsyta intravenöst eller intramuskulärt per vecka, fördelat på en eller flera doser. 40–60 mg/m² kroppsyta (för huvud- och halscancer) en gång per vecka som intravenös bolusinjektion.

Intermediär dosering: Mellan 100 mg/m²och 1 000 mg/m²kroppsyta i en singeldos. Vid avancerad skivepitel- och blåscancer kan mellandoser av metotrexat upp till 100–200 mg/m²användas. (Se Tilläggsbehandling med kalciumfolinat.)

Högdosbehandling: Vid flera maligna sjukdomstillstånd, bl.a. malignt lymfom, akut lymfatisk leukemi, osteogent sarkom och metastaserande koriokarcinom kan doser på 1 000 mg metotrexat eller mer per m² kroppsyta administreras under 24 timmar. Folinsyratillförsel med 10–15 mg (6–12 mg/m²) ska starta 12–24 timmar efter påbörjad metotrexatbehandling. (Mer information finns i publicerade behandlingsprotokoll. Se administrering av kalciumfolinat).

Tilläggsbehandling med kalciumfolinat

Eftersom dosschemat för kalciumfolinattillförsel i stor utsträckning beror på doseringen och administreringssättet för intermediär dosering eller högdosbehandlingen med metotrexat, kommer metotrexatprotokollet att avgöra dosprotokollet för kalciumfolinatet. Därför ska det gällande dosprotokollet för intermediär dosering eller högdosmetotrexatprotokollet kontrolleras för information om dosering och administreringssätt för kalciumfolinat.

Förutom administrering av kalciumfolinat, är åtgärder som vidtas för att säkerställa en snabb utsöndring av metotrexat (upprätthållning av hög urinproduktion och alkalisering av urin) viktiga delar av behandlingen med kalciumfolinat. Njurfunktionen ska övervakas genom dagliga mätningar av serumkreatinin.

Vuxna

Akut lymfocytisk leukemi (ALL)

I låga doser används metotrexat vid sammansatta behandlingsprotokoll för underhållsbehandling hos vuxna med hos vuxna med akut lymfocytisk leukemi. Normal engångsdos är mellan 20–40 mg/m² metotrexat. Underhållsdosen för ALL är mellan 15–30 mg/m² en eller två gånger per vecka.

Andra exempel:

• 3,3 mg/m² i kombinations med andra cytostatika en gång per dag under 4–6 veckor.

• 2,5 mg/kg per vecka.

• Högdosbehandling med mellan 1–12 g/m² (i.v. 1–6 timmar) som upprepas var 1–3 veckor.

• 20 mg/m² i kombination med andra cytostatika en gång per vecka.

Bröstcancer

Cyklisk kombination av cyklofosfamid, metotrexat och fluorouracil har gett goda

resultat då den har använts som adjuvant behandling till radikal mastektomi vid primär börstcancer

med positiva axillkörtlar. Metotrexatdosen är 40 mg/m² intravenöst under den första

och åttonde dagen av cykeln. Behandlingen upprepas med tre veckors intervaller. Metotrexat i intravenösa doser om 10–60 mg/m² kan ingå i cyklisk kombinationsbehandling med andra cytotoxiska läkemedel vid behandling av avancerad bröstcancer.

Osteosarkom

Effektiv kombinerad kemoterapi kräver administration av flera cytotoxiska cytostatika. Förutom hög dosmetotrexat tillsammans med kalciumfolinatbehandling, kan doxorubicin, cisplatin och enkombination av bleomycin, cyklofosfamid och daktionomycin (BCD) ges. Metotrexat används i höga doser (8 000–12 000 mg/m²) en gång per vecka. Om denna dos inte är tillräcklig för att nå maximal serumkoncentration på 10^-3 mol/l vid slutet av infusionen, kan dosen ökas till 15 g/m² för de efterföljande behandlingarna. Kalciumfolinat ska administreras som antidot. Metotrexat har också används som ensam behandling vid metastaserande osteosarkom.

Äldre

På grund av försämrad lever- och njurfunktion såväl som låga folsyrareserver som inträffar med ökande ålder ska dosreduktion övervägas hos äldre patienter.

Patienter med njurfunktionsnedsättning:

Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen anpassas efter kreatininclearance och metotrexatkoncentrationer i serum enligt följande:

• 100 % av dosen kan ges om kreatininclearande (ml/min) uppgår till >50.

• 50 % av dosen kan ges om kreatininclearande (ml/min) uppgår till 20–50.

• Metotrexat ska inte ges om kreatininclearande (ml/min) uppgår till <20.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Metotrexat ska ges med stor försiktighet, om överhuvud taget, till patienter med betydande pågående eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är alkoholbetingad. Metotrexat är kontraindicerat vid bilirubin >5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Pediatrisk population

Metotrexat ska användas med försiktighet till pediatriska patienter. Behandling ska alltid följa aktuella publicerade behandlingsprotokoll för barn (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2).

Alkoholmissbruk.

Svår nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 20 ml/min, se avsnitt 4.2).

Bloddyskrasi, såsombenmärgshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni, eller signifikantanemi.

Svåra akuta eller kroniska infektioner såsom tuberkulos och HIV.

Sår i munhålan och känd aktiv magsårssjukdom.

Graviditet, amning (se avsnitt 4.6).

