1 LÄKEMEDLETS NAMN

Moderiba 200 mg filmdragerad tablett.

Moderiba 400 mg filmdragerad tablett.

Moderiba 600 mg filmdragerad tablett.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg ribavirin.

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg ribavirin.

Varje filmdragerad tablett innehåller 600 mg ribavirin.

Hjälpämne med känd effekt: varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg, 30 mg, 45 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

200 mg: Oskårad blå, kapselformad filmdragerad tablett, med dimensioner 12,0 mm x 6,0 mm, präglad med ”3RP” på ena sidan och "200" på den andra sidan.

400 mg: Oskårad blå, kapselformad filmdragerad tablett, med dimensioner 17,5 mm x 7,0 mm, präglad med ”3RP” på ena sidan och "400" på den andra sidan.

600 mg: Oskårad blå, kapselformad filmdragerad tablett, med dimensioner 18,6 mm x 7,6 mm, präglad med ”3RP” på ena sidan och "600" på den andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Moderiba är indicerat i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (HCV).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Se även produktresumén för läkemedel som används i kombination med Moderiba för behandling av hepatit C.

Administreringssätt

Moderiba filmdragerade tabletter administreras peroralt samtidigt med föda fördelat på 2 doser (morgon och kväll). På grund av ribavirins teratogena egenskaper ska tabletterna inte delas eller krossas.

Dosering

Dos att administrera

Dosen av Moderiba baseras på patientens kroppsvikt, virusets genotyp och läkemedlet som används i kombination (se tabell 1). Moderiba tabletter ska administreras peroralt dagligen fördelat på två doser (morgon och kväll) tillsammans med föda.

Tabell 1. Doseringsrekommendationer för Moderiba i enlighet med läkemedlet som används i kombination

Läkemedel som används i kombination	Daglig dos av Moderiba	Antal 200/400/600 mg tabletter
Direktverkande antivirala läkemedel (DAA)	<75 kg = 1000 mg	5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll)
	75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll)
Peginterferon alfa-2a med DAA	<75kg = 1000 mg	5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll)
	75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll)
Peginterferon alfa-2a utan DAA	Genotyp 2/3 tidigare obehandlade Genotyp 2/3/4 samtidigt HIV och HCV-infekterade 800 mg	4 x 200 mg (2 morgon, 2 kväll) eller 2 x 400 mg (1 morgon, 1 kväll)
	Genotyp 1/4 Genotyp 2/3 tidigare behandlade Genotyp 1 samtidigt HIV och HCV-infekterade <75 kg = 1000 mg	5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll)
	75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll)
Interferon alfa-2a utan DAA	<75 kg = 1000 mg	5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll)
	75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll)
Peginterferon alfa-2b med eller utan DAA	<65 kg = 800 mg	4 x 200 mg (2 morgon, 2 kväll) eller 2 x 400 mg (1 morgon, 1 kväll)
	65-80 kg = 1000 mg	5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll)
	81-105 kg = 1200 mg	6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll)
	>105 kg = 1400 mg	7 x 200 mg (3 morgon, 4 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll) + 1 x 200 mg (kväll)

Behandlingstid

Behandlingstiden beror på läkemedlen som Moderiba kombineras med och kan bero på olika egenskaper hos patienter eller virus inklusive genotyp, infektionsstatus vid samtidig HIV och HCV-infektion, tidigare behandlingshistorik eller behandlingssvar.

Se produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Moderiba.

Dosjustering vid biverkningar

Dosjustering för Moderiba beror på de läkemedel som det kombineras med.

Om en patient får en allvarlig biverkning som möjligen kan relateras till ribavirin ska ribavirindosen, om det är lämpligt, ändras eller sättas ut tills biverkningen klingar av eller svårighetsgraden minskar. Tabell 2 visar riktlinjer för dosjusteringar och utsättande av behandling baserat på patientens hemoglobinvärde och hjärtstatus.

Tabell 2: Riktlinjer för dosjustering vid behandling av behandlingsrelaterad anemi

Hemoglobin Laboratorievärden	Minska Moderibadosen till [1]/[2] om:	Avbryt Moderiba om:
patienter utan hjärtsjukdom	< 100 g/l	< 85 g/l
patienter med tidigare, stabil hjärtsjukdom	20 g/l minskning i hemoglobin under en 4-veckorsperiod under behandlingen (permanent dosreduktion)	<120 g/l trots 4 veckor med reducerad dos
[1] För patienter som får en dos på 1000 mg (<75 kg) eller 1200 mg (>75 kg) ska Moderibadosen minskas till 600 mg dagligen (administrerad som en tablett à 200 mg på morgonen och två tabletter à 200 mg eller en tablett à 400 mg på kvällen). Om avvikelsen går tillbaka kan Moderiba återupptas med dosen 600 mg dagligen, och därefter ökas till 800 mg dagligen enligt den behandlande läkarens bedömning. Däremot rekommenderas inte återgång till högre doser. [2] För patienter som får en dos på 800 mg (<65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) eller 1400 mg (>105 kg), är första dosreduktionen av Moderiba 200 mg dagligen (förutom för patienter som får 1400 mg där dosreduktionen bör vara 400 mg dagligen). Vid behov är en andra dosreduktion av Moderiba ytterligare 200 mg dagligen. Patienter som får en minskad dos Moderiba till 600 mg dagligen får en tablett à 200 mg på morgonen och två tabletter à 200 mg på kvällen. Se produktresumén för peginterferon alfa eller interferon alfa för dosjustering och/eller utsättande vid fall av allvarliga biverkningar som möjligen kan vara relaterade till dessa läkemedel.

Särskilda patientgrupper

Användning vid nedsatt njurfunktion

Den rekommenderade doseringsregimen för ribavirin (anpassad efter gränsvärdet för kroppsvikten på 75 kg) ger upphov till avsevärda ökningar i plasmakoncentrationer av ribavirin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Den totala dagliga dosen av Moderiba bör reduceras för patienter med kreatininclearance mindre än eller lika med 50 ml/min som visas i tabell 3 (se även avsnitt 5.2).

Tabell 3 Dosjustering vid nedsatt njurfunktion

Kreatininclearance	Ribavirindos (dagligen)
30 till 50 ml/min	Alternerande doser, 200 mg och 400 mg varannan dag
< 30 ml/min	200 mg dagligen
Hemodialys	200 mg dagligen

Behandlingen ska inledas (eller fortsätta om njurfunktionsnedsättningen utvecklas under behandlingen) med extrem försiktighet och intensiv övervakning av hemoglobinkoncentrationerna ska ske under hela behandlingsperioden så att korrigerande åtgärder kan vidtas om det blir nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Om allvarliga biverkningar eller onormala laboratorievärden utvecklas ska Moderiba sättas ut, om nödvändigt, tills biverkningen klingar ut eller svårighetsgraden minskar. Om intolerans kvarstår efter att Moderiba återinsatts ska Moderibabehandlingen sättas ut. Inga data finns tillgängliga för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion.

Användning vid nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för ribavirin påverkas inte av leverfunktionen (se avsnitt 5.2). Därför behövs ingen dosjustering av Moderiba hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Användning hos äldre patienter, över 65 år

Det verkar inte finnas någon signifikant åldersrelaterad effekt på farmakokinetiken för ribavirin. Däremot, liksom för yngre patienter, måste njurfunktionen bestämmas innan Moderiba ges.

