PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Mitomycin Mylan 40 mg pulver till injektionsvätska/infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 injektionsflaska med of Mitomycin Mylan 40 mg pulver till injektions-/infusions­vätska, lösning innehåller 40 mg mitomycin. Efter spädning med 80 ml spädningsvätska innehåller 1 ml lösning 0,5 mg mitomycin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Blåviolett frystorkat pulver

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Mitomycin används vid palliativ tumörbehandling.

Mitomycin ges intravenöstsom monokemoterapi eller i kombination med andra cytostatiska medel för att behandla:

Mitomycin ges även intravenösti kombinationskemoterapi för att behandla:

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Mitomycin ska endast användas på strikt indikation av läkare med erfarenhet av denna typ av behandling och under regelbunden monitorering av hematologiska parametrar. Det är mycket viktigt att injektionen ges intravenöst. Perivaskulär injektion av läkemedlet orsakar omfattande nekros i det berörda området.

Såvida inte annat ordinerats doseras mitomycin enligt följande:

Intravenös administrering

Vid cytostatisk monokemoterapi ges mitomycin normalt intravenöst som en bolusinjektion. Rekommenderad dos är 10‑20 mg/m²kroppsyta var 6:e till 8:e vecka, 8‑12 mg/m²kroppsyta var 3:e till 4:e vecka eller 5‑10 mg/m²kroppsyta varje till var 6:e vecka, beroende på vilket behandlingsschema som används.

Vid kombinationsbehandling är dosen avsevärt lägre. På grund av risken för additiv myelotoxicitet får avvikelser från erkända behandlingsprotokoll inte ske utan särskild orsak.

Särskilda populationer

Dosen måste sänkas till patienter som tidigare genomgått omfattande cytostatisk behandling, för patienter med reducerad benmärgsfunktion samt för äldre patienter.

Tillgängliga data från kliniska studier avseende användning av mitomycin till patienter ≥65 år är otillräckliga.

Läkemedlet ska inte användas till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3).

Läkemedlet rekommenderas inte till patienter med nedsatt leverfunktion då information om effekt och säkerhet för denna patientgrupp saknas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för mitomycin hos barn har inte fastställts.

Administreringssätt

Mitomycin är avsett för intravenös injektion eller infusion efter att det löses upp. Partiell användning är tillämplig.

För anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Amning.

Systemisk behandling

Pancytopeni eller isolerad leukopeni/trombocytopeni, hemorragisk diates och akuta infektioner är absoluta kontraindikationer.

Restriktiva eller obstruktiva störningar av lungventilation, njurfunktion, leverfunktion och/eller ett dåligt allmäntillstånd är relativa kontraindikationer. Samtidig behandling med radioterapi eller ett annat cytostatikum kan vara ytterligare en kontraindikation.

4.4 Varningar och försiktighet

På grund av mitomycins benmärgstoxicitet måste andra myelotoxiska behandlingsmetoder (särskilt andra cytostatika, strålbehandling) användas med särskild försiktighet för att begränsa risken för additiv myelosuppression.

Det är mycket viktigt att injektionen ges intravenöst. Perivaskulär injektion av läkemedlet orsakar omfattande nekros i det berörda området. För att undvika nekros gäller följande rekommendationer:

• Ge alltid injektionen i en stor ven i armen.

• Injicera inte rakt in i en ven, utan via en kateter till en fungerande och säker pågående intravenös infusion.

• Innan kanylen tas bort efter administrering via en central venkateter ska den sköljas i några minuter med infusionsvätskan för att avlägsna mitomycinrester.

Vid extravasering bör området omedelbart infiltreras med natriumvätekarbonat följt av en injektion med 4 mg dexametason. En systemisk injektion av 200 mg vitamin B₆kan till viss del främja återväxt av skadad vävnad.

Långtidsbehandling kan leda till kumulativ benmärgstoxicitet. Benmärgshämning kan endast manifesteras efter en fördröjning, starkast uttryckt efter 4‑6 veckor och ackumulerande efter långvarig användning varför en individuell dosjustering ofta krävs.

Äldre patienter har ofta nedsatt fysiologisk funktion, nedsatt benmärgsfunktion som kan vara långvarig. Mitomycin ska därför ges med särskild försiktighet till denna patientgrupp och under noggrann övervakning av patientens tillstånd.

Mitomycin är ett mutagent och potentiellt carcinogent ämne för människa. Kontakt med hud och slemhinnor ska undvikas.

Om lungsymtom som inte beror på den bakomliggande sjukdomen uppträder ska behandling omedelbart avbrytas. Lungtoxicitet behandlas lämpligen med steroider.

Behandling ska även omedelbart avbrytas vid symtom på hemolys eller indikationer på njurdysfunktion (njurtoxicitet).

Vid doser på > 30 mg mitomycin/m²kroppsyta har mikroangiopatisk hemolytisk anemi observerats. Njurfunktionen bör övervakas noggrant.

