Information för alternativet: Mezavant 1200 Mg Enterodepottablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Mezavant 1200 Mg Enterodepottablett
2. Mezavant 1200 Mg Enterodepottablett Mezavant 1200 Mg Enterodepottablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Mezavant 1200 mg enterodepottabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 1200 mg mesalazin.

För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSform

Enterodepottabletter.

Rödbrun, ellipsformad, filmdragerad tablett, präglad på ena sidan med S476.

4. KliniSKa UPpGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

För induktion av klinisk och endoskopisk remission hos patienter med lindrig till måttlig, aktiv ulcerös kolit. Underhållsbehandling för att bevara remission.

Mezavant är avsett att administreras peroralt en gång per dag. Tabletterna får inte krossas eller tuggas och bör intas i samband med måltid.

Vuxna, inklusive äldre (>65 år)

För induktion av remission: 2,4 till 4,8 g (två till fyra tabletter) skall tas en gång per dag. Den högsta dosen på 4,8 g/dag rekommenderas för patienter som inte svarar på lägre doser av mesalazin. När den högsta dosen används (4,8 g/dag) bör behandlingens effekt utvärderas efter 8 veckor.

Underhållsbehandling för att bevara remission: 2,4 g (två tabletter) skall tas en gång per dag.

Barn och ungdomar:

Mezavant rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts.

Specifika studier har inte utförts för att undersöka effekten av Mezavant hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Anamnes med överkänslighet mot salicylater (inklusive mesalazin) eller mot något hjälpämne i Mezavant.

Allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m²) och/eller allvarligt nedsatt leverfunktion.

4.4 Varningar och försiktighet

Rapporter om nedsatt njurfunktion, inklusive ”minimal change”-nefropati, akut/kronisk interstitiell nefrit och njursvikt har associerats med preparat som innehåller mesalazin och prodrugs med mesalazin. Mezavant bör användas med försiktighet till patienter med bekräftad lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det rekommenderas att alla patienter får genomgå en bedömning av njurfunktionen innan terapin inleds och minst två gånger per år medan behandlingen pågår.

Patienter med kronisk nedsatt lungfunktion, särskilt astma, löper risk för överkänslighetsreaktioner och bör övervakas noggrant.

Efter behandling med mesalazin har i sällsynta fall allvarliga bloddyskrasier rapporterats. Om patienten utvecklar oförklarlig blödning, blåmärken, purpura, anemi, feber eller halsont skall hematologiska undersökningar utföras. Om det finns misstanke om bloddyskrasi skall behandlingen avslutas. (Se avsnitt 4.5 och 4.8).

Mesalazinframkallade överkänslighetsreaktioner i hjärtat (myo- och perikardit) har rapporterats i sällsynta fall med Mezavant och med andra preparat som innehåller mesalazin. Försiktighet skall iakttas vid förskrivning av detta läkemedel till patienter med tillstånd som predisponerar för utvecklingen av myo- eller perikardit. Vid misstanke om sådan överkänslighetsreaktion bör läkemedel som innehåller mesalazin inte återintroduceras.

Mesalazin har associerats med ett akut intoleranssyndrom som kan vara svårt att skilja från en uppblossande inflammatorisk tarmsjukdom. Även om den exakta frekvensen inte har fastställts, så har den förekommit hos 3 % av patienterna i kontrollerade kliniska prövningar av mesalazin eller sulfasalazin. Bland symtomen ingår kramper, akut buksmärta och blodig diarré, ibland feber, huvudvärk och hudutslag. Om man misstänker akut intoleranssyndrom skall läkemedlet genast sättas ut och läkemedel som innehåller mesalazin får inte återintroduceras.

Det har kommit rapporter om höjda leverenzymnivåer hos patienter som tar preparat innehållande mesalazin. Försiktighet rekommenderas om Mezavant används hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter som är allergiska mot sulfasalazin på grund av den potentiella risken för korsreaktion mellan sulfasalazin och mesalazin.

Organisk eller funktionell obstruktion i den övre mag-tarmkanalen kan försena upptaget av läkemedlet.