Samtidig vaccinering med levande vacciner.

4.4 Varningar och försiktighet

Dödlig toxicitet har rapporterats i samband med intravenös och intretekal administrering på grund av felaktig dosberäkning. Särskild försiktighet ska iakttas vid beräkning av dosen (se avsnitt 4.2 ”Dosering och administreringssätt”).

På grund av risken för allvarliga toxiska reaktioner (som kan vara dödliga), ska metotrexat endast användas vid livshotande neoplastiska sjukdomar. Dödsfall har rapporterats vid behandling av maligniteter med metotrexat. Läkaren bör informera patienten om riskerna med behandlingen och patienten ska konstant stå under läkarens uppsikt.

Metotrexat har rapporterats orsaka fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Behandling av neoplastiska sjukdomar rekommenderas inte till kvinnor i fertil ålder om det inte finns klara medicinska bevis för att fördelarna med behandlingen kan förväntas överväga de tänkbara riskerna (se 4.6 ”Fertilitet, graviditet och amning”). Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen under den tid det administreras, vilket kan resultera i minskad fertilitet. Dessa effekter kan vara reversibla vid utsättande av behandling.

Tumör-lys-syndrom

Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan metotrexat inducera tumör-lys-syndrom hos patienter med snabbt växande tumörer. Lämplig understödjande behandling och farmakologiska åtgärder kan förhindra eller lindra sådana komplikationer.

Metotrexat och icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

Oväntad allvarlig (ibland dödlig) benmärgsdepression, aplastisk anemi och gastrointestinal toxicitet har rapporterats i samband med samtidig behandling med metotrexat (vanligen i högdos) och icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) (se avsnitt 4.5, ”Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner”).

Samtidig metotrexat- och strålbehandling kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.

Intratekal och intravenös administration av metotrexat kan resultera i akut encefalit och akut encefalopati med möjlig dödlig utgång. Patienter med periventrikulärt CNS-lymfom som tillförts metotrexat intratekalt har rapporterats utveckla cerebral bråckbildning.

Metotrexat och pleurautgjutning/ascites

Metotrexat elimineras långsamt från vätskeansamling (t.ex. pleurautgjutning, ascites). Detta leder till förlängd terminal halveringstid och oväntad toxicitet. Hos patienter med signifikant ansamling av vätska, rekommenderas dränering av vätskan innan behandling sätts in och att plasmanivåerna av metotrexat följs.

Om stomatit, diarré, hematemes eller svart avföring uppkommer ska metotrexatbehandlingen utsättas på grund av risken för hemmorragisk enterit och dödsfall orsakat av intestinal perforation eller dehydrering (se avsnitt 4.8, ”Biverkningar”).

Tillstånd med folsyrabrist kan öka risken för metotrexattoxicitet.

I samband med intratekal administrering eller vid högdosbehandling ska metotrexat inte blandas med lösningar som innehåller konserveringsmedel (se även avsnitt 6.6).

Lösningar med metotrexat som innehåller konserveringsmedlet bensylalkohol rekommenderas inte för användning hos spädbarn. Det har rapporterats så kallat gasping syndrom med dödlig utgång hos spädbarn efter intravenös behandling med lösningar som innehåller konserveringsmedlet bensylalkohol. Symtomen omfattar hastigt påkommande andningsproblem, hypotoni, bradykardi och kardiovaskulär kollaps.

Infektion eller immunologiska tillstånd

Metotrexat ska användas med stor försiktighet i samband med aktiv infektion och är vanligtvis kontraindicerad hos patienter med uppenbar nedsättning av immunförsvaret eller där immundefekt påvisas laboratoriemässigt. Pneumoni (som i vissa fall kan leda till andningssvikt) kan uppkomma. Potentiellt dödliga opportunistiska infektioner, såsom pneumocystis carinii pneumoni, kan uppkomma i samband med metotrexatbehandling. När en patient uppvisar pulmonella symtom, bör risken för pneumocystis carinii pneumoni beaktas (se avsnitt 4.8).

Immunisering

Metotrexat kan påverka resultaten vid immunologiska tester. Immunisering efter vaccinering kan vara mindre effektiv i samband med metotrexatbehandling. Särskild försiktighet ska iakttas vid latenta, kroniska infektioner (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av eventuell aktivering. Samtidig vaccination med levande vacciner bör normalt inte ges.

Hudtoxicitet: På grund av risken för fototoxiska reaktioner ska patienten undvika solljus och solarium.

Behandlingskontroll

Patienter på metotrexatbehandling ska noggrant följas så att toxiska effekter kan upptäckas omedelbart. Analyser före behandling ska inkludera fullständig blodbild med differentialräkning och trombocyter, hepatit B och C-tester, njurfunktionstester och lungröntgen. Metotrexat kan medföra toxiska reaktioner även vid låga doser och det är därför viktigt med täta kontroller av behandlade patienter. De flesta biverkningar är reversibla vid tidig upptäckt.

Patienten ska övervakas efter behandlingsstart, dosförändring eller under perioder med ökad risk för förhöjda metotrexatvärden (till exempel på grund av dehydrering).

Benmärgsbiopsi ska utföras vid behov.

Uppföljning av serumkoncentrationen av metotrexat kan i betydlig grad minska toxiciteten av metotrexat och rutinkontroll av serumkoncentrationen av metotrexat kan krävas beroende på dos och behandlingsprotokoll.