Nya forskningsresultat tyder på att en terapeutisk prövning kan vara lämplig för att avlägsna immunkomplex som verkar ha en viktig uppgift vid symtomdebuten genom stafylokockprotein A.

Fall av akut leukemi (i vissa fall efter preleukemisk fas) och myelodysplastisk syndrom har rapporterats hos patienter som fått samtidig behandling med andra cellgifter.

Rekommenderade återbesök och säkerhetsåtgärder vid intravenös administrering:

Före behandlingsstart

Under behandling

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Myelotoxiska interaktioner med andra behandlingsmetoder som orsakar benmärgstoxicitet (särskilt andra cytostatika och strålbehandling) är möjliga.

En kombination med vinkaalkaloider eller bleomycin kan förvärra lungtoxicitet.

En ökad risk för hemolytiskt uremiskt syndrom har rapporterats hos patienter som fått behandling med fluorouracil eller tamoxifen tillsammans med mitomycin.

I djurexperiment minskade pyridoxinhydroklorid (vitamin B₆) mitomycins effekt.

Inga injektioner med levande vaccin ska ges under behandling med mitomycin.

Hjärttoxiciteten av doxorubicin kan förstärkas av mitomycin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av mitomycin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Mitomycin har en mutagen, teratogen och carcinogen effekt och kan därmed påverka fosterutvecklingen. Mitomycin ska inte användas under graviditet. Vid vital indikation för behandling av en gravid patient ska medicinsk rådgivning göras med avseende på risken för skadliga effekter på barnet som är förknippade med behandlingen.

Amning

Det finns belägg för att mitomycin utsöndras i bröstmjölk. På grund av de dokumenterade mutagena, teratogena och carcinogena effekterna får mitomycin inte ges under amning och Mitomycin Mylan är således kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet/ Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska använda preventivmedel under och upp till 6 månader efter avslutad kemoterapi eller avstå från samlag.

Mitomycin har mutagena egenskaper. Män som behandlas med mitomycin råds därför att inte skaffa barn under och upp till 6 månader efter avslutad behandling, samt att söka rådgivning angående nedfrysning av sperma innan behandlingen påbörjas eftersom mitomycin kan orsaka irreversibel sterilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Även när de används enligt instruktionerna kan dessa läkemedel orsaka illamående och kräkningar och därmed sänka reaktionstiden till den grad att förmågan att köra motorfordon eller använda maskiner försämras. Detta gäller i ännu högre grad i samband med alkoholintag.

4.8 Biverkningar

Biverkningar anges nedan enligt organsystem och frekvens. Nedanstående frekvenser definieras som:

mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100, <1/10), mindre vanliga (1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Eventuella biverkningar vid systemisk behandling

De vanligaste biverkningarna av systemiskt mitomycin är gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar samt benmärgshämning med leukopeni och mestadels dominant trombocytopeni. Sådan benmärgshämning förekommer hos upp till 65 % av patienter.

Hos upp till 10 % av patienter är allvarlig organtoxicitet i form av insterstitiell pneumoni eller njurtoxicitet ett sannolikt utfall.

Mitomycin är potentiellt levertoxiskt.

Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga Benmärgshämning, leukopeni, trombocytopeni Sällsynta Livshotande infektion, sepsis hemolytisk anemi
Immunsystemet	Mycket sällsynta Allvarlig allergisk reaktion
Hjärtat	Sällsynta Hjärtsvikt efter tidigare behandling med antracykliner
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga Interstitiell pneumoni, dyspné, hosta, andfåddhet Sällsynta Pulmonell hypertoni, venös ocklusiv lungsjukdom
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Illamående, kräkningar Mindre vanliga Mukosit, stomatit, diarré, anorexi
Lever och gallvägar	Sällsynta Leverdysfunktion, förhöjda transaminaser, gulsot, venös ocklusiv sjukdom i levern
Hud och subkutan vävnad	Vanliga Exantem, allergisk hudutslag, kontaktdermatit, palmar-plantart erytem Mindre vanliga Alopeci Sällsynta Generaliserat exantem
Njurar och urinvägar	Vanliga Njurdysfunktion, förhöjt serumkreatinin, glomerulopati, njurtoxicitet Sällsynta Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) (ofta med dödlig utgång) mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA-syndrom)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga Efter extravasering: Cellulit, vävnadsnekros Mindre vanliga Feber

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Svår myelotoxicitet inklusive myeloftis är ett sannolikt utfall av en överdos, men full klinisk manifestation uppträder inte förrän efter omkring 2 veckor.

Det kan ta 4 veckor innan antalet leukocyter sjunker till lägsta nivån. Därför behövs också långvarig och noggrann hematologisk monitorering om överdos misstänks.

Yttersta försiktighet krävs vid varje administrering eftersom det inte finns några effektiva antidoter.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika/cytotoxiska medel, övriga cytotoxiska antibiotika

ATC-kod: L01DC03

Mitomycin är ett cytotoxiskt läkemedel med antibiotisk verkan tillhörande gruppen alkylerande medel.