Interferens med laboratorietester

Användning av mesalazin kan leda till falskt förhöjda testresultat vid mätning av normetanefrin i urin med vätskekromatografi med elektrokemisk detektion, på grund av likheten hos kromatogrammen för normetanefrins och mesalazins huvudsakliga metabolit, N‑acetylaminosalicylsyra (N‑Ac‑5‑ASA). En alternativ, selektiv analys för normetanefrin bör övervägas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedelsinteraktionsstudier på friska, vuxna försökspersoner har genomförts med Mezavant för att undersöka eventuell effekt av Mezavant på farmakokinetiken och säkerheten hos tre vanliga antibiotika. Det fanns inga kliniskt signifikanta interaktioner mellan Mezavant och amoxicillin, metronidazol eller sulfametoxazol.

Följande läkemedelsinteraktioner har dock rapporterats för läkemedel som innehåller mesalazin.

Mezavant bör administreras i samband med måltid (se avsnitt 4.2 och 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Erfarenheten av användning med mesalazin vid graviditet är begränsad, men tyder inte på någon ökad risk för missbildningar. Mesalazin passerar placentabarriären men ger fosterkoncentrationer som är betydligt lägre än de som påvisats vid terapeutisk behandling hos vuxna. Djurstudier tyder inte på några skadliga effekter av mesalazin på graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Mesalazin bör endast användas vid graviditet om det är klart indicerat. Försiktighet bör iakttas vid användning av höga doser av mesalazin.

Amning

Mesalazin utsöndras i bröstmjölk i låg koncentration. Mesalazin i acetylerad form utsöndras i bröstmjölken i högre koncentration. Försiktighet bör iakttas vid användning av mesalazin vid amning och endast om fördelarna överväger riskerna. Sporadisk akut diarré har rapporterats hos ammade spädbarn.

Fertilitet

Uppgifter om mesalazin visar inte på någon kvarstående effekt på manlig fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att köra bil eller använda maskiner har utförts.Mezavant anses ha försumbar effekt på denna förmåga.

De oftast rapporterade biverkningarna i den poolade säkerhetsanalysen av kliniska studier med Mezavant, omfattande 3 611 patienter, var kolit (inklusive ulcerös kolit) 5,8 %, buksmärta 4,9 %, huvudvärk 4,5 %, onormalt leverfunktionstest 2,1 %, diarré 2,0 % och illamående 1,9 %.

Biverkningarna anges efter organsystemklass (se tabell nedan). Inom varje organsystem anges biverkningarna under frekvensrubriker som använder kategorierna: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Se avsnitt 4.4.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Mezavant är ett aminosalicylat, och bland symtomen på salicylatförgiftning ingår tinnitus, yrsel, huvudvärk, konfusion, dåsighet, lungödem, uttorkning till följd av svettning,diarré och kräkningar, hypoglykemi,hyperventilation, rubbning av elektrolytbalansen och blodets pH, samt hypertermi.

Konventionell terapi för salicylatförgiftning vara till nytta i händelse av akut överdosering. Hypoglykemi, vätske- och elektrolytobalans skall korrigeras genom lämplig behandling. Adekvat njurfunktion ska upprätthållas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Aminosalicylsyra och liknande medel

ATC-kod: A07EC02

Verkningsmekanism

Mesalazin är ett aminosalicylat. Verkningsmekanismen för mesalazin är inte fullständigt utredd, men förefaller ha en topikal antiinflammatorisk effekt på epitelcellerna i kolon. Slemhinneproduktionen av arachidonsyrametaboliter, både genom cyklooxygenas- och lipoxygenas-systemen, ökar hos patienter med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom, och det är möjligt att mesalazin minskar inflammationen genom att blockera cyklooxygenas och hämma prostaglandinproduktionen i kolon. Mesalazin kan hämma aktiveringen av nukleär faktor kappa B (NFкB) och följaktligen produktionen av viktiga proinflammatoriska cytokiner. På senare tid har det föreslagits att en försämring av de nukleära receptorerna PPAR-γ (γ-form av ”peroxisome proliferator-activated receptors”) kan ha samband med ulcerös kolit. PPAR-γ-receptoragonister har visat sig effektiva vid ulcerös kolit och det har samlats bevis för att verkningsmekanismen för mesalazin kan medieras genom PPAR-γ-receptorer.

Farmakodynamisk effekt

Mezavant-tabletten innehåller en kärna av mesalazin (5-aminosalicylsyra)1,2 g formulerad i ett multi-matrixsystem. Detta system är belagt med metakrylsyra – metylmetakrylatsampolymer (1:1) och metakrylsyra – metylmetakrylatsampolymer (1:2) som är utformade för att fördröja frisättningen av mesalazin till exponering för omkring pH 7.