Leukopeni och trombocytopeni når vanligtvis sina lägsta nivåer 4 till 14 dagar efter administrering av metotrexat. I sällsynta fall kan leukopeni inträda 12 till 21 dagar efter administrering. Metotrexatbehandlingen ska endast fortsättas om fördelarna med behandlingen kan förväntas överväga riskerna för svår myelosuppression (se avsnitt 4.2).

Benmärgshämning: Metotrexatinducerad hematopoetisk suppression kan uppkomma plötsligt och vid rekommenderade doser. Vid signifikant minskning av leukocyter eller trombocyter, måste behandlingen avbrytas omedelbart och lämplig stödjande behandling sättas in. Patienterna ska ombes rapportera alla tecken och symtom som tyder på infektion. Hos patienter som samtidigt får hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid) ska blodstatus och trombocyter kontrolleras noggrant.

Leverfunktionstester: Beakta särskilt debut av levertoxicitet. Behandling ska inte påbörjas eller ska utsättas vid avvikande leverfunktionstester eller leverbiopsier, eller om sådana utvecklas under behandlingen. Sådana avvikelser bör återgå till det normala inom två veckor, varefter behandlingen kan återupptas enligt läkarens beslut. Ytterligare forskning krävs för att fastställa om periodiska leverfunktionstester eller propeptid av typ III-kollagen kan spåra hepatotoxicitet på ett tillfredsställande sätt. Bedömningen ska skilja mellan patienter utan några riskfaktorer och patienter med riskfaktorer, t.ex. högt tidigare alkoholintag, kvarstående förhöjning av leverenzymer, anamnes på leversjukdom, ärftliga leversjukdomar i familjen, diabetes mellitus, fetma och tidigare exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier eller långvarig metotrexatbehandling eller kumulativa doser på 1,5 g eller mer.

Screening för leverrelaterade enzymer i serum: En övergående ökning av transaminasnivåer till två eller tre gånger den övre normalgränsen har rapporterats med en frekvens på 13–20 %. Om ökningen av leverrelaterade enzymer är konstant, bör man överväga att sänka dosen eller avbryta behandlingen.

Insulinberoende diabetes

Patienter med insulinberoende diabetes ska övervakas noggrant på grund av risken för utveckling av levercirrhos och förhöjda transaminasnivåer.

På grund av den potentiellt toxiska effekten på levern ska inte ytterligare hepatotoxiska läkemedel ges under behandling med metotrexat, om det inte är absolut nödvändigt, och alkoholintag bör undvikas eller reduceras kraftigt (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid). Detsamma gäller om hematotoxiska läkemedel administreras samtidigt.

Lymfoproliferativa sjukdomar kan uppkomma hos patienter som genomgår lågdosbehandling med metotrexat, varvid behandlingen med metotrexat ska utsättas. Om tillståndet inte går tillbaka spontant ska cytotoxisk behandling övervägas.

Njurfunktionen: Patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med metotrexat ska kontrolleras med hjälp av njurfunktionstester och urinanalys, eftersom ökade metotrexatkoncentrationer förväntas vid nedsatt njurfunktion, som kan leda till allvarliga biverkningar.

Vid eventuellt nedsatt njurfunktion (t.ex. hos äldre) krävs noggrann kontroll av njurfunktionen. Detta gäller speciellt vid samtidig administrering av läkemedel som påverkar metotrexatutsöndringen, leder till njurskada (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) eller som eventuellt kan leda till hematopoetiska sjukdomar. Dehydrering kan också förstärka toxiciteten hos metotrexat. Alkalisering av urinen och ökning av diuresen rekommenderas.

Andningssystemet: Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, som ofta förknippas med eosinofiler i blodet, kan förekomma och dödsfall har rapporterats. Vid varje uppföljningsbesök ska patienterna kontrolleras med avseende på symtomen, som vanligtvis omfattar dyspné, hosta (speciellt en torr, ickeproduktiv hosta) och feber. Patienterna ska informeras om risken för pneumonit och rådas att omedelbart kontakta läkare om de utvecklar ihållande hosta eller dyspné.

Patienter med lungsymtom ska avsluta behandlingen med metotrexat och en noggrann undersökning (inklusive lungröntgen) ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider initieras och behandlingen med metotrexat ska inte återupptas.

Lungsymtom kräver snabb diagnos och utsättning av metotrexatbehandling. Pneumonit kan förekomma vid alla doser.

Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller derivat av dessa kan minska effekten av metotrexat.

Pediatrisk population

Metotrexat ska användas med försiktighet hos den pediatriska populationen. Behandlingen bör följa aktuella, publicerade behandlingsprotokoll för barn. Svår neurotoxicitet, som ofta manifesterar sig som generaliserade eller fokala kramper, har rapporterats i oväntat hög frekvens hos pediatriska patienter med akut lymfoblastisk leukemi som behandlas med en mellandos intravenöst metotrexat (1 g/m²). Symtomatiska patienter observerades ofta ha leukoencefalopati och/eller mikroangiografiska förkalkningar vid röntgen.

Äldre

På grund av försämrad lever- och njurfunktion såväl som låga folsyrareserver, som inträffar med ökande ålder, ska dosreduktion övervägas hos äldre patienter. Dessa patienter ska övervakas noggrant för tidiga tecken på toxicitet.

