Document: Moapar powder and solvent for prolonged-release suspension for injection SmPC change

• Moapar powder and solvent for prolonged-release suspension for injection SmPC
• Moapar powder and solvent for suspension for injection ENG SmPC

---

Produktresumé

Moapar 11,25 mg pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

En injektionsflaskamed pulver innehåller 11,25 mg triptorelin, som triptorelinembonat.

Efter rekonstituering i 2 ml spädningsvätska innehåller den färdigställda lösningen 11,25 mg triptorelin, som triptorelinembonat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

• Pulver: Vitt till gulaktigt pulver.

• Spädningsvätska: Klar lösning.

Moapar är indicerat för reversibel reduktion av testosteron till nivåer motsvarande kastrering, för att hämma sexualdriften vid grava sexuella avvikelser hos vuxna män.

Behandling med Moapar bör initieras och kontrolleras av en psykiater. Behandlingen bör ges i kombination med psykoterapi, i syfte att minska det avvikande sexuella beteendet.

Dosering

Rekommenderad dos av Moapar är 11,25 mg triptorelin (en injektionsflaska) givet som en singel intramuskulär injektion var tolfte vecka.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Moapar för barn har ännu inte fastställts. Moapar är inte indicerat för användning hos nyfödda, spädbarn, barn och ungdomar.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Dosen behöver inte justeras hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Administreringssätt

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Eftersom Moapar är en suspension av mikrogranulat måste intravaskulär injektion undvikas.

Administrering av Moapar måste ske under övervakning en medicinskt kvalificerad person (sjuksköterska eller läkare).

Den terapeutiska nyttan av behandlingen bör omprövas regelbundet, t.ex. inför eventuell ny injektion.

Injektionsstället bör varieras.

Behandling med Moapar ska övervägas på individuell basis och enbart påbörjas om en ytterst noggrann bedömning visar att fördelarna med behandlingen uppväger riskerna.

Initialt ger triptorelin en övergående ökning av serumtestosteron. I början av behandlingen bör patienten noga övervakas av behandlande psykiatriker och för att motverka den initiala ökningen av serumtestosteron och kontrollera en möjlig ökning i sexualdrift bör tillägg av lämplig antiandrogen behandling övervägas.

När behandlingen avslutas finns risk för ökad känslighet för återkommande testosteron, vilket kan leda till en kraftigt ökad sexualdrift, varför tillägg av lämpligt antiandrogen bör övervägas inför utsättning av Moapar.

När kastrationsnivåer av testosteron har uppnåtts vid slutet av den första månaden, bibehålls de så länge patienterna får injektioner var tolfte vecka.

Utvärdering av behandlingseffekten ska väsentligen vara klinisk. En klinisk bedömning av behandlingseffekten bör göras regelbundet, t.ex. inför varje 3-månaders injektion med triptorelin. Serumtestosteronhalten kan mätas om det föreligger tveksamhet om behandlingseffekten, vilket skulle kunna härledas till följsamhet för triptorelinbehandlingen eller till tekniska injektionsproblem.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med antikoagulantia på grund av en potentiell risk för hematom vid injektionsstället.

Administrering av triptorelin i terapeutiska doser resulterar i en hämning av hypofysens gonadfunktion. Funktionen återställs vanligtvis till den normala efter avslutad behandling. Diagnostiska test av hypofysens gonadfunktion med en GnRH-agonist, utförda under behandlingen och efter avslutad behandling, kan därför vara vilseledande.

Lång tids förlust av androgener antingen genom bilateral orkidektomi eller genom administrering av GnRH-analoger är förknippad med en ökad risk för förlust av benmassa och kan leda till osteoporos och ökad risk för skelettfrakturer. Preliminära data tyder på att användning av bifosfonater i kombination med GnRH-analoger kan minska förlusten av benmineral. Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med ytterligare riskfaktorer för osteoporos (t.ex. kroniskt alkoholmissbruk, rökare, långtidsbehandling med läkemedel som minskar bentätheten t.ex. kramplösande läkemedel eller kortikoider, osteoporos i släkten, undernäring).

Bentäthet kan behöva utvärderas innan behandlingen börjar och kan behöva följas regelbundet under behandlingen.

För att förebygga behandlingsrelaterad förlust av benmassa rekommenderas livsstilsförändringar, såsom att sluta röka, minskad alkoholkonsumtion och regelbunden motion som belastar skelettet. Adekvat intag av kalcium och vitamin D bör också upprätthållas.