Klinisk effekt och säkerhet

Mezavant har undersökts i två likartade placebokontrollerade fas 3-studier (SPD476-301 och SPD476-302) med 623 randomiserade patienter med lindrig till måttlig aktiv ulcerös kolit. Mezavant 2,4 g/dag och 4,8 g/dag administrerat i samband med måltid uppnådde statistisk överlägsenhet över placebo när det gäller antalet patienter som blev förbättrade från ulcerös kolit efter 8 veckors behandling. Med användning av Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI) definierades förbättring som en UC-DAI-poäng på ≤1 med poängen 0 för rektal blödning och avföringsfrekvens och minst 1 poängs minskning av sigmoidoskopipoängen från baslinjen. I studie SPD476-302 ingick 2,4 g mesalazin pH 7-beroende depot per dag (delat i tre doser på 0,8 g) som en intern referens. Den primära förbättringsvariabeln uppnådde följande resultat:

Studie SPD476-301 (n=262#)
	Placebo	Mezavant 2,4 g/dag i två delade doser	Mezavant 4,8 g/dag en gång dagligen
% förbättrade patienter	12,9	34,1*	29,2*
Studie SPD476-302 (n=341#)
	Placebo	Mezavant 2,4 g/dag en gång dagligen	Mezavant 4,8 g/dag en gång dagligen	Mesalazin pH 7-beroende modifierad frisättning 2,4 g/dag i tre delade doser
% förbättrade patienter	22,1	40,5*	41,2*	32,6NS

^#Baserad på ITT-populationen; * Statistiskt skild från placebo (p<0,025); ^NSNot significant (ej signifikant) (p>0,05)

Verkningsmekanismen för mesalazin (5-ASA) är inte fullständigt utredd menanses vara topikal, varför den kliniska effekten av Mezavant inte korrelerar med den farmakokinetiska profilen. En viktig elimineringsväg för mesalazin är via metabolism till N-acetyl-5-aminosalicylsyra (Ac-5-ASA), vilken är farmakologiskt inaktiv.

Absorption:

Gammaskintigrafistudier har visat att en dos av Mezavant 1,2 g passerade snabbt och intakt genom den övre mag-tarmkanalen hos fastande friska frivilliga. Skintigrafibilder visade spår av radioaktivt märkt substans genom kolon, vilket visar att mesalazin hade spridit sig i hela detta område av mag-tarmkanalen. Fullständig upplösning av Mezavant och fullständig frisättning av mesalazin inträffade efter omkring 17,4 timmar.

Den totala absorptionen av mesalazin från Mezavant 2,4 g eller 4,8 g som gavs en gång dagligen i 14 dagar till friska frivilliga försökspersoner befanns vara omkring 21–22 % av den administrerade dosen.

I en endosstudie administrerades Mezavant 1,2 g, 2,4 g och 4,8 g till fastande friska försökspersoner. Plasmakoncentrationer av mesalazin kunde detekteras efter 2 timmar och nådde maximum efter i genomsnitt 9–12 timmar för de doser som studerades.De farmakokinetiska parametrarna varierade mycket bland försökspersonerna. Den systemiska exponeringen för mesalazin uttryckt som området under tidskurvan för plasmakoncentration (AUC) var dosproportionell mellan 1,2 g och 4,8 g Mezavant. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av mesalazin ökade ungefär dosproportionellt mellan 1,2 g och 2,4 g och subproportionellt mellan 2,4 g och 4,8 g Mezavant, varvid det dosnormaliserade värdet vid 4,8 g representerade i genomsnitt 74 % av värdet vid 2,4 g baserat på geometriska medelvärden.

I en farmakokinetisk en- och flerdosstudie av Mezavant 2,4 och 4,8 g administrerat med standardiserade måltider till 56 friska frivilliga försökspersoner kunde plasmakoncentrationer av mesalazin detekteras efter 4 timmar och var maximala 8 timmar efter en enkeldos. Vid steady-state (uppnås vanligtvis efter 2 dagars behandling), var 5-ASA accumuleringen 1,1- och 1,4- gånger för dosen 2,4 g respektive 4,8 g över det som förväntades baserat på farmakokinetiken efter en enkeldos.

Administrering av Mezavant 4,8 g som en enkeldos tillsammans med en fettrik måltid resulterade i en ytterligare fördröjd absorption och mesalazin kunde detekteras i plasma efter omkring 4 timmar efter dosering. En fettrik måltid ökade dock den systemiska exponeringen av mesalazin (genomsnittligt C_maxmed 91 %, genomsnittligt AUC 16 %) jämfört med fastande resultat.Mezavant administrerades tillsammans med mat i fas 3-prövningarna.

