Produktresumé

Mononine^®100 IE/ml, pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt:

500 IE eller 1000 IE human koagulationsfaktor IX (FIX).

Mononine innehåller cirka 100 IE/ml faktor IX efter rekonstituering med 5 ml respektive10 ml vatten för injektionsvätskor.

Aktiviteten (IE) bestäms genom att använda Europeiska farmakopéns enstegs koagulationstest.

Medelvärdet på den specifika aktiviteten av Mononine överstiger 190 IE/mg protein.

Moninine framställs ur plasma från humana donatorer.

Hjälpämne med känd effekt:

Natrium cirka 66 mmol/l (1,5 mg/ml).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Pulver och vätska till injektions- eller infusionsvätska, lösning.

Vitt pulver och klar, färglös vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili B (medfödd faktor IX-brist).

Behandlingen ska påbörjas under ledning av en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling.

Dosering
Dosering och substitutionsbehandlingens längd beror på svårighetsgraden av faktor IX-bristen, på lokalisationen och omfattningen av blödningen samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet faktor IX-enheter som administreras uttrycks i Internationella Enheter (IE), vilka är relaterade till gällande WHO-standard för faktor IX-produkter. Faktor IX-aktiviteten i plasma anges antingen som procentandel (i förhållande till normal human plasma) eller i IE (i förhållande till en internationell standard för faktor IX i plasma).

En IE faktor IX-aktivitet är ekvivalent med samma mängd faktor IX i 1 ml normal human plasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av den erforderliga dosen faktor IX är baserad på det empiriska konstaterandet att 1 IE faktor IX per kg kroppsvikt ökar faktor IX-aktiviteten i plasma med cirka 1 % av den normala aktiviteten. Den erforderliga dosen bestäms enligt följande formel:

Erforderliga antal enheter = kroppsvikt (kg) x önskad faktor IX-ökning (% eller IE/dl) x 1,0

Dosens storlek, administreringssätt och frekvens av tillförsel bör alltid avpassas efter den kliniska effekten i varje enskilt fall.

Vid följande hemorragiska tillstånd bör faktor IX-aktiviteten inte sjunka under den angivna aktivitetsnivån i plasma (i % av den normala eller IE/dl) under tidsperioden ifråga. Följande tabell kan användas som vägledning för dosering vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp.

Tabell 1: Intravenös Injektion
Hemorragiskt tillstånd/ Typ av kirurgiskt ingrepp	Erforderlig faktor IX-nivå (% eller IE/dl)	Doseringsfrekvens (timmar)/ Behandlingsperiod (dagar)
Blödning
Tidig hemartros, muskel- eller oral blödning	20-40	Upprepa var 24:e timme. Minst 1 dag tills blödningen, bedömt utifrån smärta, har upphört eller läkning har erhållits.
Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom	30-60	Upprepa infusionen var 24:e timme i 3-4 dagar eller mer tills smärta och akut rörelseinskränkning upphört.
Livshotande blödningar	60-100	Upprepa infusionen var 8-24:e timme till dess det kritiska tillståndet är över.
Kirurgi
Mindre ingrepp inkl tandutdragning	30-60	Var 24:e timme, i minst 1 dygn, till dess läkning erhållits.
Större ingrepp	80-100 (pre- och postoperativt)	Upprepa infusionen var 8-24:e timme tills tillräcklig sårläkning erhållits, därefter behandling i minst ytterligare 7 dagar för att bibehålla en faktor IX-aktivitet på 30-60% (IE/dl).