Ett tidigare oupptäckt gonadotrop hypofysadenom kan i sällsynta fall avslöjas genom behandling med GnRH-analoger. Dessa patienter kan ha en hypofysapoplexi som karaktäriseras av plötslig huvudvärk, kräkningar, nedsatt syn och oftalmoplegi.

Ökat antal lymfocyter har rapporterats hos patienter med pågående behandling med GnRH-analog. Antagligen är denna sekundära lymfocytos relaterad till GnRH-inducerad kastration och synes påvisa att könshormoner är involverade i tillbakabildningen av thymus.

Det finns en ökad risk för depression (som kan vara allvarlig) för patienter som behandlas med GnRH-agonister, som triptorelin. Patienterna bör informeras om detta och behandlas på lämpligt sätt om symtom uppkommer. Patienter med känd depression skall noggrant övervakas under behandling.

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.

För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5), bör förskrivande läkare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes, innan behandling med Moapar påbörjas

Dessutom har det från epidemiologiska data noterats att patienter kan få metabola förändringar (t.ex. glukosintolerans) eller en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom vid androgen deprivationsterapi. Prospektiva data bekräftar emellertid inte något samband mellan behandling med GnRH-analoger och ökad kardiovaskulär mortalitet. Patienter med risk för metabola eller kardiovaskulära sjukdomar ska utvärderas noggrant före start av behandling samt övervakas tillförlitligt vid androgen deprivationsterapi.

Moapar innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är nästintill ”natriumfritt”.

När triptorelin ges tillsammans med läkemedel som påverkar utsöndring av gonadotropiner från hypofysen ska försiktighet iakttas och det rekommenderas att patientens hormonella status övervakas.

Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av Moapar med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass IIIA antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt 4.4).

Moapar ska inte användas av kvinnor.

Djurstudier har påvisat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt 5.3).

Inga studier har utförts. Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan försämras om patienten upplever yrsel, sömnighet och synförändringar som kan vara möjliga oönskade effekter av behandlingen.

De vanligaste rapporterade biverkningarna berodde, liksom vid behandling med andra GnRH-agonister, på förväntade farmakologiska effekter. Dessa effekter innefattade värmevallningar (observerade hos 50% av patienterna), erektil dysfunktion (observerad hos 1 till 10% av patienterna). Med undantag för överkänslighetsreaktioner (sällsynta) och smärta på injektionsstället (<5%) är samtliga biverkningar förväntade i samband med förändringar av testosteronnivån. Långtidsbehandling med syntetiska GnRH-analoger kan medföra ökad förlust av benmassa och leda till osteoporos och ökad risk för skelettfrakturer.

Följande biverkningar anses åtminstone som möjligen relaterade till behandling med triptorelin och rapporterades i kliniska studier hos män med avancerad prostatacancer och hos friska frivilliga män. De flesta är kända i samband med biokemisk eller kirurgisk kastration.

Frekvensen av biverkningarna är klassificerade enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ytterligare biverkningar efter marknadsföring
	≥1/10	≥1/100, <1/10	≥1/1000, <1/100	≥1/10 000, <1/1000	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet				Purpura
Hjärtat					QT-förlängning* (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5)
Öron och balansorgan			Tinnitus	Yrsel
Endokrina systemet				Diabetes mellitus
Ögon				Onormal känsla i ögonen, synrubb-ningar	Dimsyn
Magtarm-kanalen		Illamående	Buksmärta, förstoppning, diarré, kräkningar	Buk-spänningar, muntorrhet, dysgeusi, flatulens
Allmänna symtom och/ eller symtom vid administ-reringsstället	Asteni	Trötthet, erytem vid injektions-stället, inflammation vid injektions- stället, smärta vid injektions-stället, reaktion vid injektions-stället, ödem	Letargi, smärta, stelhet, somnolens	Bröstsmärta, dysstasi (svårighet att stå), influensa-liknande symtom, brännande känsla	Sjukdomskänsla
Immun-systemet				Anafylaktisk reaktion, överkäns-lighet
Infektioner och infestationer				Nasofaryngit
Undersök-ningar			Ökning i ALAT, ASAT, ökning i blodkreatinin, ökning i blodurea, viktökning	Ökning i alkalisk fosfatas i blodet, ökad kropps-temperatur, viktminsk-ning	Förhöjt blodtryck
Metabolism och nutrition			Anorexi, gikt, aptitökning
Muskulo-skeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta	Muskolo-skeletal smärta, smärta i extremiteterna	Artralgi, muskelkramp, muskelsvaghet, myalgi	Ledstelhet, ledsvullnad, muskulo-skeletal stelhet, osteoartrit	Skelettsmärta
Centrala och perifera nervsystemet	Parestesier i de nedre extremi-teterna	Yrsel, huvudvärk	Parestesier	Minnes-försämring
Psykiska störningar		Förlust av libido, depression*, humör-svängningar*	Insomnia, irritabilitet	Förvirring, minskad aktivitet, eufori	Oro
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Erektil dysfunktion	Gynekomasti, bröstsmärta, testikelatrofi, testikelsmärta	Utebliven ejakulation
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum			Dyspné	Ortopné Näsblod
Hud och subkutan vävnad	Hyperhidros		Akne, alopeci, pruritus, hudutslag	Blåsor	Angioneurotiskt ödem, urtikaria
Blodkärl	Värme-vallningar		Hypertoni	Hypotoni