Natrium

Motrexat injektion innehåller 345,59 mg (15,033 mmol) natrium per daglig dos (1 800 mg), vilket bör iakttas av patienter som står på saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ciprofloxacin

Minskad utsöndring av metotrexat möjlig (ökad risk för toxicitet).

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

NSAID-preparat ska inte ges före eller tillsammans med höga doser av metotrexat som används vid behandling av bland annat osteosarkom. Samtidig administrering av NSAID och metotrexat i hög dos har rapporterats förhöja och förlänga serumnivåerna av metotrexat, vilket resulterade i dödsfall orsakade av allvarlig hematologisk och gastrointestinal toxicitet. NSAID-preparat och salicylater har rapporterats minska den tubulära sekretionen av metotrexat i djurmodeller och kan öka dess toxicitet genom att öka metotrexatnivåerna. Samtidig behandling med NSAID och låga doser metotrexat ska därför ske med försiktighet.

Leflunomid

Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pancytopeni.

Probenecid

Den renala tubulära transporten försämras av probenecid och användning tillsammans med metotrexat ska undvikas.

Penicilliner

Penicilliner kan minska renalt clearance av metotrexat. Hematologisk och gastrointestinal toxicitet har observerats i kombination med hög- och lågdos metotrexat.

Perorala antibiotika

Perorala antibiotika, såsom tetracyklin, kloramfenikol och icke absorberbara bredspektrumantibiotika, kan minska den intestinala absorptionen av metotrexat eller påverka den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma tarmfloran och därmed den bakteriella metabolismen av metotrexat. Trimetoprim/sulfametoxazol har i enstaka fall rapporterats förstärka benmärgsdepression hos patienter som behandlas med metotrexat, troligtvis genom en minskad tubulär sekretion och/eller en additiv antifolateffekt.

Kemoterapeutiska produkter

En ökning av njurtoxiciteten kan ses när höga doser metotrexat ges i kombination med potentiellt nefrotoxiska kemoterapeutika (t.ex. cisplatin).

Strålbehandling

Samtidig behandling med metotrexat och strålning kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.

Cytarabin

Samtidig medicinering med cytarabin och metotrexat kan öka risken för allvarliga neurologiska biverkningar från huvudvärk till förlamning, koma och stroke-liknande episoder.

Levertoxiska produkter

Risken för ökad levertoxicitet när metotrexat ges tillsammans med andra levertoxiska produkter har inte studerats. Levertoxicitet har dock rapporterats i sådana fall. Patienter som behandlas samtidigt med läkemedel med känd hepatotoxisk potential (t.ex. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, retinoider) skall övervakas noggrant för tecken på eventuell ökad levertoxicitet.

Teofyllin

Metotrexat kan minska clearance av teofyllin. Teofyllinnivåerna ska därför följas vid samtidig behandling med metotrexat.

Merkaptopurin

Metotrexat ökar plasmahalterna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosanpassning.

Läkemedel med hög plasmaproteinbindning

Metotrexat binds delvis till serumalbumin. Andra starkt bundna läkemedel såsom salicylater, fenylbutazon, fenytoin och sulfonamider kan öka toxiciteten av metotrexat p g a bortträngning.

Furosemid

Samtidig administrering av furosemid och metotrexat kan ge ökade koncentrationer av metotrexat genom kompetitiv hämning av tubulär sekretion.

Vitaminer

Vitaminpreparat innehållande folsyra eller dess derivat kan medföra sämre respons på systemiskt tillfört metotrexat, emellertid kan tillstånd med folsyrebrist ge ökad risk för metotrexattoxicitet.

Protonpumpshämmare

Litteraturdata pekar på att samtidig administrering av protonpumpshämmare och metotrexat, särskilt vid höga doser, kan orsaka till förhöjda och förlängda plasmanivåer av metotrexat och/eller dess metabolit och eventuellt leda till metotrexattoxicitet.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Metotrexat kan orsaka fosterdöd, embryotoxicitet, abort, eller teratogena effekter om det ges till gravida kvinnor. Under graviditet, speciellt under den första trimestern, skall cytostatika ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Behandling med metotrexat under första trimestern har givit hög risk för missbildningar (framförallt kraniella och missbildning i extremiteter).

Amning

Metotrexat passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även vid terapeutiska doser. Amning skall därför avbrytas före behandling med metotrexat.

Fertilitet

Metotrexat kan vara genotoxiskt. Kvinnor i fertil ålder ska inte behandlas med metotrexat förrän graviditet har uteslutits och de ska vara fullständigt informerade om de allvarliga riskerna för fostret om de skulle bli gravida under pågående behandling. Eftersom spermieutvecklingen hos män kan påverkas av metotrexat ska graviditet undvikas om endera partnern behandlas med metotrexat. Optimalt tidsintervall mellan avbrytande av metotrexatbehandling av endera partner och graviditet är inte fastställt. Rekommenderade tidsintervall i publicerad litteratur varierar mellan tre månader och ett år. Både män och kvinnor som får metotraxat ska informeras om den potentiella risken för biverkningar som påverkar reproduktionen. Kvinnor i fertil ålder ska vara fullständigt informerade om den möjliga risken för fostret om de skulle bli gravida under behandling med metotrexat.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Då yrsel och trötthet kan förekomma som biverkning kan reaktionsförmågan och omdömesförmågan minska, vilket bör observeras t ex vid bilkörning och precisionsbetonat arbete.