Tabell 2: Kontinuerlig Infusion vid Kirurgi
Önskad faktor IX nivå för hemostas	40-100 % (eller IE/dl)
Initial dos för att erhålla önskad nivå	En bolusdos på 90 IE/kg (75-100 IE/kg) dosering baserad på kroppsvikt eller individuella farmakokinetiska parametrar
Doseringsintervall	Kontinuerlig intravenös infusion, beroende på clearance och uppmätta faktor IX-nivåer
Behandlingslängd	Upp till 5 dagar, ytterligare behandling kan behövas beroende på typ av kirurgi

Profylax

För långtidsprofylax mot blödning hos patienter med svår hemofili B är den vanliga dosen 20‑40 IE faktor IX per kg kroppsvikt i intervaller på 3-4 dagar. I vissa fall, speciellt hos yngre patienter, kan kortare doseringsintervall eller högre doser vara nödvändiga.

Under behandlingens gång rekommenderas mätning av faktor IX-nivåerna för att anpassa dos och doseringsintervall. Särskilt vid större kirurgiska ingrepp är det nödvändigt med en noggrann övervakning av substitutionsterapin genom koagulationsanalys (plasma faktor IX-aktivitet).

Enskilda patienter kan variera i svaret på faktor IX, uppnå olika nivåer av in vivorecovery och uppvisa olika halveringstider.

Patienterna ska övervakas med avseende på utveckling av faktor IX-inhibitorer.

Se även avsnitt 4.4.

Tidigare obehandlade patienter

Säkerhet och effekt av Mononine hos tidigare obehandlade patienter har ännu inte fastställts.

Pediatrisk population

Dosering hos barn baseras på kroppsvikten och baseras därför vanligtvis på samma riktlinjer som för vuxna. Administreringsfrekvensen ska alltid vara inriktad på den kliniska effekten i varje enskilt fall.

Administreringssätt
För intravenös användning.

Bered lösningen på det sätt som beskrivs i avsnitt 6.6. Produkten ska värmas till rums- eller kroppstemperatur innan administrering. Mononine ska administreras långsamt intravenöst för att observera eventuella omedelbara reaktioner hos patienten. Om någon reaktion inträffar som tycks vara relaterad till administreringen av Mononine ska infusionshastigheten minskas eller infusionen avbrytas beroende på patientens kliniska tillstånd (se även 4.4).

Intravenös injektion

Punktera venen med det medföljande injektionsset, vilken kopplas till sprutan.

Injicera långsamt intravenöst med en hastighet som är bekväm för patienten (max. 2ml/min).

Kontinuerlig infusion

Mononine ska lösas upp med vatten för injektionsvätskor såsom beskrivs i avsnitt 6.6. Efter beredningen kan Mononine ges outspädd genom kontinuerlig infusion med hjälp av en pump.

Aktiviteten av outspädd, rekonstituerad Mononine är cirka 100 IE/ml.

En utspädd lösning erhålls enligt följande:

• Späd den rekonstituerade, filtrerade lösningen genom att överföra lämplig mängd av Mononine till önskad volym av fysiologisk koksaltlösning med användande av aseptisk teknik.

• Vid spädning upp till 1:10 (koncentration 10 IE faktor IX/ml) är aktiviteten av faktor IX stabil i upp till 24 timmar.

• Större spädningar kan orsaka en minskning i faktor IX-aktiviteten. Faktor IX-aktiviteten ska övervakas för att bibehålla önskad blodnivå.

Exempel på spädning av 1000 IE upplöst Mononine:

Önskad styrka på spädningen	10 IE/ml	20 IE/ml
Volym av Mononinelösning	10,0 ml	10,0 ml
Volym av fysiologisk koksaltlösning	90,0 ml	40,0 ml
Uppnådd spädning	1:10	1:5

• Användning av polyvinylklorid (PVC) IV påsar och slangar rekommenderas.

• Blanda noggrant och kontrollera påsarna för läckage.

Den rekommenderade infusionshastigheten vid kontinuerlig infusion med Mononine för att upprätthålla en steady state nivå på cirka 80 % är 4 IE/kg kroppsvikt/timme, men är beroende av patientens farmakokinetiska profil och den faktor IX-nivå som man önskar uppnå. Hos patienter där clearance av faktor IX är känt kan infusionshastigheten beräknas för den enskilda patienten.