Användning hos patienter under 18 år

Behandling med Moderiba rekommenderas inte till barn och ungdomar (<18 år) beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt i kombination med andra läkemedel för behandling av hepatit C. Endast begränsade data avseende säkerhet och effekt vid behandling av barn och ungdomar (6-18 år) finns tillgängliga i kombination med peginterferon alfa-2a. En nytta/riskbedömning från fall till fall avseende användandet av Moderiba hos barn är nödvändig (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Moderiba är kontraindicerat enligt följande:

- Överkänslighet mot ribavirin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

- Gravida kvinnor (se avsnitt 4.4). Behandling med Moderiba får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före behandlingen ska inledas.

- Kvinnor som ammar (se avsnitt 4.6).

- Anamnes på allvarlig hjärtsjukdom, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom, under de senaste sex månaderna.

- Hemoglobinopatier (t ex talassemi, sicklecellanemi).

Se även produktresumén för läkemedel som används i kombination med Moderiba för kontraindikationer relaterade till dessa produkter.

4.4 Varningar och försiktighet

Moderiba ska inte användas i monoterapi.

Kombinationsbehandling med ribavirin och (peg)interferon alfa

Flera allvarliga biverkningar är associerade med kombinationsbehandling med ribavirin och (peg)interferon alfa. Dessa inkluderar:

- Allvarliga psykiska biverkningar och påverkan på centrala nervsystemet (så som depression, självmordstankar, självmordsförsök och aggressivt beteende osv.)

- Allvarliga ögonsjukdomar

- Dentala och parodontala problem

- Tillväxthämning hos barn och ungdomar som inte är reversibel hos vissa patienter

Se produktresumén för (peg)interferon alfa för detaljerade rekommendationer för övervakning och hantering av dessa biverkningar före behandlingsstart.

Teratogen risk (se avsnitt 4.6)

Innan behandling med ribavirin inleds måste läkaren grundligt informera patienten om den teratogena risken med ribavirin, nödvändigheten av att använda effektiva preventivmedel hela tiden, risken att preventivmetoderna kanske inte fungerar och de möjliga konsekvenserna om en graviditet skulle inträffa under behandling med ribavirin. För information om graviditetstester, se Laboratorietester.

Karcinogenicitet

Ribavirin är mutagent i vissa genotoxiska tester in vivooch in vitro. En möjlig karcinogen effekt av ribavirin kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3).

Hemolys och kardiovaskulära systemet:

En minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l observerades hos upp till 15% av patienterna som behandlades i 48 veckor med ribavirin 1000/1200 mg i kombination med peginterferon alfa-2a och upp till 19% av patienterna i kombination med interferon alfa-2a. Då ribavirin 800 mg kombinerades med peginterferon alfa-2a i 24 veckor hade 3% av patienterna en minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l. Risken att utveckla anemi är högre hos den kvinnliga populationen. Även om ribavirin inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med ribavirin leda till försämring av hjärtfunktionen eller förvärrande av symtomen på koronarsjukdom eller både och. Därför ska Moderiba ges med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom. Hjärtstatus måste fastställas innan behandling påbörjas och övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2). Patienter med anamnes på kronisk hjärtinsufficiens, myokardinfarkt, och/eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom ska övervakas noggrant. Det rekommenderas att de patienter som har befintliga hjärtabnormaliteter ska genomgå elektrokardiogram före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan kräva att behandlingen avbryts.

Pancytopeni och benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa inom 3 till 7 veckor efter administrering av ribavirin och peginterferon samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6 veckor efter avbrytande av antiviral behandling av HCV och samtidig behandling med azatioprin och återkom inte efter återupptagande av någon av behandlingarna var för sig (se avsnitt 4.5).

Användningen av ribavirin och peginterferon alfa-2a som kombinationsbehandling hos patienter med kronisk hepatit C som inte lyckats med tidigare behandling har inte studerats adekvat hos patienter som avbrutit tidigare behandling på grund av hematologiska biverkningar. Läkare som överväger behandling av dessa patienter bör noggrant överväga riskerna jämfört med nyttan med återbehandling.

Akut överkänslighet

Om en akut överkänslighetsreaktion (t ex urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, ska behandlingen med Moderiba omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag kräver inte att behandlingen avbryts.

Leverfunktion

För patienter som under behandlingen utvecklar tecken på dekompenserad lever ska Moderiba i kombination med andra läkemedel sättas ut. Om förhöjningen av ALAT-nivåer fortsätter stiga och är kliniskt signifikant, trots dosreduktion, eller åtföljs av förhöjt direkt bilirubin ska behandlingen avbrytas.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för ribavirin förändras hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskningen av clearance hos dessa patienter. Därför rekommenderas att njurfunktionen utvärderas hos alla patienter, helst genom en uppskattning av patientens kreatininclearance, innan Moderibabehandlingen inleds. Avsevärda ökningar av ribavirins plasmakoncentrationer har setts hos patienter med serumkreatinin >2 mg/dl eller med kreatininclearance <50 ml/min, därför rekommenderas dosjustering av Moderiba för dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2). Hemoglobinkoncentrationerna ska övervakas intensivt under behandlingen så att korrigerande åtgärder kan vidtas om det behövs (se avsnitt 4.2).

Transplantation

Säkerhet och effekt av behandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin har inte fastställts hos patienter som genomgått transplantation av lever eller andra organ. Transplantatavstötning av lever och njure har rapporterats med peginterferon alfa-2a, ensamt eller i kombination med ribavirin.

Patienter infekterade med både HIV och HCV

Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med behandlingen mot HCV, för att vara uppmärksam på och hantera biverkningar specifika för varje produkt och potentiella överlappande biverkningar för ribavirin och de andra läkemedlen. I studie NR15961 där patienterna samtidigt behandlades med stavudin och interferon, med eller utan ribavirin, var incidensen av pankreatit och/eller mjölksyraacidos 3 % (12/398).

Patienter med kronisk hepatit C som samtidigt är infekterade med HIV och erhåller antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk för allvarliga biverkningar (t ex mjölksyraacidos; perifer neuropati; pankreatit).

Dubbelinfekterade patienter med avancerad cirros som behandlas med HAART kan också ha en ökad risk för leverdekompensation och möjlig död om de behandlas med ribavirin i kombination med interferoner. Variabler innan behandling av dubbelinfekterade cirrotiska patienter som kan vara förknippade med leverdekompensation innefattar: ökat serumbilirubin, minskat hemoglobin, ökat alkaliskt fosfatas eller minskat antal trombocyter, och behandling med didanosin (ddI). Försiktighet ska därför iakttas då peginterferon alfa-2a och Moderiba läggs till HAART-behandling (se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med Moderiba och zidovudin rekommenderas inte. Detta på grund av en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.5).

Under behandling ska dubbelinfekterade patienter följas noggrant avseende tecken på och symtom av dekompenserad lever (inkluderande ascites, encefalopati, variceral blödning, nedsatt hepatisk syntetisk funktion t ex Child-Pugh-poäng 7 eller högre). Child-Pugh-poängen kan påverkas av behandlingsrelaterade faktorer (d.v.s. indirekt hyperbilirubinemi, minskat albumin) och är inte nödvändigtvis beroende av leverdekompensation. Behandling med Moderiba i kombination med andra läkemedel ska omedelbart avbrytas hos patienter med leverdekompensation.

Samtidig administrering av Moderiba och didanosin rekommenderas inte på grund av risken för mitokondrietoxicitet (se avsnitt 4.5). Dessutom bör samtidig administrering av Moderiba och stavudin undvikas för att minska risken för överlappande mitokondrietoxicitet.