Mitomycin är ett antibiotikum som isolerats från Streptomyces caespitosusoch med cellhämmande effekt. Det finns i inaktiv form. Aktivering till ett trifunktionellt alkylerande medel sker snabbt, antigen vid fysiologiskt pH i närvaro av NAHPD i serum eller intracellulärt i praktiskt taget alla celler i kroppen med undantag för cerebrum, eftersom mitomycin inte passerar blod–hjärnbarriären. De tre alkylerande radikalerna härrör från en kinon-, en aziridin-, respektive en uretangrupp. Verkningsmekanismen baseras främst på DNA-alkylering (till en mindre grad RNA-alkylering) med motsvarande hämning i DNA-syntesen. DNA-skadas omfattning korrelerar med den kliniska effekten och är lägre i resistenta celler än i känsliga celler. Liksom med andra alkylerainde medel drabbas profilerande celler av mer skada än des om befinner sig i cellcykelns vilofas (G0). Dessutom frigörs fria peroxidradikaler, särskild vid högre doser, vilket orsakar DNA-brott. Frisättningen av peroxidradikaler är förknippad med det organspecifika biverkningsmönstret.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter intravenös administrering av 10‑20 mg/m²mitomycin har högsta plasmakoncentrationer på 0,4‑3,2 µg/ml uppmätts. Den biologiska halveringstiden är kort och ligger mellan 40 och 50 minuter. Serumkoncentrationen faller biexponentiellt, till en början (inom de första 45 minuterna) snabbt och därefter långsammare.

Efter cirka 3 timmar ligger serumkoncentrationerna vanligtvis under detektionsgränsen. Metabolism och eliminering sker främst i levern. Följaktligen har höga koncentrationer av mitomycin konstaterats i gallblåsan. Utsöndring via njurarna spelar endast en liten roll vad gäller eliminering.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I djur har mitomycin en toxisk effekt på alla prolifererande vävnader, särskilt celler i benmärg och gastrointestinal slemhinna, vilket leder till att spermatogenesen hämmas.

Mitomycin har mutagena, karcinogena och teratogena effekter, som kan påvisas i lämpliga experimentella system.

Lokal tolerans

Mitomycin orsakar svår nekros vid paravenös injektion eller läckage från blodkärlen till omgivande vävnad.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

6.2 Inkompatibiliteter

Inga kända

6.3 Hållbarhet

Pulver: 2 år

Beredd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet efter spädning har demonstrerats i 24 timmar i de rekommenderade spädningsmedlen vid 25 °C och 2‑8 °C.

Utspädd lösning: Efter spädning ska läkemedlet användas omedelbart.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i skydd mot kyla.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Mitomycin Mylan kommer i bärnstensfärgade 100 ml injektionsflaskor av formpressat typ 1 glas med mörkgrå gummipropp och ett violett snäpplock av aluminium.

Injektionsflaskorna är förpackade i kartonger med 1, 5 eller 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av bruksfärdig injektions- eller infusionsvätska, lösning

Innehållet i injektionsflaskan ska spädas med vatten för injektionsvätskor eller 0,9 % natriumkloridlösning till en koncentration på 0,5 mg/ml (se nedan för en utförligare beskrivning).

Hur lösningen bereds

Innehållet i en injektionsflaska med Mitomycin Mylan 40 mg löses upp i 80 ml vatten för injektionsvätskor eller 0,9 % natriumkloridlösning. Efter beredning med 80 ml spädningsvätska innehåller 1 ml lösning 0,5 mg mitomycin.

Om pulvret inte löses upp omedelbart, låt det stå i rumstemperatur tills det har lösts upp fullständigt. Injektionsflaskans innehåll ska ha lösts upp och bildat en klar lösning inom 2 minuter.

För intravenös infusion späds lösningen med Mitomycin Mylan 40 mg ytterligare med 0,9 % natriumkloridlösning eller natriumlaktatlösning till en koncentration på 20 eller 40 mikrogram mitomycin/ml.

Anmärkningar

• Mitomycin Mylan 40 mg får inte användas i blandade injektioner.

• Andra injektions- eller infusionslösningar måste administreras separat.

• Det är mycket viktigt att injektionen ges intravenöst.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning/spädning finns i avsnitt 6.3.

Mitomycin Mylan får inte komma i kontak med huden. Om detta sker ska huden sköljas flera gånger med 8,4 % natriumbikarbonat, lösning följt av tvål och vatten. Händkrämer och mjukgörande medel ska inte användas eftersom de kan främja penetration av läkemedlet till epidermal vävnad.

Ögon som oavsiktlig exponeras ska sköljas flera gånger med fysiologisk koksaltlösning. Ögat ska därefter följas i flera dagar för tecken på hornhinneskada. Vid behov ska lämplig behandling sättas in.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan Hospital AS

Sørkedalsveien 10 B

NO-0369 Oslo

Norge

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

47692

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-07-03

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-09-14