*Denna frekvens är grundad på klass-effektfrekvenser som är vanliga för alla GnRH-agonister.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Detta gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Med tanke på administreringssätt och läkemedelsform är inte överdosering förväntad. Djurstudier tyder på att inga andra effekter än avsedda terapeutiska effekter på könshormonkoncentration och reproduktionsorgan visar sig med högre doser Moapar. Om överdosering inträffar, bör behandlingen vara symtomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: Gonadotropinfrisättande hormonanalog

ATC-kod: L02A E04

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Vid kontinuerlig tillförsel i terapeutiska doser verkar triptorelin, en GnRH-agonist, som en potent hämmare av gonadotropinsekretionen. Studier i män visar initialt en övergående ökning av nivåerna av cirkulerande luteiniseringshormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och testosteron efter administrering av triptorelin.

Kronisk och kontinuerlig tillförsel av triptorelin till män resulterar emellertid i minskad sekretion av LH och FSH och en hämning av testikulär steroidgenes. Inom 2 till 4 veckor efter behandlingsstart sker en minskning av testosteronnivåerna i serum till nivåer som normalt ses efter kirurgisk kastration. Detta leder till en åtföljande atrofi av könsorganen. Effekten är i regel reversibel efter avslutad behandling.

Testosteron spelar en övergripande roll vid reglering av sexualiteten, aggression, kognition, känslostämning och personlighet. Det är i synnerhet avgörande för sexuella önskningar, fantasier och sexuellt beteende, och styr frekvensen, varaktigheten och magnituden av spontana erektioner. Effekterna av testosteron (och av dess reducerade metabolit 5-dihydrotestosteron [DHT]), är beroende av deras verkan på intracellulära androgenreceptorer.

Klinisk effekt och säkerhet

Administrering av Moapar som en intramuskulär injektion upp till totalt 3 doser (9 månader) resulterade i uppnådda kastrationsnivåer av testosteron hos 97,6% av patienterna med framskriden prostatacancer efter 4 veckors behandling. Dessa nivåer upprätthölls från andra månaden till och med nionde månaden i behandlingen, hos 94,1% av patienterna.

Absorption

Efter en intramuskulär injektion av Moapar var t_max2 (2-6) timmar och C_max(0-85 dagar) var 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. Under 9 månaders behandling ackumulerades inte triptorelin.

Distribution

Resultat från farmakokinetiska studier utförda på friska män visar att triptorelin efter intravenös bolus injektion uppvisar trifasisk distribution och elimination med halveringstider på ca 6 minuter, 45 minuter och 3 timmar.

Efter intravenös injektion av 0,5 mg triptorelin är distributionsvolymen av triptorelin vid steady state ca 30 l hos friska män.

Metabolism

Triptorelins metabolism har inte bestämts hos människa.

Elimination

Triptorelin elimineras både via lever och njurar. Efter intravenös injektion av 0,5 mg triptorelin till friska manliga frivilliga utsöndrades 42% i urinen som intakt triptorelin. Hos dessa friska frivilliga var den verkliga halveringstiden av triptorelin 2,8 timmar och total clearance av triptorelin 212 ml/min.

Särskilda patientgrupper

Triptorelinclearance minskar vid nedsatt njur- eller leverfunktion. Efter intravenös injektion av 0,5 mg triptorelin till personer med måttlig njurinsufficiens (CL_krea40 ml/min), var clearance 120 ml/min, hos personer med allvarlig njurinsufficiens (CL_krea8,9 ml/min) var clearance 88,6 ml/min och hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (CL_krea89,9 ml/min) 57,8 ml/min.

På grund av den stora säkerhetsmarginalen för Moapar rekommenderas ingen dosjustering hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Farmakokinetiken av triptorelin beroende på ålder och ras har inte studerats.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Det farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållandet hos triptorelin är inte helt enkelt att bedöma, eftersom det är icke-linjärt och tidsberoende. Efter akut administrering i försökspersoner, vilka aldrig tidigare har fått medlet, framkallar således triptorelin en dosberoende ökning av LH- och FSH-respons.