Laboratorietester

Hematologiska och blodkemiska standardtester (blodstatus och differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, glukos, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) måste utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Acceptabla värden innan behandling som kan betraktas som vägledning innan behandlingen med Moderiba:

Hemoglobin ≥120 g/l (kvinnor); ≥130 g/l (män)

För patienter infekterade med både HIV och HCV finns begränsade data avseende effekt och säkerhet tillgängligt för personer med antal CD4-celler under 200 celler/μl. Försiktighet bör vidtas vid behandling av patienter med låga CD4-tal.

Laboratorieundersökningar ska utföras vid vecka 2 och 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt.

Kvinnor i fertil ålder: Kvinnliga patienter måste genomgå ett rutinmässigt graviditetstest varje månad under behandlingen och under 4 månader därefter. Kvinnliga partners till manliga patienter måste genomgå ett rutinmässigt graviditetstest varje månad under behandlingen och under 7 månader därefter.

Urinsyra kan öka med ribavirin på grund av hemolys och därför ska predisponerade patienter övervakas noggrant avseende utveckling av gikt.

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktos intolerans, Lapp laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har utförts med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b och antacida. Ribavirinkoncentrationerna är jämförbara då det ges ensamt eller tillsammans med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2a.

På grund av den långa halveringstiden kan risken för interaktioner kvarstå under upp till 2 månader (5 halveringstider för ribavirin) efter avslutad ribavirinbehandling.

Resultat av in vitrostudier där man använde mikrosomberedningar av lever både från människa och råtta, tyder inte på någon cytokrom P450-enzymmedierad metabolism av ribavirin. Ribavirin hämmar inte cytokrom P450-enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att ribavirin inducerar leverenzymer. Därför är risken minimal för P450-enzymbaserade interaktioner.

Antacida:Biotillgängligheten för ribavirin 600 mg minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium och simetikon. AUC_tfminskade med 14%. Det är möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av ribavirin eller modifierat pH. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant.

Nukleosidanaloger:ribavirin har in vitrovisat sig hämma fosforylering av zidovudin och stavudin. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd. Dessa fynd in vitro kan emellertid öka sannolikheten för att samtidig användning av ribavirin med antingen zidovudin eller stavudin kan leda till ökad mängd av HIV-RNA i plasma. Därför rekommenderas att plasmanivåer av HIV-RNA övervakas noggrant hos patienter som behandlas med ribavirin samtidigt med något av dessa två läkemedel. Om HIV-RNA nivåerna ökar måste användningen av ribavirin samtidigt med reversibla transkriptashämmare utvärderas.

Didanosin (ddI): Samtidig administrering av ribavirin och didanosin rekommenderas inte. Exponeringen av didanosin eller dess aktiva metabolit (dideoxiadenosin 5’-trifosfat) ökar in vitro då didanosin ges tillsammans med ribavirin. Rapporter om leversvikt med dödlig utgång liksom perifer neuropati, pankreatit och symtomatisk hyperlaktatemi/mjölksyraacidos har rapporterats vid användning av ribavirin.

Azatioprin: Ribavirin kan, genom sin hämmande effekt på inosin monofosfat dehydrogenas, störa azatioprins metabolism vilket möjligen kan leda till en ackumulation av 6- metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), vilket har förknippats med myelotoxicitet hos patienter som behandlats med azatioprin. Samtidig användning av ribavirin och peginterferon alfa-2a med azatioprin ska undvikas. I individuella fall där nyttan av att administrera ribavirin samtidigt med azatioprin överväger den potentiella risken, rekommenderas att patienterna under samtidigt användande av azatioprin noggrant följs hematologiskt för identifiering av tecken på myelotoxicitet, då behandlingen med dessa läkemedel bör avbrytas (se avsnitt 4.4).

Patienter infekterade med både HIV och HCV

Inga tydliga tecken på läkemedelsinteraktioner observerades hos 47 patienter infekterade med både HIV och HCV som fullföljde en 12 veckors farmakokinetisk delstudie för att undersöka effekten av ribavirin på den intracellulära fosforyleringen av vissa nukleosidanaloger (lamivudin och zidovudin eller stavudin). På grund av hög variabilitet var dock konfidensintervallen ganska vida. Exponeringen av ribavirin i plasma verkade inte påverkas av samtidig administrering av nukleosidanaloger (NRTI).

Förvärrad anemi på grund av ribavirin har rapporterats när zidovudin är en del av behandlingsregimen vid HIV-behandling även om den exakta mekanismen inte är klarlagd. Samtidig användning av ribavirin och zidovudin rekommenderas inte på grund av en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.4). Utbyte av zidovudin i en kombinerad ART-behandling ska övervägas om detta redan fastställts. Detta är särskilt viktigt hos patienter med en tidigare anamnes av zidovudininducerad anemi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Prekliniska data: Ribavirin har visat sig ha signifikant teratogen och/eller embryocidal potential hos alla djurarter som har undersökts, vid doser långt under den rekommenderade dosen till människa. Missbildningar av skalle, gom, öga, käke, extremiteter, skelett och magtarmkanal har noterats. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av ribavirindosen. Överlevnad av foster och avkomma minskade.

Kvinnliga patienter:

Moderiba får inte användas av gravida kvinnor (se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4). Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet. Behandling med Moderiba får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initiering av behandlingen. Alla preventivmetoder kan misslyckas. Därför är det ytterst viktigt att fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och 4 månader efter att behandlingen har avslutats. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid. Om graviditet inträffar under behandling eller inom 4 månader efter behandlingen avslutats ska patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret med ribavirin.

Manliga patienter och deras kvinnliga partners:

Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos partners till manliga patienter som tar Moderiba. Ribavirin ackumuleras intracellulärt och utsöndras mycket långsamt från kroppen. I djurstudier gav ribavirin upphov till spermieförändringar vid doser understigande den kliniska dosen. Det är inte känt om det ribavirin som finns i sperma utövar teratogena effekter vid befruktningen av ägget. Manliga patienter eller deras kvinnliga partners i fertil ålder måste därför rådas att använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med ribavirin och i 7 månader efter att behandlingen har avslutats. Ett graviditetstest måste utföras innan behandlingen kan inledas. Män vars partner är gravid måste använda kondom för att minimera överföring av ribavirin till sin partner.

Amning:

Det är inte känt om ribavirin utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos det ammade barnet måste amningen avbrytas innan behandlingen inleds.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Moderiba har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Däremot kan peginterferon alfa, interferon alfa eller andra läkemedel som används i kombination med Moderiba ha en sådan effekt. Se produktresumén för läkemedel som används i kombination med Moderiba för ytterligare information.

4.8 Biverkningar

Den främsta säkerhetsrisken för ribavirin är hemolytisk anemi som inträffar under de första behandlingsveckorna. Hemolytisk anemi som förknippas med ribavirinbehandling kan leda till försämring av hjärtfunktionen och/eller försämring av redan existerande hjärtsjukdom. En ökning av urinsyra och indirekt bilirubinvärde förknippat med hemolys observerades också hos vissa patienter (se nedan och avsnitt 4.4).

Biverkningarna som anges i detta avsnitt har rapporterats i kliniska prövningar och/eller som biverkningar från spontanrapporter framför allt när ribavirin använts i kombination med interferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2a.

Biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick ribavirin i kombination med interferon-alfa-2a är i huvudsak samma som de som rapporterades för ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Se även produktresumén för läkemedlen som används i kombination med Moderiba för ytterligare biverkningar som rapporterats för dessa läkemedel.

Kronisk hepatit C

De mest frekvent rapporterade biverkningarna av ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a 180 µg var vanligen milda till måttliga i svårighetsgrad. De flesta av dem var hanterbara utan att behandlingen behövde avbrytas.