4.8 Biverkningar

Konventionell behandling och högdosbehandling

Incidens och svårighetsgrad av akuta biverkningar kan relateras till given dos, exponeringstid och administreringssätt, men biverkningar har setts vid alla doser och kan uppträda när som helst under behandlingen. De flesta biverkningarna är reversibla vid tidig upptäckt. Vid allvarliga reaktioner ska dosen reduceras eller behandlingen med metotrexat utsättas och lämpliga åtgärder insättas (se avsnitt 4.9). Om metotrexatbehandlingen återupptas, ska det göras med försiktighet efter adekvat övervägande om ytterligare behov av läkemedlet. Ökad uppmärksamhet på eventuellt återkommande toxicitet bör iakttas.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna omfattar ulcererande stomatit, leukopeni, illamående och uppsvälldhet. Andra frekvent rapporterade biverkningar är sjukdomskänsla, onaturlig trötthet, frossbrytningar och feber, yrsel, minskat motstånd mot infektioner. Behandling med folinsyra under högdosterapi kan motverka eller lindra flera biverkningar. Vid tecken på leukopeni rekommenderas att behandlingen tillfälligt utsättes.

Organsystemklass	Mycket vanliga (1/10)	Vanliga(1/100 till <1/10)	Mindre vanliga (1/1 000 till <1/100)	Sällsynta (1/10 000 till <1/1 000)	Mycket sällsynta (<1/10 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		Herpes zoster			Sepsis, opportunistiska infektioner (ibland med dödlig utgång), infektioner orsakade av cytomegalovirus
Hjärtat				Perikardit, perikardiell utgjutning, perikardiell tamponad
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni, anemi, trombocyto­peni	Pancytopeni, agranulocytos, hematopoetiska tillstånd	Megaloblastisk anemi	Allvarliga förlopp av benmärgs­hämning, aplastisk anemi,lymfadenpati, lymfoproli­ferativa sjukdomar (reversibla), eosinofili och neutropeni	Blödningar, hematom
Immunsystemet			Anafylaktoida reaktioner,allergisk vaskulit		Immuno­suppression, hypogamma­globulemi
Psykiska störningar					Insomni	Psykos
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, fatigue, dåsighet	Vertigo, förvirring, depression, kramper, konvulsioner, ence­falopati	Dimsyn, allvarliga synföränd­ringar, humör­förändringar, pares, påverkan på talet inklusive dysartri och afasi, myelopati	Smärta, muskulär asteni eller parestesi i händer och fötter, myasteni, onormala smakföränd­ringar (metall­smak), meningit (förlamning, kräkningar), akut aseptisk meningit
Ögon				Dimsyn, allvarliga synföränd­ringar	Konjunktivit, retinopati, övergående blindhet/syn­förlust, periorbitalt ödem, blefarit, epifora, fotofobi
Neoplasier, benigna och maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)			Enstaka fall av lymfom, som i flera fall avtog då behandlingen med metotrexat avbrutits. Ingen ökad incidens av lymfom under behandling med metotrexat upptäcktes i en mer nyligen genomförd studie.		Tumör-lys-syndrom
Blodkärl			Vaskulit	Hypotension, tromboem­boliska händelser (såsom arteriell trombos, cerebral trombos, tromboflebit, djup ventrombos, retinalven­trombos, lungemboli)		Cerebralt ödem, petekier
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Lungkompli­kationer p.g.a. interstitiell alveolit/pneu­monit och relaterade dödsfall (oberoende av dos och duration av metotrexat-behandling). Typiska symtom kan vara: allmän sjukdoms­känsla; torr, irriterande hosta; andnöd progre­dierande till andnings­stillestånd, bröstsmärta, feber. Om sådana kompli­kationer misstänks ska metotrexat­behandlingen omedelbart ut­sättas och infektion (inklusive lunginflamma­tion) uteslutas.	Lungfibros	Faryngit, apné, bronkialastma	Pneumocystis carinii-pneumoni, andnöd, kronisk obstruktiv lungsjukdom. Infektioner inkluderande lunginflamma­tion har också observerats. Pleuraexsudat.	Akut lungödem
Magtarmkanalen	Minskad aptit, illamående, kräkningar, buksmärta, inflammation och sår i slemhinnan i mun och hals (särskilt under de första 24-48 timmarna efter administrering av metotrexat). Stomatit, dyspepsi.	Diarré (särskilt under de första 24-48 timmarna efter administrering av metotrexat).	Gastrointestinala sår och blödningar, pankreatit	Gingivit, enterit, melena (blod i avföringen), malabsorption.	Hematemes (blodfyllda kräkningar, toxisk) megakolon	Toxisk megakolon.
Lever och gallvägar	Ökning av leverenzymer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatas och bilirubin).		Utveckling av fettlever, fibros och cirrhos (uppträder frekvent trots regelbundet kontrollerade normala leverenzym-värden); diabetes-komplikationer; minskning av serumalbumin.	Akut hepatit och hepatotoxicitet.	Reaktivering av kronisk hepatit, akut lever-degenerering. Dessutom har, herpes simplex, hepatit och nedsatt leverfunktion observerats (se även avsnitt 4.4 beträffande leverbiopsi).	Metaboliska sjukdomar
Hud och subkutan vävnad		Exantem, erytem, klåda.	Urtikaria, fotosensibilitet, ökad hudpigmentering, håravfall, ökning av reumatiska noduli, herpes zoster, smärtsamma lesioner av psoriasisplack; svåra toxiska reaktioner: vaskulit, herpetiforma hud­utslag, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom).	Ökad pigmentering i naglar, akne, petekier, ekkymoser, erytema multiforme, erytematösa huderuptioner	Akut paronyki, furunkulos, telangiektasier. Dessutom har nocardios, histoplasma och kryptokockos mykos samt spridd herpes simplex rapporterats. Allergisk vaskulit, hidradenit.	Exfoliativ dermatit, hudnekros
Muskuloskeletala systemet, bindväv och ben			Osteoporos, artralgi, myalgi	Stressfraktur
Njurar och urinvägar			Inflammation och sår i urinblåsan (eventuellt med hematuri), dysuri	Njursvikt, oliguri, anuri, azotemi., hyperuricemi, förhöjda nivåer av serum­kreatinin och urea	Proteinuri
Reproduktions­organ och bröstkörtel			Inflammation och sår i slidan.		Minskad libido, impotens, oligospermi, menstruations­rubbning, vaginala flytningar, infertilitet. gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället			Svåra allergiska reaktioner progredierande till anafylaktisk chock.		Feber, försämrad sårläkning.
Metabolism och nutrition				Diabetes mellitus