När det administreras med fördröjd frisättning stimulerar triptorelin LH- och FSH-utsöndring under de första dagarna efter dosen, och därmed testosteron-utsöndring. Som visat av resultaten från olika bioekvivalensstudier nås den maximala ökningen av testosteron efter cirka 4 dagar, med motsvarande C_maxsom är oberoende av frisättningshastigheten hos triptorelin. Den initiala responsen upprätthålls inte trots kontinuerlig exponering för triptorelin, och följs av en progressiv och motsvarande minskning av testosteronnivåerna. Också i detta fall kan omfattningen av triptorelin-exponering variera påtagligt utan att påverka den totala effekten på serumnivåerna av testosteron.

Toxiciteten av triptorelin mot extragenitala organ är låg.

Observerade effekter var huvudsakligen relaterade till överdrivna farmakologiska effekter av triptorelin.

Vid toxikologiska långtidsstudier med kliniskt relevanta doser, inducerade triptorelin makro- och mikroskopiska förändringar i reproduktionsorganen hos råttor, hundar och apor av hankön. Dessa förändringar bedömdes vara en följd av den hämmade gonadfunktionen orsakad av läkemedlets farmakologiska aktivitet. Förändringarna gick delvis tillbaka under återhämtningsperioden. Triptorelin framkallade inte någon embryotoxicitet, teratogenicitet eller några effekter på avkommans utveckling (F1 generationen) eller dess reproduktionsförmåga efter subkutan administrering av 10 mikrogram/kg till råttor dagarna 6 till 15 under dräktigheten. Vid 100 mikrogram/kg observerades en minskning av moderns viktökning och ett ökat antal resorptioner.

Triptorelin är inte mutagen invitroeller invivo. Efter 18 månaders behandling har ingen cancerogen effekt observerats hos möss, vilka har behandlats med triptorelin i doser upp till 6000 mikrogram/kg. En 23 månaders karcinogenicitetsstudie i råtta har visat en nästan 100% incidens av benigna hypofystumörer vid alla dosnivåer, med prematur död som följd. En ökad incidens av hypofystumörer hos råttor är en vanlig effekt i samband med GnRH-agonistbehandling. Den kliniska relevansen är inte känd.

Pulver: Poly-(d,l-laktidkoglykolid), mannitol, karmellosnatrium, polysorbat 80.

Spädningsvätska: Vatten för injektionsvätskor.

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har visats under 24 timmar vid 25 C. Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2 °C till 8 C.

Förvaras vid högst 25 C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

Pulver i en 6 ml ofärgad injektionsflaska av glas, typ I, med grå brombutylgummipropp och flip-off-kapsyl i aluminium, 2 ml spädningsvätska i en ofärgad glasampull av typ I samt ett set bestående av 1 tom engångsspruta i polypropen och 2 kanyler (en med stickskydd för injektion och en utan stickskydd för beredning).

Pulvret ska rekonstitueras med aseptisk teknik och endast genom att använda medföljande ampull med spädningsvätska. Instruktionerna för spädning som följer här och som anges i bipacksedeln måste följas strikt. Spädningsvätskan dras upp i medföljande spruta genom att använda nålen utan stickskydd (20 G) och överförs till injektionsflaskan med pulver. Pulvret rekonstitueras genom att försiktigt skaka injektionsflaskan från sida till sida i en pendlande rörelse tillräckligt länge för att få en homogen, mjölkliknande suspension. Vänd inte injektionsflaskan upp och ner. Det är viktigt att kontrollera att det inte finns kvar osuspenderat pulver i flaskan.

Den erhållna suspensionen dras tillbaka i sprutan, utan att vända på injektionsflaskan. Nålen ska sedan bytas ut till injektionsnålen med stickskydd (20 G) som sedan används vid administrering.

Eftersom produkten är en suspension ska den injiceras direkt efter beredning för att undvika utfällning.

Endast avsett för engångsbruk.

Efter användning ska stickskyddet aktiveras genom en enhandsfattning, antingen genom att trycka fliken framåt med fingret eller genom att trycka fliken mot en plan yta.Tryck i båda fallen ner fliken ordentligt med en snabb rörelse tills ett tydligt klickljud hörs.Kontrollera att nålen är helt förankrad under spärren. Använda nålar, oanvänd suspension eller annat avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Laboratoires Sodia

Avenue Robert Schuman

51100 Reims

Frankrike

21964

2006-06-09 / 2011-06-09

2016-06-02