Kronisk hepatit C hos patienter som inte tidigare svarat på behandling

Totalt sett, var säkerhetsprofilen för ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a hos patienter som tidigare inte svarat på behandling jämförbar den för tidigare obehandlade patienter. I en klinisk studie med patienter som tidigare inte svarat på behandling med pegylerat interferon alfa-2b/ribavirin, och där patienterna fick behandling i antingen 48 eller 72 veckor var frekvensen av avbruten behandling på grund av biverkningar eller onormala laboratorievärden från behandlingen med peginterferon alfa-2a i kombination med ribavirin 6 % respektive 7 % i behandlingsgrupperna på 48 veckor och 12 % respektive 13 % i behandlingsgrupperna på 72 veckor. På motsvarande sätt var frekvensen högre för avbruten behandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin, i behandlingsgrupperna på 72 veckor (13 % och 15 %) än i behandlingsgrupperna på 48 veckor (6 % och 6 %) för patienter med cirros eller förstadium till cirros. Patienter som avbröt tidigare behandling med pegylerat interferon alfa-2b/ribavirin på grund av hematologisk toxicitet var exkluderade från att ingå i denna studie.

I en annan klinisk studie behandlades patienter som inte svarat på tidigare behandling och som hade avancerad fibros eller cirros (Ishak score 3 till 6) och trombocytvärden innan behandling som var så låga som 50 000/ mm³, i 48 veckor. Onormala hematologiska laboratorievärden observerades under de första 20 veckorna av studien inklusive anemi (26 % av patienterna hade en hemoglobinnivå på <100 g/l), neutropeni (30 % hade ett ANC <750/mm³), och trombocytopeni (13 % hade en trombocytnivå <50 000/mm³) (se avsnitt 4.4).

Kronisk hepatit C och samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)

För patienter infekterade med både HIV och HCV var de kliniska biverkningsprofilerna som rapporterades för peginterferon alfa-2a, ensamt eller i kombination med ribavirin, jämförbar med de som observerades hos patienter enbart infekterade med HCV. För patienter med både HIV och HCV som får ribavirin och peginterferon alfa-2a som kombinationsbehandling har andra biverkningar rapporterats hos ≥1% till ≤2% av patienterna: hyperlaktatemi/mjölksyraacidos, influensa, pneumoni, känslomässig labilitet, apati, tinnitus, faryngolaryngeal smärta, keilit, förvärvad lipodystrofi och kromaturi. Peginterferon alfa-2a-behandlingen förknippades med minskat antal CD4+celler inom de första 4 veckorna utan en reduktion av procentandelen CD4+celler. Minskningen av antal CD4+celler var reversibel vid dosreduktion eller avbruten behandling. Användningen av peginterferon alfa-2a hade ingen märkbar negativ påverkan på kontrollen av HIV-viremin under behandling eller uppföljning. Begränsade säkerhetsdata finns tillgängliga för dubbelinfekterade patienter med antal CD4+celler < 200/μl (se produktresumén för peginterferon alfa-2a).

Tabell 4 visar biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick behandling med ribavirin primärt i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

Tabell 4: Biverkningar rapporterade vid behandling med ribavirin primärt i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för patienter med HCV enligt organklass

Laboratorievärden:

I kliniska prövningar med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a hanterades majoriteten av fallen med onormala laboratorievärden med dosjustering (se avsnitt 4.2). Vid kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin, erfor upp till 2 % av patienterna en ökning av ALAT-nivåerna som ledde till en modifiering av dosen eller avbruten behandling.

Hemolys är den dosbegränsande toxiciteten för ribavirinbehandling. En minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l observerades hos upp till 15 % av patienterna som behandlades i 48 veckor med ribavirin 1 000/1 200 mg i kombination med peginterferon alfa-2a och upp till 19 % av patienterna i kombination med interferon alfa-2a. Då ribavirin 800 mg gavs i kombination med peginterferon alfa-2a under 24 veckor hade 3 % av patienterna en minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l. I de flesta fall skedde minskningen i hemoglobinnivåer tidigt i behandlingsperioden och stabiliserades samtidigt med en kompensatorisk ökning av retikulocyter.

De flesta fall av anemi, leukopeni och trombocytopeni var milda (WHO-grad 1). Laboratorieförändringar av WHO-grad 2 rapporterades för hemoglobin (4 % av patienterna), leukocyter (24 % av patienterna) och trombocyter (2 % av patienterna). Måttlig (absolut antal neutrofiler (ANC):0,749-0,5 x 10⁹/l) och svår (ANC: <0,5 x 10⁹/l) neutropeni observerades hos 24 % (216/887) respektive 5 % (41/887) av patienterna som fick ribavirin 1 000/1 200 mg under 48 veckor i kombination med peginterferon alfa-2a.

En ökning av urinsyra och indirekta bilirubinvärden förknippade med hemolys observerades hos några patienter behandlade med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a och värdena återgick till nivåerna innan behandling inom 4 veckor efter att behandlingen avslutats. I sällsynta fall (2/755) var detta förknippat med klinisk manifestation (akut gikt).

Laboratorievärden för patienter infekterade med både HIV och HCV

Trots att hematologisk toxicitet med neutropeni, trombocytopeni och anemi inträffade oftare hos patienter infekterade med både HIV och HCV, kunde majoriteten hanteras med dosmodifiering och användning av tillväxtfaktorer, och enstaka tidigt avbrytande av behandlingen. En minskning av ANC-nivåer under 500 celler/mm³observerades hos 13 % och 11 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. En minskning av trombocyter under 50 000 /mm³observerades hos 10 % och 8 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. Anemi (hemoglobin <100 g/l) rapporterades hos 7 % och 14 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive kombinationsbehandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala, Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering av Moderiba har rapporterats i de kliniska prövningarna. Hypokalcemi och hypomagnesemi har observerats hos personer som administrerats doser högre än fyra gånger den maximalt rekommenderade dosen. I många av dessa fall administrerades ribavirin intravenöst. Beroende på den stora distributionsvolymen för ribavirin eliminerar hemodialys inte några signifikanta mängder av ribavirin effektivt.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Nukleosider och nukleotider,

ATC-kod J05A B04.

Verkningsmekanism:

Ribavirin är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitromot vissa RNA- och DNA-virus. Mekanismen genom vilken ribavirin utövar sina effekter på HCV är okänd.

HCV RNA-nivåer avklingar bifasiskt hos patienter med hepatit C som behandlats med 180 µg peginterferon alfa-2a. Den första avklingande fasen inträffar inom 24-36 timmar efter den första dosen av peginterferon alfa-2a och följs av den andra avklingande fasen som pågår de påföljande 4-16 veckorna hos patienter som får ett kvarstående svar. Ribavirin har ingen signifikant effekt på den initiala virala kinetiken under de första 4 till 6 veckorna hos patienter som behandlas med kombinationen av ribavirin och pegylerat interferon alfa-2a eller interferon alfa.

Orala beredningar av ribavirin som monoterapi har utvärderats vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att ribavirin som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning.

Klinisk effektivitet och säkerhet

Ribavirin i kombination med DAA

Se produktresumén för respektive direktverkande antivirala läkemedel för en fullständig beskrivning av kliniska data för aktuell kombination. Endast användningen av ribavirin med (peg)interferon beskrivs i den nu gällande produktresumén för Moderiba.

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a:

Prediktion av svar

Se produktresumén för peginterferon alfa-2a.