I en farmakokinetisk endosstudie av Mezavant administrerades 4,8 g till 71 fastande friska manliga och kvinnliga frivilliga försökspersoner (28 unga [18–35 år], 28 äldre [65–75 år], 15 äldre [>75 år]). Högre ålder resulterade i ökad systemisk exponering (upp till ungefär 2 gånger baserat på AUC_0-t, AUC_0-∞och C_max) för mesalazin och dess metabolit N-acetyl-5-aminosalicylsyra men påverkade inte den procentuella andelen absorberat mesalazin. Högre ålder resulterade i långsammare eliminering av mesalazin, även om det fanns stora variationer mellan försökspersonerna. Systemiska exponeringar hos enskilda försökspersoner var omvänt korrelerade med njurfunktion enligt bedömning genom beräknat kreatininclearance.

Distribution:

Efter dosering av Mezavant antas distributionsprofilen för mesalazin vara densamma som för andra produkter som innehåller mesalazin. Mesalazin har en relativt liten distributionsvolym på cirka 18 liter, vilket bekräftar minimal extravaskulär penetration av systemiskt tillgängligt läkemedel. Mesalazin är till 43 % bundet och N-acetyl-5-aminosalicyl 78-83 % bundet till plasmaproteiner vid in vitro-plasmakoncentrationerna upp till 2,5 g/ml respektive upp till10 g/ml.

Metabolism:

Den enda mesalazinmetaboliten av betydelse är N-acetyl-5-aminosalicylsyra, som är farmakologiskt inaktiv. Dess bildning katalyseras av N-acetyltransferas-1(NAT-1)-aktivitet i levern och i cytosolen i tarmslemhinneceller.

Eliminering:

Elimination av absorberad mesalazin sker främst via njurarna efter metabolism till N-acetyl-5-aminosalicylsyra (acetylering). Det sker dock även en begränsad utsöndring av oförändrat läkemedel i urin. Av omkring 21–22 % av den absorberade dosen utsöndrades mindre än 8 % av dosen oförändrad i urinen vid steady-stateefter 24 timmar, jämfört med mer än13 % för N-acetyl-5-aminosalicylsyran. De synbara terminala halveringstiderna för mesalazin och dess främsta metabolit efter administrering av Mezavant 2,4 g och 4,8 g var i genomsnitt 7–9 timmar respektive 8–12 timmar.

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga data från patienter med nedsatt leverfunktion som tar Mezavant. Systemisk exponering för mesalazin ökade upp till tvåfaldigt hos äldre patienter(>65 år, med ett genomsnittligt kreatininclearance på 68–76 ml/min) jämfört med yngre vuxna patienter (18‑35 år, genomsnittligt kreatininclearance på 124 ml/min)efter en enkeldos av Mezavant på 4,8 g.

Nedsatt njurfunktion

Systemiska exponeringar hos enskilda patienter var omvänt korrelerade med njurfunktion enligt bedömning genom beräknat kreatininclearance.

Äldre

I klinisk praxis bör hänsyn tas till en möjlig påverkan på säker användning av Mezavant hos den äldre populationen. Hos patienter med njurinsufficiens kan den resulterande sänkningen av eliminationshastigheten och därmed den ökade systemiska koncentrationen av mesalazin utgöra en ökad risk för nefrotoxiska biverkningar (se avsnitt 4.4).

I olika kliniska studier med Mezavant observerades två gånger högre AUC för mesalazin i plasma hos kvinnor än hos män.

Baserat på begränsade farmakokinetiska data verkar farmakokinetik för 5-ASA och Ac-5-ASA jämförbar mellan kaukasiska och latinamerikanska patienter.

Farmakokinetiska data har inte undersökts hos äldre personer.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Karmellosnatrium

Karnaubavax

Stearinsyra

Kolloidal, hydratiserad kiseldioxid

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Talk

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Talk

Metakrylsyra – metylmetakrylatsampolymer (1:1)

Metakrylsyra – metylmetakrylatsampolymer (1:2)

Trietylcitrat

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tabletterna är förpackade i blisterförpackningar av polyamid/aluminium/PVC-folie med baksida av aluminiumfolie.

Förpackningarna innehåller 60 eller 120 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire

RG24 8EP

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

23419

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2007-05-11/2011-12-13

2014-08-04