Hastighet (IE/ kg kroppsvikt/timme) = Clearance (ml/timme/kg kroppsvikt) x önskad faktor IX-ökning (IE/ml).

Säkerhet och effekt vid kontinuerlig infusion hos barn har inte studerats (se avsnitt 4.4). Därför ska kontinuerlig infusion av Mononine hos barn och ungdomar endast övervägas om pre-kirurgiska farmakokinetiska data (dvs incremental recovery och clearance) erhålls för beräkning av dosen och nivåerna följs noggrant perioperativt.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känd överkänslighet mot musprotein.

Hög risk för trombos eller disseminerad intravaskulär koagulation (se även avsnitt 4.4).

Överkänslighet

Allergiska överkänslighetsreaktioner kan förekomma med Mononine. Produkten innehåller spår av musprotein (murin monoklonal antikropp som används i reningsprocessen). Även om halterna av musprotein är extremt låga (50 ng musprotein/100 IE), kan infusion av sådana proteiner teoretiskt sett framkalla överkänslighet.

Vid symtom på överkänslighet ska patienten instrueras att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner som nässelfeber, generell urtikaria, tryckkänsla över bröstet, väsande andning, lågt blodtryck och anafylaxi.

Vid chock ska gällande medicinsk chockbehandling tillämpas.

En standarddos Mononine på 2000 IE innehåller upp till 30,36 mg natrium. Detta ska beaktas hos patienter som ordinerats saltfattig kost.

Inhibitorer

Efter upprepad behandling med humana koagulationsfaktor IX-produkter skall patienterna övervakas med avseende på utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer), som ska kvantifieras i Bethesda enheter genom användning av lämplig biologisk testmetod.

Det har förekommit rapporter i litteraturen som visat en korrelation mellan förekomsten av faktor IX-inhibitorer och allergiska reaktioner. Patienter som erfar allergiska reaktioner ska därför testas på förekomst av inhibitorer. Det ska noteras att patienter med faktor IX-inhibitorer kan ha ökad risk för anafylaxi vid en ny kontakt med faktor IX.

På grund av risken för allergiska reaktioner med faktor IX- koncentrat, bör den initiala behandlingen med faktor IX, efter den behandlande läkarens bedömning, utföras under medicinsk övervakning där lämplig medicinsk behandlig för allergiska reaktioner kan ges.

Tromboembolism

På grund av den potentiella risken för tromboemboliska komplikationer ska klinisk övervakning ske när denna produkt ges till patienter med leversjukdom, till post-operativa patienter, till nyfödda eller till patienter med risk för tromboemboliska fenomen eller DIC. Lämpliga biologiska tester ska användas och patienten ska övervakas med avseende på tidiga tecken på trombotisk koagulopati eller konsumtionskoagulopati. I var och en av dessa situationer ska nyttan av behandlingen med Mononine vägas mot risken för dessa komplikationer.

Kardiovaskulära händelser

Hos patienter med existerande kardiovaskulära riskfaktorer kan substitutionsbehandling med faktor IX öka den kardiovaskulära risken.

Kateter-relaterade komplikationer

Om en central venkateter (CVK) krävs bör risken för CVK-relaterade komplikationer inklusive lokala infektioner, bakteriemi och trombos vid katetern beaktas.

Virussäkerhet

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) och för de icke höljeförsedda virusen hepatit A (HAV) och parvovirus B19.

Lämplig vaccinering (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som får faktor IX-koncentrat framställda ur human plasma.

Det rekommenderas bestämt att varje gång Mononine ges till en patient ska produktnamn och satsnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Pediatrisk population

De angivna varningarna och försiktighetsåtgärderna gäller för både vuxna och barn.

Det finns inga data gällande säkerhet och effekt vid administrering genom kontinuerlig infusion hos barn, särskilt risken för utveckling av inhibitorer är okänd (se avsnitt 4.2).