Studieresultat hos tidigare obehandlade patienter

Effekt och säkerhet av kombinationen av ribavirin och peginterferon alfa-2a visades i två pivotala studier (NV15801 och NV15942) och inkluderade totalt 2405 patienter. Studiepopulationen bestod av patienter, som inte tidigare behandlats med interferon, och med kronisk hepatit C vilket bekräftats med detekterbara nivåer av HCV-RNA, förhöjda ALAT-nivåer och en leverbiopsi som tyder på infektion med kronisk hepatit C. Enbart patienter som var infekterade med både HCV och HIV inkluderades i studie NR15961 (se tabell 13). Dessa patienter hade stabil HIV-infektion och medelvärdet för antal CD4 T-celler var ungefär 500 celler/μl.

I studie NV15801 (1121 behandlade patienter) jämfördes effekten av 48 veckors behandling med peginterferon alfa-2a (180 µg en gång i veckan) och ribavirin (1 000/1 200 mg dagligen) med antingen peginterferon alfa-2a i monoterapi eller med kombinationsbehandling med interferon alfa-2b och ribavirin. Kombinationen av peginterferon alfa-2a och ribavirin var signifikant mer effektiv än kombinationen av interferon alfa-2b och ribavirin såväl som peginterferon alfa-2a i monoterapi.

I studie NV15942 (1 284 behandlade patienter) jämfördes effekten av två olika behandlingstider (24 veckor jämfördes med 48 veckor) och två olika ribavirindoser (800 mg jämfördes med 1 000/1 200 mg).

Se tabell 5, tabell 6, tabell 7 och tabell 13 för behandlingsregim, behandlingstid och studieresultat för patienter som enbart var infekterade med HCV respektive patienter som var infekterade med både HIV och HCV. Virologiskt svar definierades som ej detekterbart HCV-RNA uppmätt med COBAS AMPLICOR™ HCV-test, version 2.0 (detektionsgräns 100 kopior/ml vilket motsvarar 50 Internationella Enheter/ml) och kvarstående virologiskt svar som ett negativt prov cirka 6 månader efter att behandlingen avslutats.

Tabell 5: Virologisk svar hos den totala populationen (inkluderande både patienter med och utan cirros)

	Studie NV15942	Studie NV15801
	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg	Ribavirin 1 000/1 200 mg och interferon alfa-2b 3 MIE
	48 veckor (N=436)	48 veckor (N=453)	48 veckor (N=444)
Svar vid behandlingens slut	68%	69%	52%
Totalt kvarstående svar	63%	54%*	45%*
*95% konfidensintervall för skillnaden: 3 % till 16 %, p-värde (stratifierat Cochran-Mantzel- Haenszel-test) = 0,003

Det virologiska svaret för patienter enbart infekterade med HCV och behandlade med ribavirin och peginterferon alfa-2a i kombination i relation till genotyp och virusnivåer innan behandling och i relation till genotyp, virusnivå innan behandling och snabbt virologiskt svar vid vecka 4 sammanfattas i tabell 6 och tabell 7. Resultaten från studie NV15942 ger underlag för rekommendationen att behandlingen ska baseras på genotyp, virusnivå innan behandling samt virologiskt svar vid vecka 4 (se tabell 1, tabell 6 och tabell 7).

Skillnaden mellan behandlingsregimerna påverkades i allmänhet inte av frånvaro/närvaro av cirros, och därför är behandlingsrekommendationerna för genotyp 1, 2 och 3 oberoende av denna utgångsparameter.

Tabell 6: Kvarstående virologiskt svar baserat på genotyp och virusnivåer före behandlingen efter kombinationsbehandling med ribavirin och peginterferon alfa-2a.

	Studie NV15942			Studie NV15801
	Ribavirin 800 mg och PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 veckor	Ribavirin 1000/1200mg och PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 veckor	Ribavirin 800 mg och PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 veckor	Ribavirin 1 000/1200 mg och PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 veckor	Ribavirin 1000/1200 mg och PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 veckor	Ribavirin 1000/1200 mg och interferon alfa-2b 3 MIE 48 veckor
Genotyp 1	29% (29/101)	42% (49/118)†	41% (102/250)*	52% (142/271)*†	45% (134/298)	36% (103/285)
Låg virusnivå	41% (21/51)	52% (37/71)	55% (33/60)	65% (55/85)	53% (61/115)	44% (41/94)
Hög virusnivå	16% (8/50)	26% (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40% (73/182)	33% (62/189)
Genotyp 2/3	84% (81/96)	81% (117/144)	79% (78/99)	80% (123/153)	71% (100/140)	61% (88/145)
Låg virusnivå	85% (29/34)	83% (39/47)	88% (29/33)	77% (37/48)	76% (28/37)	65% (34/52)
Hög virusnivå	84% (52/62)	80% (78/97)	74% (49/66)	82% (86/105)	70% (72/103)	58% (54/93)
Genotyp 4	0% (0/5)	67% (8/12)	63% (5/8)	82% (9/11)	77% (10/13)	45% (5/11)
Låg virusnivå (LVL): ≤ 800 000 IE/ml; Hög virusnivå (HVL): > 800 000 IE/ml * Ribavirin 1 000/1 200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 veckor vs. ribavirin 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 veckor: Odds Ratio (95 % konfidensintervall) = 1,52 (1,07 till 2,17) p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel-test) = 0,020 †Ribavirin 1 000/1 200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 veckor vs. ribavirin 1 000/1 200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 veckor: Odds Ratio (95 % konfidensintervall) = 2,12 (1,30 till 3,46) p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel-test) = 0,002.

Möjligheten att överväga en förkortning av behandlingstiden till 24 veckor för patienter med genotyp 1 och 4 undersöktes baserat på kvarstående och snabbt virologiskt svar vilket observerades hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studierna NV15942 och ML17131(se tabell 7).

Tabell 7: Kvarstående virologiskt svar, baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för patienter med genotyp 1 och 4, efter kombinationsbehandling med ribavirin och peginterferon alfa-2a hos patienter med HCV

Studie NV15942		Studie ML17131
	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 24 veckor	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 48 veckor	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 24 veckor
Genotyp 1 RVR	90% (28/31)	92% (47/51)	77% (59/77)
Låg virusnivå	93% (25/27)	96% (26/27)	80% (52/65)
Hög virusnivå	75% (3/4)	88% (21/24)	58% (7/12)
Genotyp 1 utan RVR	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Låg virusnivå	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Hög virusnivå	21% (9/43)	41% (64/158)	-
Genotyp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotyp 4 utan RVR	(3/6)	(4/6)	-
Låg virusnivå (LVL): ≤ 800 000 IE/ml; Hög virusnivå (HVL): > 800 000 IE/ml RVR (rapid viral response) = snabbt virologiskt svar (HCV RNA inte detekterbart) vecka 4 och (HCV RNA inte detekterbart) vecka 24

Begränsade data indikerade att förkortning av behandlingstiden till 24 veckor kan vara förknippat med en högre risk för återfall (se tabell 8).

Tabell 8: Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för populationen med snabbt virologiskt svar

	Studie NV15942		Studie NV15801
	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 24 veckor	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 48 veckor	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 48 veckor
Genotyp 1 RVR	6,7% (2/30)	4,3% (2/47)	0% (0/24)
Låg virusnivå	3,8% (1/26)	0% (0/25)	0% (0/17)
Hög virusnivå	25% (1/4)	9,1% (2/22)	0% (0/7)
Genotyp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

Möjligheten att förkorta behandlingstiden till 16 veckor för patienter med genotyp 2 eller 3 undersöktes baserat på ett kvarstående snabbt virologiskt svar observerat hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studie NV17317 (se tabell 9).

