iMeds.se

Misodel

Läkemedelsverket 2013-11-21

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Misodel 200 mikrogram vaginalinlägg


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Misodel innehåller 200 mikrogram misoprostol.

Den genomsnittliga frisättningshastigheten av misoprostol in vivo är ungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar. Frisättning pågår så länge Misodel befinner sig i vaginan.


Hjälpämne med känd effekt: 0,13 mg butylhydroxianisol per dos, se avsnitt 4.4.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Vaginalinlägg


Polymerinlägget är inneslutet i ett system för vaginal administrering som består av ett inert polyesternät med band. Polymerinlägget är rektangulärt med avrundade hörn, är mattgult, halvgenomskinligt, inte biologiskt nedbrytbart och är ca 30 mm långt, 10 mm brett och 0,8 mm tjockt. Misodel sväller i fuktig miljö.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Misodel är indicerat för igångsättande av förlossningsarbete hos kvinnor med ogynnsam cervix från 36:e graviditetsveckan när igångsättande är kliniskt indicerat.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Misodel 200 mikrogram är en formulering med kontrollerad frisättning med en frisättningshastighet om ungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar.


Högsta rekommenderade dosen är ett Misodel vaginalinlägg (200 mikrogram).


Avlägsna Misodel


Sätt inte tillbaka Misodel om det skulle falla ut.


Efter att vaginalinlägget tagits ut rekommenderas ett uppehåll på minst 30 minuter innan efterföljande oxytocin eventuellt ges, se avsnitt 4.5.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för Misodel hos gravida kvinnor under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Misodel ska endast administreras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av obstetrik på vårdinrättningar där det finns tillgång till kontinuerlig övervakning av foster och uterus. Cervixstatus ska utvärderas noggrant före användning av Misodel. Efter insättande måste uterusaktivitet och fostrets tillstånd övervakas regelbundet.


Misodel tillhandahålles individuellt förpackade i aluminiumpåsar och måste förvaras i frysen. Upptining krävs inte före användning.


Det finns en rivanvisning på den ena sidan av foliepåsen. Öppna förpackningen längs anvisningen på toppen av påsen. Använd inte sax eller andra skarpa föremål som kan skada vaginalinlägget.


Placera Misodel högt upp i bakre fornix av vagina (Figur a). För att säkra att Misodel stannar kvar på plats bör det vridas 90° så att det ligger på tvären i bakre fornix av vagina (Figur b). Vattenlösligt glidmedel kan användas för att underlätta insättandet om nödvändigt.


Figur a Figur b Figur c


Efter att vaginalinlägget satts in kan bandet klippas av med sax, men alltid med tillräckligt lång bit kvar utanför slidan för att tillåta avlägsnande.


Patienten bör stanna kvar i sängen i 30 minuter efter insättandet, men kan därefter vara uppegående. Se till att Misodel inte avlägsnas av misstag under toalettbesök eller vaginalundersökningar.


Uttagande

Misodel avlägsnas genom att försiktigt dra i vaginalinläggets band (Figur c).


Vaginalinlägget får ALDRIG avlägsnas från polyesternätet.


Misodel är en formulering med kontrollerad frisättning som sväller i fuktig miljö, varmed frisättning sker. Under tiden i vaginan sväller Misodel till 2-3 gånger sin ursprungliga storlek och blir mjukt. Efter uttagande, se till att hela produkten (inlägg och polyesternät) har avlägsnats från vagina.


4.3 Kontraindikationer


Misodel är kontraindicerat


4.4 Varningar och försiktighet


Misodel kan orsaka kraftig uterusstimulering om det lämnas kvar efter att värkarbetet startat, se avsnitt 4.9.


Om uteruskontraktionerna är utdragna och kraftiga, eller om det föreligger något tecken på komplikationer hos moder eller foster ska vaginalinlägget avlägsnas från vagina. Om kraftiga uteruskontraktioner fortsätter därefter, bör tokolytisk behandling övervägas.


Hos kvinnor med pre-eklampsi bör misstanke om eller konstaterad fosterpåverkan uteslutas, se avsnitt 4.3. Gravida kvinnor med svår pre-eklampsi, visat genom hemolytisk anemi, förhöjda leverenzymer, lågt antal blodplättar (HELLP syndrome) eller sjukdom i andra ändkroppar eller CNS-påverkan förutom huvudvärk, undersöktes inte i den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien).