Följande biverkningar har också rapporterats, men frekvensen är inte fastställd: Pneumocystis carinii-pneumoni (även reversibla fall), fosterdöd, fosterskada, abort.

Organsystemisk toxicitet

Lymfom

Maligna lymfom som kan gå i regress efter utsättande av metotrexatbehandlingen, kan förekomma hos patienter som går på lågdosbehandling, och kräver därför eventuellt ingen cytotoxisk behandling. Metotrexat sätts först ut och om inte lymfomet går i regress sätts lämplig behandling in.

Hematologiskt

Metotrexat kan hämma blodbildningen och orsaka anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni och/eller trombocytopeni. Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med maligniteter och underliggande påverkan på blodbildningen. Vid behandling av neoplastiska tillstånd ska metotrexatbehandlingen enbart fortgå om de potentiella fördelarna överväger risken för myelosuppression.

Lungor

Lungsjukdom orsakad av metotrexat, inklusive akut eller kronisk interstitiell pneumonit, är en potentiellt farlig komplikation, vilken kan uppträda när som helst under behandlingens gång. Denna biverkan har rapporterats vid låga doser och är inte alltid helt reversibel. Dödsfall har rapporterats.

Tecken på lungpåverkan eller symtom, t.ex. torr icke-produktiv hosta, feber, bröstsmärtor, dyspné, hypoxemi och infiltrat vid lungröntgen, eller icke-specifik pneumonit som uppträder i samband med metotrexatbehandling kan vara en indikation på potentiellt allvarlig skada och kräva utsättande av behandlingen och noggrann utredning. Lungförändringar kan uppkomma vid alla doser. Eventuell infektion (inklusive pneumoni) måste uteslutas.

Magtarmkanalen

Om kräkningar, diarré eller stomatit uppkommer som resulterar i dehydrering ska metotrexatbehandlingen sättas ut tills patienten är återställd. Hemorragisk enterit och dödsfall orsakat av intestinal perforation kan förekomma. Metotrexat skall användas med stor försiktighet hos patienter med peptiskt magsår eller ulcerös kolit. Stomatit kan förebyggas och lindras genom munsköljning med folinsyra.

Lever

Metotrexat medför en potentiell risk for akut hepatit och kronisk (fibros och cirrhos) levertoxicitet. Kronisk toxicitet är potentiellt dödlig och uppkommer vanligen efter längre tids användning (i allmänhet efter 2 år eller mer) och efter en total kumulativ dos större än 1,5 gram. I studier på psoriasispatienter visade sig levertoxiciteten stå i proportion till ackumulerad dos och förstärkas av alkoholism, övervikt, diabetes och hög ålder.

Övergående försämring av levervärden ses frekvent efter metotrexatbehandling och är oftast inte anledning till justering av behandlingen. Bestående onormala levervärden och/eller minskning av serumalbumin kan tyda på allvarlig levertoxicitet.

Metotrexat har orsakat reaktivering av hepatit B-infektioner och försämring av hepatit C-infektioner, i vissa fall med dödlig utgång. Vissa fall av reaktivering av hepatit B har skett efter utsättande av metotrexat. Kliniska och laboratoriemässiga utredningar bör göras för att undersöka förekommande leversjukdom hos patienter med tidigare hepatit B- eller hepatit C-infektioner. Utifrån dessa utredningar, kan behandling med metotrexat vara olämplig för vissa patienter.

Vid nedsatt leverfunktion kan biverkningarna av metotrexat (framförallt stomatit) förvärras.

Njurar

Metotrexat kan orsaka njurskador som kan leda till akut njursvikt. Njurfunktionen kan efter högdosterapi försämras så kraftigt att metotrexatutsöndringen hämmas, varvid systemtoxicitet av metotrexat kan uppkomma. För att förebygga njursvikt rekommenderas alkalisering av urinen samt adekvat vätsketillförsel (minst 3 l/dygn). Mätning av metotrexat i serum och njurfunktionen rekommenderas.