I studie NV17317 hos patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 gavs alla patienter behandling med peginterferon alfa-2a 180 µg subkutant en gång i veckan och en dos ribavirin 800 mg och randomiserades till behandling i antingen 16 eller 24 veckor. Behandling i 16 veckor resulterade i lägre kvarstående virologiskt svar (65%) än behandling i 24 veckor (76%) (p < 0,0001).

Det kvarstående virologiska svaret som erhölls med 16 veckors behandling och med 24 veckors behandling undersöktes också i en retrospektiv subgruppsanalys av patienter som var HCV RNA- negativa vid vecka 4 och hade en LVL innan behandling (se tabell 9).

Tabell 9: Kvarstående virologiskt svar baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för genotyp 2 eller 3 efter kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin hos patienter infekterade med HCV

Studie NV17317
	Ribavirin 800 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 16 veckor	Ribavirin 800 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 24 veckor	Behandlingsskillnad 95% KI	p-värde
Genotyp 2 eller 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6% (-15,5%; -0.06%)	p<0,0001
Genotyp 2 eller 3 RVR	82% (378/461)	90% (370/410)	-8,2% (-12,8%; -3,7%)	p=0,0006
Låg virusnivå	89% (147/166)	94% (141/150)	-5,4% (-12%; 0,9%)	p=0,11
Hög virusnivå	78% (231/295)	88% (229/260)	-9,7% (-15,9%; -3,6%)	p=0,002
Låg virusnivå (LVL): ≤ 800 000 IE/ml innan behandling; hög virusnivå (HVL): > 800 000 IE/ml innan behandling RVR (rapid viral respons): snabbt virologiskt svar (HCV RNA-negativ) vecka 4

Det är för närvarande inte klarlagt om en högre dos av ribavirin (t ex 1 000/1 200 mg/ dag baserat på kroppsvikt) resulterar i högre kvarstående virologiskt svar än dosen 800 mg/dag, när behandlingstiden förkortas till 16 veckor.

Data indikerar att en förkortning av behandlingen till 16 veckor är associerad med en högre risk för återfall (se tabell 10).

Tabell 10: Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för patienter med genotyp 2 eller 3 med snabbt virologiskt svar

Studie NV17317
	Ribavirin 800 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 16 veckor	Ribavirin 800 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 24 veckor	Behandlingsskillnad 95% KI	p-värde
Genotyp 2 eller 3 RVR	15% (67/439)	6% (23/386)	9,3% (5,2%; 13,6%)	p<0,0001
Låg virusnivå	6% (10/155)	1% (2/141)	5% (0,6%; 10,3%)	p=0,04
Hög virusnivå	20% (57/284)	9% (21/245)	11,5% (5,6%; 17,4%)	p=0,0002

Kronisk hepatit C hos patienter som inte svarat på tidigare behandling

I studie MV17150 randomiserades patienter som inte svarat på tidigare behandling med pegylerat interferon alfa-2b plus ribavirin till fyra olika behandlingar:

Alla patienter fick ribavirin (1 000 eller 1 200 mg/dag) i kombination med peginterferon alfa-2a. Alla behandlingsgrupper hade 24 veckor behandlingsfri uppföljning.

Genom multipel regression och poolade gruppanalyser som utvärderade betydelsen av behandlingstid och induktionsdos identifierades behandlingstid i 72 veckor som den otvetydigt mest betydelsefulla faktorn för att uppnå kvarstående virologiskt svar (SVR). Skillnader i SVR beroende av behandlingslängd, demografi och maximal virologiskt svar vid föregående behandling visas i tabell 11.

Tabell 11 Virologiskt svar (VR) i vecka 12 och kvarstående virologiskt svar (SVR) hos patienter med virologiskt svar i vecka 12 efter behandling med ribavirin och peginterferon alfa-2a som kombinationsbehandling hos patienter som inte svarat på behandling med peginterferon alfa-2b plus ribavirin

	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
	och peginterferon alfa-2a	och peginterferon alfa-2a	och peginterferon alfa-2a
	360/180 eller 180 μg	360/180 eller 180 μg	360/180 eller 180 μg
	72 eller 48 veckor	72 veckor	48 veckor
	(N= 942)	(N= 473)	(N= 469)
	Patienter med VR vid vecka 12a	SVR hos patienter med VR vid vecka 12b	SVR hos patienter med VR vid vecka 12b
	(N= 876)	(N= 100)	(N= 57)
Totalt	18% (157/876)	57% (57/100)	35% (20/57)
Låg virusnivå	35% (56/159)	63% (22/35)	38% (8/21)
Hög virusnivå	14% (97/686)	54% (34/63)	32% (11/34)
Genotyp 1/4	17% (140/846)	55% (52/94)	35% (16/46)
Låg virusnivå	35% (54/154)	63% (22/35)	37% (7/19)
Hög virusnivå	13% (84/663)	52% (30/58)	35% (9/26)
Genotyp 2/3	58% (15/26)	(4/5)	(3/10)
Låg virusnivå	(2/5)	-	(1/2)
Hög virusnivå	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Cirrosstatus
Cirros	8% (19/239)	(6/13)	(3/6)
Cirrosfri	22% (137/633)	59% (51/87)	34% (17/50)
Bästa behandlingssvar under föregående behandling
≥2log10 minskning i HCV RNA	28% (34/121)	68% (15/22)	(6/12)
<2log10 minskning i HCV RNA	12% (39/323)	64% (16/25)	(5/14)
Bästa tidigare behandlingssvar saknas	19% (84/432)	49% (26/53)	29% (9/31)
Hög virusnivå (HVL): > 800 000 IE/ml; Låg virusnivå (LVL): ≤ 800 000 IE/ml a Patienter som uppnådde virussuppression (odetekterbart HCV RNA, <50 IE/ml) i vecka 12 bedömdes ha ett virologiskt svar i vecka 12. Patienter som saknade HCV RNA-resultat i vecka 12 har uteslutits från analysen. b Patienter som uppnådde virussuppression i vecka 12 men som saknade HCV RNA-resultat i slutet av uppföljningen ansågs inte ha svarat på behandlingen.

Patienter med kronisk hepatit C och avancerad fibros eller cirros som inte hade svarat på tidigare behandling med interferon alfa eller pegylerat interferon alfa i monoterapi eller som kombinationsbehandling med ribavirin behandlades i HALT-C studien med peginterferon alfa-2a 180 µg/vecka och ribavirin 1 000/1 200 mg dagligen. Patienter som uppnådde odetekterbara nivåer av HCV RNA efter 20 veckors behandling kvarstod på peginterferon alfa-2a plus ribavirin som kombinationsbehandling i totalt 48 veckor och följdes sedan upp i 24 veckor efter behandlingens slut. Sannolikheten för kvarstående virologiskt svar varierade beroende på den föregående behandlingen, se Tabell 12.

Tabell 12 Kvarstående virologiskt svar i HALT-C av föregående behandling hos patienter som inte svarat på behandling

Tidigare behandling	Ribavirin 1 000/1 200 mg och peginterferon alfa-2a 180 µg 48 veckor
Interferon	27% (70/255)
Pegylerat interferon	34% (13/38)
Interferon plus ribavirin	13% (90/692)
Pegylerat interferon plus ribavirin	11% (7/61)

HCV-patienter med normalt ALAT

I studie NR16071 randomiserades HCV-patienter med normalt ALAT till behandling med peginterferon alfa-2a 180 µg/vecka och med en ribavirindos på 800 mg/ dag i antingen 24 eller 48 veckor följt av en behandlingsfri uppföljningsperiod på 24 veckor eller en obehandlad kontrollgrupp i 72 veckor. Det kvarstående virologiska svaret (SVR) som rapporterades i behandlingsarmarna i denna studie liknade de motsvarande behandlingsarmarna i studie NV15942.