Misodel har inte studerats hos kvinnor som haft brustna fosterhinnor i mer än 48 timmar före insättning av Misodel.


Hos kvinnor med positiv Grupp B-streptokocker som kräver profylaktisk antibiotikabehandling ska noggrant övervägande ske beträffande tidpunkten för antibiotikaterapi för att uppnå adekvat skydd. I den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) var den kortaste tiden till förlossning 2,95 timmar.


Avlägsna Misodel innan oxytocin-administrering påbörjas. Vänta minst 30 minuter efter avlägsnande av Misodel innan oxytocin initieras (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).


Studier med Misodel har endast genomförts vid enbördsgraviditet med cefalpresentation. Inga studier har genomförts vid flerbördsgraviditet. Misodel har inte studerats hos kvinnor med fler än tre tidigare vaginala förlossningar efter 24:e graviditetsveckan.


Misodel ska endast användas när igångsättande av förlossningsarbete är kliniskt indicerat.


Misodel ska användas med försiktighet hos patienter med modifierad Bishop-poäng (mBS) > 4.


En andra Misodel-dos rekommenderas inte eftersom effekten av en andra dos inte har undersökts.


Patienter vilkas förlossning har indicerats av fysiologisk eller farmakologisk metod har en ökad risk att utveckla disseminerad intravaskulär koagulation efter förlossningen.


Butylhydroxianisol används som antioxidant i den tvärbundna hydrogelpolymeren. Det förekommer endast i mycket små mängder. Butylhydroxianisol kan orsaka hudreaktioner (t ex kontaktdermatit) eller irritation i ögon och slemhinnor.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Inga interaktionsstudier har utförts med Misodel.


Samtidig användning av läkemedel med oxytocineffekt eller andra medel för igångsättande av värkarbete är kontraindicerade på grund av potentiellt ökade uterotona effekter (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).


I de kliniska studierna gavs andra prostaglandin-innehållande läkemedel till patienter vid behov efter avlägsnande av Misodel utan uppenbara negativa effekter. Efter avlägsnande av Misodel följde en timmes väntetid innan dessa läkemedel administrerades.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Fertilitet

Studier på fertilitet och tidig embryoutveckling hos råttor visade en möjlig negativ effekt av misoprostol på implantation, detta är emellertid inte relevant för den indicerade kliniska användningen av Misodel (se avsnitt 5.3).


Graviditet

Misodel har studerats hos kvinnor gravida i 36:e veckan eller senare.

Misodel ska inte användas före 36:e graviditetsveckan (se avsnitt 4.3).


Amning

Inga studier har genomförts för att undersöka mängderna misoprostolsyra i kolostrum eller bröstmjölk efter användning av Misodel.

Misoprostolsyra har upptäckts i bröstmjölk efter oral administrering av misoprostol i tablettform.


Efter avlägsnande av Misodel är median-halveringstiden av misoprostol i plasma ca 40 minuter. Efter fem halveringstider,dvs ca 3 timmar, är nivåerna av misoprostolsyra i moderns plasma försumbara. Misoprostol kan gå över i kolostrum och bröstmjölk, men mängden och långvarigheten förväntas vara mycket begränsad och bör inte hindra amning. Inga effekter har observerats hos nyfödda i det kliniska utvecklingsprogrammet av Misodel.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Ej relevant.


4.8 Biverkningar


Erfarenhet från kliniska studier.


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Biverkningsprofilen i tabell 1 baseras på fem kliniska studier genomförda med Misodel hos 874 gravida kvinnor med fullgången graviditet. De vanligaste biverkningarna är onormala uteruskontraktioner, störningar i fostrets hjärtfrekvens och fosterpåverkan till följd av onormalt värkarbete.

Tabell 1 Biverkningar observerade i kliniska studier

Systemorganklass

Vanliga

(1/100 till <1/10)

Mindre vanliga

(1/1 000 till <1/100)

Centrala och perifera nervsystemet

Hypoxisk-ischemisk encefalopati*

Hjärtat

Störningar i fostrets hjärtfrekvens†

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Neonatal andningsdepression*

Neonatalt andnödssyndrom*

Övergående takypné hos nyfödda*

Magtarmkanalen

Illamående, kräkningar

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Fosterpåverkan till följd av onormalt värkarbete††