Hud

Allvarliga, i vissa fall dödliga hudreaktioner, inkluderande toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom och erytema multiforme har rapporterats inom några dagar efter peroral, intramuskulär, intravenös eller intratekal behandling med metotrexat, i enstaka eller upprepade doser. Strålningsdermatit och solbränna kan accentueras efter användning av metotrexat.

CNS

Det finns rapporter om leukoencefalopati efter intravenös behandling med metotrexat hos patienter som har fått kraniospinal strålbehandling. Allvarlig neurotoxicitet, ofta manifesterad som generaliserade eller fokala kramptillstånd har rapporterats med en oväntat ökad frekvens hos barn med akut lymfoblastisk leukemi behandlade med en medelhög dos av intravenöst givet metotrexat (1 g/m²). Symtomatiska patienter hade ofta leukoencefalopati och/eller mikroangiopatiska förkalkningar vid röntgendiagnostiska studier.

Kronisk leukoencefalopati har även rapporterats hos patienter som behandlats med upprepade höga doser metotrexat tillsammans med folinsyra, även utan samtidig kranial strålbehandling. Utsättande av metotrexatbehandlingen leder inte alltid till fullständig återhämtning. Leukoencefalopati har även rapporterats hos patienter som har behandlats med metotrexattabletter.

Ett övergående akut neurologiskt syndrom har observerats hos patienter i högdosbehandling. Manifestation av detta neurologiska syndrom kan inkludera onormalt beteende, fokala sensormotoriska symtom, inkluderande övergående blindhet, och onormala reflexer. Den exakta orsaken är oklar.

Fall av neurologiska biverkningar som sträcker sig från huvudvärk till förlamning, koma och stroke-liknande episoder har rapporterats främst hos barn och ungdomar som samtidigt medicinerats med cytarabin.

Intratekal behandling

Den subakuta neurotoxiciteten är vanligen reversibel

Organsystemklass	Vanliga (>1/100)
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, kemisk araknoidit, subakut neurotoxicitet, nekrotiserande demyeliniserande leukoencefalopati
Magtarmkanalen	Illamående och kräkningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber

Kemisk araknoidit, som kan uppkomma några timmar efter intratekal tillförsel av metotrexat, karaktäriseras av huvudvärk, ryggsmärtor, nackstelhet, kräkning, feber, meningism samt pleocytos i cerebrospinalvätskan liknande den vid bakteriell meningit. Araknoiditen försvinner vanligen inom några dagar.

Subakut neurotoxicitet, vanligen efter ofta upprepad intratekal tillförsel, påverkar huvudsakligen motoriska funktioner i hjärnan eller ryggmärgen. Parapares/paraplegi, med engagemang av en eller flera spinalnervsrötter, tetraplegi, dysfunktion i cerebellum, kranialnervparalys och epileptiska anfall kan uppkomma.

Nekrotiserande demyeliniserande leukoencefalopati kan uppkomma flera månader eller år efter påbörjad intratekal behandling. Tillståndet karaktäriseras av progressiv neurologisk försämring med smygande insättande, förvirring, irritabilitet och somnolens. Slutligen kan svår demens, dysartri, ataxi, spasticitet, kramper och koma inträda. Tillståndet kan vara dödligt. Leukoencefalopati uppstår främst hos patienter som erhållit stora mängder intratekalt metotrexat i kombination med kranial strålterapi och/eller systemiskt tillfört metotrexat.

Tecken på neurotoxicitet (hjärnhinneretning, övergående eller permanent pares, encefalopati) ska följas upp efter intratekaladministrering.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via nedan adress

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Erfarenhet av överdosering med produkten har i allmänhet varit i samband med oral och intratekal behandling även om överdosering i samband med intravenös och intramuskuläradministrering också har rapporterats.

Rapporter om peroral överdosering har ofta berott på oavsiktligt dagligt intag i stället för veckovis. Vanliga rapporterade symtom efter peroral överdosering inkluderar de symtom och tecken som ses vid farmakologiska doser, speciellt hematologiska och gastrointestinala reaktioner såsom leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, neutropeni, benmärgsdepression, mucosit, stomatit, oral ulceration, illamående, kräkningar, gastrointestinal ulceration, gastrointestinal blödning. I vissa fall rapporterades inga symtom. Det finns rapporter om dödsfall i samband med överdosering. I dessa fall rapporterades även tillstånd med sepsis eller septisk chock, njursvikt och aplastisk anemi.

Intratekal överdosering ger oftast CNS-symtom inkluderande huvudvärk, illamående och kräkningar, kramper eller konvulsioner och akut toxisk encefalopati. I vissa fall har inga symtom rapporterats. Det finns rapporter om dödsfall efter intratekal överdosering. I dessa fall har bråck i lill-hjärnan samtidigt med förhöjt intrakranialt tryck och toxisk encefalopati även rapporterats.