Barn och ungdomar

I den prövarinitierade CHIPS-studien (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) behandlades 65 barn och ungdomar (6-18 år) med kronisk HCV-infektion, med peginterferon alfa-2a 100 µg/m²subkutant en gång i veckan och ribavirin 15 mg/kg/dag i 24 veckor (genotyp 2 och 3) eller 48 veckor (övriga genotyper). Preliminära och begränsade säkerhetsdata visade ingen klar avvikelse från den kända säkerhetsprofilen av kombinationen hos vuxna med kronisk HCV-infektion. Det är viktigt att påpeka att inga rapporter sågs avseende den potentiella påverkan på tillväxten. Effektresultaten liknande dem som har rapporterats hos vuxna.

Patienter infekterade med både HIV och HCV

Det virologiska svaret för patienter infekterade med både HIV och HCV och behandlade med ribavirin och peginterferon alfa-2a i kombination, i relation till genotyp och virusnivåer före behandling, sammanfattas i tabell 13.

Tabell 13: Kvarstående virologiskt svar baserat på genotyp och virusnivåer före behandlingen efter kombinationsbehandling med peginterferon alfa- 2a och ribavirin hos patienter infekterade med både HIV och HCV

	Studie NR15961
	Interferon alfa-2a 3 MIE och ribavirin 800 mg 48 veckor	peginterferon alfa-2a 180 µg och Placebo 48 veckor	peginterferon alfa-2a 180 µg och ribavirin 800 mg 48 veckor
Samtliga patienter	12% (33/285)*	20% (58/286)*	40% (116/289)*
Genotyp 1	7% (12/171)	14% (24/175)	29% (51/176)
Låg virusnivå	19% (8/42)	38% (17/45)	61% (28/46)
Hög virusnivå	3% (4/129)	5% (7/130)	18% (23/130)
Genotyp 2-3	20% (18/89)	36% (32/90)	62% (59/95)
Låg virusnivå	27% (8/30)	38% (9/24)	61% (17/28)
Hög virusnivå	17% (10/59)	35% (23/66)	63% (42/67)
Låg virusnivå (LVL): ≤ 800 000 IE/ml; Hög virusnivå (HVL): > 800 000 IE/ml * Interferon alfa-2a 3 MIE + ribavirin 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95% KI) = 0,53 (0,33 till 0,85), p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel-test) = < 0,0084 peginterferon alfa-2a 180 µg + ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MIE + ribavirin 800 mg: Odds Ratio (95% KI) = 5,40 (3,42 till 8,54), p-värde (stratifierat Cochran- Mantel-Haenszel-test) = < 0,0001 peginterferon alfa-2a 180 µg + ribavirin 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95% KI) = 2,89 (1,93 till 4,32), p-värde (stratifierat Cochran-Mantel- Haenszel-test) = < 0,0001

En efterföljande studie (NV18209) av patienter dubbelinfekterade med HCV genotyp 1 och HIV jämförde behandling med peginterferon alfa-2a 180 µg/vecka och antingen ribavirin 800 mg eller 1 000 mg (<75 kg)/1 200 mg (≥75 kg) dagligen i 48 veckor. Studien var inte dimensionerad för att utvärdera effekten. Säkerhetsprofilerna i båda ribaviringrupperna överensstämde med den kända säkerhetsprofilen av kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a plus ribavirin och visade inte på några relevanta skillnader, undantaget en liten ökning av anemi i gruppen med den högre dosen ribavirin.

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a

Den kliniska effekten av interferon alfa-2a enbart och i kombination med oralt ribavirin jämfördes i kliniska prövningar hos tidigare obehandlade patienter och patienter som fått recidiv med virologiskt, biokemiskt och histologiskt dokumenterad kronisk hepatit C. Sex månader efter behandlingen avslutats utvärderades kvarstående biokemiskt och virologiskt svar liksom histologisk förbättring.

En statistiskt signifikant tiofaldig ökning (från 4% till 43%; p<0,01) i kvarstående virologiskt och biokemiskt svar observerades hos patienter som fått återfall (M23136; n=99). Den gynnsamma effekten av kombinationsbehandlingen reflekterades också i svarsfrekvensen i relation till HCV-genotyp eller virusnivå innan behandling. Kvarstående behandlingssvar hos patienter med HCV-genotyp-1 var 28% vid kombinationsbehandling jämfört med 0% vid interferon i monoterapi. Motsvarande behandlingssvar hos patienter med genotyp non-1 var 58% respektive 8%. Dessutom var den histologiska förbättringen mer gynnsam vid kombinationsbehandling. Stödjande gynnsamma resultat (monoterapi jämfört med kombination; 6% jämfört med 48 %, p< 0,04) har rapporterats från en liten publicerad studie av tidigare obehandlade patienter (n=40) som använde interferon alfa-2a (3 MIE 3 gånger i veckan) tillsammans med ribavirin.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Ribavirin absorberas snabbt efter oral administrering av en singeldos ribavirin (medianvärde på T_max=1-2 timmar). Medelvärdet för den terminala halveringstiden för ribavirin efter singeldoser av ribavirin låg i intervallet 140 till 160 timmar. Ribavirindata från litteraturen visar att absorptionen är omfattande med ungefär 10% av en radioaktivt märkt dos utsöndrad i feces. Den absoluta biotillgängligheten är emellertid ungefär 45%–65%, vilket förefaller bero på första-passage-metabolism. Det finns ett ungefärligt linjärt samband mellan dos och AUC_tfefter singeldoser av 200–1 200 mg ribavirin. Medelvärdet för oralt clearance för ribavirin efter singeldoser av 600 mg ribavirin ligger i intervallet 22 till 29 l/ timme. Distributionsvolymen är ungefär 4 500 l efter administrering av ribavirin. Ribavirin binder inte till plasmaproteiner.

Ribavirin har visat sig ge hög inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet efter orala singeldoser av ribavirin (intra-individuell variabilitet ≤ 25% för både AUC och C_max), vilket kan bero på hög första-passage-metabolism och överflyttning inom och bortom blodkompartmentet.

Ribavirintransport i icke-plasmakompartment har studerats mest omfattande i röda blodkroppar och har påvisats ske främst via en ekvilibrativ nukleosidtransportör av e_s-typ. Denna typ av transportör finns på så gott som alla celltyper och kan svara för den höga distributionsvolymen för ribavirin. Förhållandet mellan ribavirinkoncentrationerna i helblod:plasma är ungefär 60:1. Överskottet av ribavirin i helblod förekommer som ribavirinnukloetider sekvestrerade i erytrocyter.

Ribavirin har två metaboliseringsvägar: 1) en reversibel fosforyleringsväg, 2) en nedbrytningsväg som involverar deribosylering och amidhydrolys som ger en triazolkarboxylsyrametabolit. Ribavirin och båda dess triazolkarboxamid- och triazolkarboxylsyrametaboliter utsöndras renalt.

Vid multipla doser ackumuleras ribavirin i stor utsträckning i plasma med en sexfaldig kvot mellan multipeldos och singeldos AUC_12timmarbaserat på litteraturdata. Efter peroral dosering med 600 mg 2 gånger dagligen, uppnåddes steady state efter ungefär 4 veckor, med genomsnittliga plasmakoncentrationer på ungefär 2 200 ng/ml. Efter avslutad dosering var halveringstiden ungefär 300 timmar, vilket troligen avspeglar långsam eliminering från ickeplasma-kompartment.