Mekonium i fostervattnet

Onormala uteruskontraktioner †††

Blödning antepartum

Fosteracidos*

Blödning postpartum

Prematur placentaseparation

Hyperton uterus

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Genital pruritus

Undersökningar

Låga Apgar-poäng*

Ökat blodtryck

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Uterusruptur

Tabellen inkluderar studierna Miso-Obs-002, Miso-Obs-003, Miso-Obs-204, Miso-Obs-205 och Miso-Obs-303 (EXPEDITE-studien)

* Neonatal biverkning

†Störningar i fostrets hjärtfrekvens rapporterades som onormal hjärtfrekvens hos fostret, fetal bradykardi, fetal takykardi, oförklarlig frånvaro av normal variabilitet, minskning av fetal hjärtfrekvens, hastighetsminskning av fetal hjärtfrekvens, tidig eller sen hastighetsminskning, variabel hastighetsminskning, förlängd hastighetsminskning

†† Fosterpåverkan till följd av onormalt värkarbete rapporterades som uterin takysystole eller hyperton uterus med störningar i fostrets hjärtfrekvens

†††Onormala uteruskontraktioner rapporterades som uterin takysystole


I den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) gjordes uppföljning av nyfödda den första månaden efter födseln med avseende på sjukhusinläggning eller besök på akutmottagning. Inga biverkningar rapporterades efter utskrivning från sjukhus.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, webbplats: www.lakemedelsverket.se.


4.9 Överdosering


Erfarenhet saknas med användning av mer än en administrering av Misodel. Depotfomuleringen och möjligheten att avlägsna Misodel och därigenom avsluta misoprostolfrisättning begränsar risken för överdosering. Misodel kan ge symtom på prostaglandinöverdosering (kraftig uterusstimulering) om det lämnas kvar efter att värkarbetet startat. Om detta inträffar ska Misodel avlägsnas och åtgärder vidtas enligt gängse föreskrifter.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för gynekologiskt bruk, oxytocinanaloger, prostaglandiner ATC-kod: G02AD06


Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Misoprostol är en syntetisk prostaglandin E1-analog (PGE1), en naturligt förekommande oxytocisk förening. Prostaglandiner i F- och E-serien ökar kollagenaktiviteten i cervixfibroblaster i kaninuterus in vitro och orsakar cervikalmognad och uteruskontraktioner in vivo. Dessa farmakodynamiska effekter anses vara relevant verkningsmekanism för den kliniska effekten av misoprostol.


PGE-analoger har också ett antal andra effekter t ex avslappning av bronkiala och trakeala muskler, ökning av ventrikelslem och minskning av syra och pepsin i magsäcken, ökning av renalt blodflöde, ökad koncentration av adrenokortikotropa hormoner och prolaktin. Dessa farmakodynamiska effekter anses vara utan klinisk relevans under korttidsbehandling.


Klinisk effekt och säkerhet

Den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) var en dubbelblind, randomiserad, multicenterstudie utförd i USA hos 1358 gravida kvinnor. Studien jämförde effekt och säkerhet med Misodel med vaginalinlägget Propess (dinoproston10 mg). Nullipara och para med en ogynnsam cervix (modifierad Bishop-poäng ≤ 4) randomiserades till Misodel eller Propess i upp till 24 timmars behandling. Co-primär effekt-endpoint i studien var tid till vaginal förlossning och co-primär säkerhets-endpoint var antal kejsarsnitt.


Tabell 2 visar viktiga primära och sekundära endpoints i denna studie.


Tabell 2 Viktiga endpoint-resultat i Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien

Misodel

200 µg

(N=678)

Propess 10mg

(N=680)

p-värde

Mediantid till vaginal förlossning (timmar)*


Nullipara försökspersoner


Para försökspersoner

21,5h**


29,2 h (n=441)


13,4 h (n=237)

32,8h**


43,1 h (n=451)


20,1 h (n=229)

p < 0,001


p < 0,001


p < 0,001

Antal kejsarsnitt (n %)


Nullipara försökspersoner


Para försökspersoner

176 (26,0%)


152 (34,5%)


24 (10,1%)

184 (27,1%)


168 (37,3%)


16 (7,0%)

p = 0,646


p = 0,386


p = 0,226

Mediantid till förlossning (vaginal och kejsarsnitt) (timmar)*

18,3h†

27,3h†

p < 0,001

Mediantid till start av aktivt förlossningsarbete (timmar)*

12,1h††

18,6h††

p < 0,001

Totalt antal försökspersoner som fick oxytocin före förlossningen [n (%)]

324 (48,1%)

(N=674)

497 (74,1%)

(N=671)

p < 0,001

* Försökspersoner som genomgick kejsarsnitt, uteslöts före förlossningen eller drog tillbaka sitt medgivande under den första sjukhustiden bedömdes ha använt längst tidsintervall från administrering av studieläkemedel till kejsarsnitt eller uteslutande före värkarbete eller förlossning (Kaplan Meier-estimat).