Rekommenderad behandling:

Antidotbehandling: Folinsyra bör tillföras parenteralt och dosen bör vara minst lika stor som den tillförda dosen av metotrexat och helst ges inom 1 timme. Folinsyra är indicerat för att minimera toxiciteten och motverka effekterna av en metotrexatöverdos. Folinsyrabehandling ska sättas in så fort som möjligt. Allteftersom tidsintervallet mellan tillförsel av metotrexat och insättande av folinsyra ökar, minskar den toxicitetsdämpande effekten hos folinsyra. Uppföljning av serumkoncentrationen av metotrexat är nödvändig för att kunna bestämma optimal folinsyrados samt behandlingens längd.

I händelse av kraftig överdosering kan hydrering och alkalisering av urinen krävas för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i renala tubuli. Varken standardhemodialys eller peritonealdialys har visat sig öka elimineringen av metotrexat. Vid överdosering av metotrexat kan akut intermittent hemodialys med användande av hög-permeabel dialysator prövas.

Intratekal överdosering kan kräva intensiva systemiska understödjande åtgärder såsom systemiskt tillförd folinsyra i hög dos, alkaliskdiures, akut CSF-dränering och ventrikulolombar perfusion.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatikum, folsyraanalog

ATC-kod: L01BA01

Metotrexat är en folsyreantagonist med cytostatisk effekt. Metotrexat hämmar omvandlingen av folsyra till tetrahydrofolsyra genom att föreningen har större affinitet till enzymet dihydrofolatreduktas än det naturliga substratet folsyra. Härigenom hämmas DNA-syntesen och cellnybildningen. Metotrexat är S-fasspecifikt. Aktivt prolifierande vävnader såsom maligna celler, benmärg, fetala celler, hudepitel, buckal och intestinalmucosa är i allmänhet mest känsliga för metotrexat.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Vid intravenös tillförsel uppnås maximala serumkoncentrationer efter cirka 0,5-1 timme. Stor inter- och intraindividuell variation föreligger, speciellt vid upprepad dosering. Mättnad av den perorala absorptionen inträder vid doser över 30 mg/ m². Ungefär hälften av absorberat metotrexat är bundet till plasmaproteiner, men bindningen är reversibel, och metotrexat diffunderar med lätthet ut i vävnaderna, varvid de högsta koncentrationerna erhålls i lever, mjälte och njurar i form av polyglutamat som kan påträffas i upp till ett par veckor eller månader. Metotrexat passerar även i lägre grad in i cerebrospinalvätskan. Halveringstiden är ca 3 till 10 timmar vid lågdosbehandling och ca 8 till 15 timmar vid högdosbehandling. Eliminationen från plasma sker trifasiskt och huvuddelen av metotrexat utsöndras oförändrat i urin inom 24 timmar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Djurstudier har visat att metotrexat minskar fertiliteten och att det är embryotoxiskt, fostertoxiskt och teratogent. Metotrexat är mutagent in vivo och in vitro, men den kliniska signifikansen är oklar då studier avseende karcinogenicitet hos gnagare har givit skilda resultat. Kroniska toxicitetsstudier på möss, råtta och hund visade på toxiska effekter i from av magtarmlesioner, myelosuppression och levertoxicitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

.

6.3 Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor – 2 år

Injektionsflaskor efter första öppningstillfället – Använd omedelbart efter öppnande

Efter spädning – 24 timmar

Spädd lösning har visats vara kemiskt och fysisk stabil under 24 timmar. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör det beredda preparatet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart, ligger ansvaret för hållbarhetstid och förvaring före användning på användaren.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25° .C

Förvaringsanvisningar efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

2 ml: Injektionsflaska i klart glas (USP typ I), försluten med grå butylgummipropp och genomskinlig flip-off-kapsyl.

20 och 40 ml: Injektionsflaska i klart glas (USP typ I), försluten med grå butylgummipropp och lavendelfärgad flipoff-kapsyl.

Förpackningsstorlekar: 2 ml, 20 ml och 40 ml

10 injektionsflaskor per förpackning för 20 ml och 40 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Färdigberedd lösning ska granskas visuellt före användning. Endast klar lösning, fri från partiklar får användas.

Metotrexat injektion kan spädas ytterligare med lämpligt medium utan konserveringsmedel, till exempel glukoslösning (5 %) eller natriumkloridlösning (0,9 %).

Med avseende på hantering ska följande generella rekommendationer beaktas: Produkten ska endast administreras och användas av särskilt utbildad personal. Beredningen ska genomföras i ett särskilt anvisat område avsett att skydda personal och miljön (till exempel säkerhetshytter) och skyddsutrustning ska användas (såsom handskar, ögonskydd och ansiktsskydd vid behov).

Gravid sjukvårdspersonal ska inte hantera och/eller administrera Metotrexat Accord.

Endast för engångsbruk. Avfall ska kasseras försiktigt i lämpliga separata förvaringskärl som är tydligt märkta med innehåll (eftersom patientens kroppsvätskor och exkret också kan innehålla signifikanta mängder antineoplastiska medel och det har föreslagits att dessa och material, såsom sängkläder, som har kontaminerats med dem ska behandlas som hälsofarligt avfall). Ej använd produkt samt avfall ska destrueras, till exempel genom förbränning, enligt gällande anvisningar.

Lämpliga rutiner ska ha införts avseende oavsiktlig kontaminering på grund av spill. Personalens exponering för antineoplastiska medel ska övervakas och dokumenteras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow HA1 4 HF, Middlesex

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

22832

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2012-12-06/2013-02-08

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-02-16