Effekt av föda:

Biotillgängligheten för en peroral singeldos av 600 mg ribavirin ökades vid samtidig administrering av en måltid med hög fetthalt. Exponeringen av ribavirin ökade med 42% för AUC_{(0-192 timmar)}och med 66% för C_max då ribavirin togs tillsammans med en fettrik frukost, jämfört med då det togs fastande. Den kliniska relevansen av resultaten från denna singeldosstudie är inte känd. Exponeringen av ribavirin efter upprepad dosering tillsammans med föda var jämförbar hos patienter som fick peginterferon alfa-2a och ribavirin respektive interferon alfa-2b och ribavirin. För att uppnå optimala plasmakoncentrationer av ribavirin, rekommenderas att ribavirin tas tillsammans med föda.

Njurfunktion:

Märkbar clearance av ribavirin minskar hos patienter med kreatininclearance ≤ 50 ml/min, inklusive patienter med njursvikt i slutstadiet (ESRD) under kronisk hemodialys, och uppvisar ungefär 30 % av det funna värdet hos patienter med normal njurfunktion. Baserat på en mindre studie med patienter med måttlig eller svår nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min) som fick reducerade dagliga doser av 600 mg respektive 400 mg ribavirin, var exponering av ribavirin i plasma (AUC) 20 till 30 % högre jämfört med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance > 80 ml/min) som fick ribavirin i standarddos. Hos patienter med avancerad njursvikt under kronisk hemodialys som fick en daglig dos av 200 mg ribavirin, visades medelexponering av ribavirin (AUC) vara cirka 20% lägre jämfört med hos patienter med normal njurfunktion som fick ribavirin med standarddos 1 000/1 200 mg dagligen. Ribavirin i plasma elimineras genom hemodialys med en extraktionsratio på cirka 50 %. Däremot elimineras inte signifikanta mängder av ribavirin effektivt från kroppen med hemodialys på grund av den stora distributionsvolymen av ribavirin. Ökat antal biverkningar observerades hos patienter med måttlig och svår nedsatt njurfunktion som fick doserna som utvärderats i denna studie.

Baserat på farmakokinetiska modeller och simuleringar rekommenderas dosjustering för patienter med signifikant nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Dessa justerade doser förväntas ge exponeringar av ribavirin i plasma jämförbara med patienter med normal njurfunktion som får ribavirin standarddos. De flesta doser som rekommenderas var hämtade från farmakokinetiska modeller och simuleringar och har inte studerats i kliniska prövningar.

Leverfunktion:

Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin hos personer med mild, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A, B eller C) är likartad den hos normala kontroller.

Användning hos äldre patienter, över 65 års ålder:

Specifika farmakokinetiska studier av äldre patienter har inte genomförts. Däremot visade en publicerad populationsfarmakokinetisk studie att ålder inte var en nyckelfaktor för ribavirins farmakokinetik, utan att njurfunktionen är den avgörande faktorn.

Patienter under 18 års ålder:

Se produktresumén för läkemedlen som är indicerade i kombination med Moderiba för denna population.

Inga farmakokinetiska analyser för ribavirin har genomförts hos patienter under 18 års ålder.

Populationsfarmakokinetik:

En populationsfarmakokinetisk analys utfördes med plasmakoncentrationsvärden från fem kliniska studier. Medan kroppsvikt och ras var statistiskt signifikanta kovariater i clearancemodellen var det bara effekten av kroppsvikt som var kliniskt signifikant. Clearance ökade som en funktion av kroppsvikt och predikterades att variera mellan 17,7 och 24,8 l/timme över viktintervallet 44 till 155 kg. Kreatininclearance (större än 34 ml/min) påverkade inte clearance för ribavirin.

Överföring till sädesvätska:

Överföring av ribavirin till sädesvätska har studerats. Ribavirinkoncentrationer i sädesvätska är ungefär två gånger högre jämfört med i serum. Emellertid har systemexponering av ribavirin hos en kvinnlig partner efter samlag med en behandlad patient uppskattats och förblir extremt begränsad i jämförelse med terapeutiska plasmakoncentrationer av ribarivin.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ribavirin är teratogent och/eller embryotoxiskt vid doser långt under den rekommenderade dosen till människa hos alla djurarter på vilka adekvata studier genomförts. Missbildningar av skalle, gom, öga, käke, extremiteter, skelett och magtarmkanal har noterats. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av ribavirindosen. Minskad överlevnad av foster och avkomma noterades.

Erytrocyter utgör ett primärt mål för toxiciteten hos ribavirin i djurstudier, inklusive studier på hund och apa. Anemi uppkommer kort efter att doseringen påbörjats, men är snabbt reversibel när behandlingen avslutats. Hypoplastisk anemi observerades enbart hos råttor vid den höga dosen 160 mg/kg/dag i en subkronisk studie.

Minskat antal leukocyter och/eller lymfocyter sågs genomgående för ribavirin vid upprepad dosering i toxicitetsstudier på gnagare och hund samt övergående hos apor som fått ribavirin i en subkronisk studie. Toxicitetsstudier med upprepad dosering till råtta visade lymfoiduttömning i tymus och/eller uttömning av tymusberoende områden i mjälten (periarteriolära lymfoida skivor, vit pulpa) och mesenteriallymfkörtlar. Efter upprepad dosering av ribavirin till hundar noterades ökad dilatation/nekros av interstitiella kryptor i duodenum liksom kronisk inflammation av tunntarmen och erosion av ileum.

Vid studier med upprepad dosering till mus för att undersöka ribavirininducerade effekter på testikel och spermie, sågs spermieabnormaliteter vid doser hos djuren som var betydligt lägre än terapeutiska doser. Efter avslutad behandling erhölls en i stort sett total återhämtning av den ribavirininducerade testikeltoxiciteten inom en till två spermatogenescykler.

Genotoxicitetsstudier har visat att ribavirin utövar en viss genotoxisk aktivitet. Ribavirin var aktiv i en in vitro tranformationsanalys. Genotoxisk aktivitet observerades i in vivomikrokärntest på mus. Ett dominant letalt test på råtta var negativt, vilket tyder på att om mutationer uppkom hos råtta överfördes de inte genom manliga könsceller. Ribavirin är ett möjligt humant carcinogen.

Administrering av ribavirin och peginterferon alfa-2a i kombination gav ingen oväntad toxicitet hos apor. Den främsta behandlingsrelaterade förändringen var en reversibel mild till måttlig anemi. Dess svårighetsgrad var större än den som sågs med enbart de aktiva substanserna var för sig.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Povidon

Magnesiumstearat

Filmdragering

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

Indigokarmin aluminiumlack (E132) – 200 mg

Briljantblått FCF aluminiumlack (E133) – 400 mg

Briljantblått FCF aluminiumlack (E133) – 600 mg

Karnaubavax

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Moderiba filmdragerade tabletter tillhandahålls i burkar av högdensitetspolyeten (HDPE) med ett barnskyddat skruvlock av polypropen.

Tablettstyrkan 200 mg tillhandahålls i förpackningar om 168 filmdragerade tabletter.

Tablettstyrkan 400 mg tillhandahålls i förpackningar om 56 filmdragerade tabletter.

Tablettstyrkan 600 mg tillhandahålls i förpackningar om 56 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

På grund av ribavirins teratogena risk ska tabletterna inte brytas eller krossas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie AB

Box 1523

171 29 Solna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

48184

48185

48186

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2013-01-17/2015-04-22

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-01-14