** Sammanfattning av mediantid till vaginal förlossning (endast försökspersoner som födde vaginalt): Misodel 200 µg: 16,6 h; Propess 10 mg: 25,1 h

† Sammanfattning av mediantid till förlossning (vaginal eller kejsarsnitt): Misodel 200 µg: 18,2 h; Propess 10 mg: 27,2 h

†† Sammanfattning av mediantid till start av aktivt förlossningsarbete: Misodel 200 µg: 12,0 h; Propess 10 mg: 18,0 h


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Misodel för alla grupper av den pediatriska populationen för igångsättande av förlossningsarbete, för godkänd indikation(information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Misoprostol, en ester, metaboliseras snabbt till sin aktiva metabolit misoprostolsyra. Endast misoprostolsyra kan uppmätas i plasma. Syran metaboliseras vidare till inaktiv dinor- och tetranor-misoprostolsyra före utsöndring i urinen.


Hos icke-gravida kvinnor har Misodel vaginalinlägg en kontrollerad medelfrisättningshastighet in vivo omungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar. I en studie med 24 gravida kvinnor med fullgången graviditet var median Cmax 45,8 pg/ml och median Tmax 4 timmar. Median terminal halveringstid (efter avlägsnande av inlägget) var ca 40 minuter.


Misoprostolsyrans proteinbindning är mindre än 90% och koncentrationsoberoende vid terapevtiska doser.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och, karcinogenicitetvisade inte några särskilda risker för människa.


Inga teratogena effekter av misoprostol observerades hos råttor vid doser upp till 10 mg/kg/dygn. Hos kaniner observerades en ökning av foster med extra revben vid en dos om 1 mg/kg/dygn, troligen förknippat med toxicitet hos modern vid denna dosnivå. Vid nästan dödliga doser till musfoster observerades olika fostermissbildningar. Det finns tecken på en möjlig biverkning av misoprostol på implantation och NOAEL var 0,4 mg/kg/dygn på fertilitet och tidig embryoutveckling i studier på råtta. Ovanstående fynd hos mus och råtta har ingen betydelse för Misodel eftersom det är kontraindicerat för användning före 36:e graviditetsveckan.


I peri- och postnatala toxicitetsstudier på råtta identifierades en dosnivå om 1,0 mg/kg/dygn oralt, utan effekt på reproduktionsparametrar. Vid jämförelse av exponering i kinetiska studier hos råtta och människa har en säkerhetsfaktor 20 fastställts för Misodel 200 mikrogram/dos gett som ett miniatyr-inlägg.


Ingen lokal irritation har visats i vagina eller cervix efter administrering av Misodel till dräktiga råttor.


Inga risker avseende systemtoxicitet har visats hos människa med hydrogelpolymeren, polyesterinlägget eller hjälpämnen, baserat på konventionella in vitro och in vivo-studier eller publicerade toxicitetsdata. Slutligen, består hydrogelpolymeren och polyesterinlägget av inerta komponenter med god lokal tolerabilitet.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tvärbunden hydrogelpolymer (innehåller macrogol, 1,2,6-hexantriol och dicyklohexylmetan-4,4’-diisocyanat)

Butylhydroxianisol

Polyesternät (stickad polyestertråd)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i djupfryst tillstånd (-10 till -25°C). Upptining krävs inte före användning.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


1x200 mikrogram vaginalinlägg

5x200 mikrogram vaginalinlägg

5x200 mikrogram vaginalinlägg (multipack)


Varje vaginalinlägg är individuellt förpackat i en laminerad aluminiumpåse innehållande torkmedel och förpackat i en kartong.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>


Misodel ska tas ut från frysen och tas ut från den laminerade aluminiumpåsen precis före insättning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hela inlägget ska kasseras efter uttagandet.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Ferring Läkemedel AB

Box 4041

203 11 Malmö

Tel. 040-691 69 00


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


48411


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2013-11-21


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2013-11-21