Inga interaktioner mellan humana plasmakoagulationsfaktor IX-produkter och andra läkemedel har rapporterats.

Det finns endast begränsade data beträffande användning av tranexamsyra efter initial infusion av Mononine för profylax eller behandling av orala blödningar vid trauma eller tandkirurgiska ingrepp såsom extraktioner.

Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med faktor IX.

Graviditet och amning

På grund av den ringa förekomsten av hemofili B hos kvinnor, saknas erfarenhet av användning av faktor IX vid graviditet och amning.

Faktor IX ska därför endast användas under graviditet och amning om det är klart indicerat.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga gällande fertilitet.

Mononine har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Följande biverkningar baseras på erfarenhet efter marknadsföring såväl som på vetenskaplig litteratur.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Överkänslighets- eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, sveda, brännande och stickande på infusionsstället, frossa, flush, generell urtikaria, huvudvärk, nässelfeber, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryckkänsla över bröstet, stickande känsla, kräkningar, väsande andning) har observerats i sällsynta fall och kan i några fall övergå till allvarlig anafylaxi (inklusive chock). I några av fallen har dessa reaktioner övergått till allvarlig anafylaxi och de har tidsmässigt inträffat i nära samband med utvecklingen av faktor IX-inhibitorer (se även avsnitt 4.4.).

Nefrotiskt syndrom har rapporterats i mycket sällsynta fall efter försök med immuntoleransinduktion hos hemofili B-patienter med faktor IX-inhibitorer och anamnes av allergisk reaktion.

Patienter med hemofili B kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor IX. Om inhibitorer bildas kommer det att visa sig genom ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall bör kontakt tas med specialiserat hemofilicenter.

Det föreligger en potentiell risk för tromboemboliska händelser efter administration av faktor IX-produkter, med en högre risk för lågrenade produkter. Användningen av lågrenade faktor IX-produkter har associerats med fall av hjärtinfarkt, disseminerad intravaskulär koagulation, venös trombos och lungemboli. Användning av högrenad faktor IX är sällan förenad med sådana biverkningar.

Lista över biverkningar i tabellform

Tabellen nedan följer MedDRA-klassificeringen av organsystem.

Frekvenserna har utvärderats i enlighet med följande kriterier: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkning	Frekvens
Njurar och urinvägar	Nefrotiskt syndrom	Mycket sällsynt
Blodkärl	Tromboemboliska händelser	Ingen känd frekvens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber	Sällsynt
Immunsystemet	Överkänslighet (allergiska reaktioner)	Sällsynt
Blodet och lymfsystemet	Inhibering av FIX	Mycket sällsynt

Beskrivning av utvalda biverkningar

I en klinisk studie utvecklade 2 av 51 (4 %) tidigare obehandlade patienter (PUPs) inhibitorer, och hos en av dessa patienter förknippades detta med en anafylaktoid reaktion vid två tillfällen.

Angående information om virussäkerhet se avsnitt 4.4.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och allvarlighetsgrad för biverkningar hos barn förväntas vara desamma som för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Det finns inga kända symtom på överdosering av human koagulationsfaktor IX.

Farmakoterapeutisk gruppAntihemofilifaktor B (faktor IX)

ATC-kod:B02B D04

Faktor IX är ett enkelkedjigt glykoprotein med en molekylvikt på cirka 68 000 Dalton. Det är en vitamin-K-beroende koagulationsfaktor som syntetiseras i levern. Faktor IX aktiveras av faktor XIa i den inre koaguleringsmekanismen och av faktor VII/vävnadsfaktorkomplex i den yttre.

Aktiverad faktor IX, i kombination med aktiverad faktor VIII, aktiverar faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och ett koagel bildas.

Hemofili B är en könsbunden ärftlig defekt i koagulationsmekanismen på grund av minskade nivåer av faktor IX och resulterar i ymniga blödningar i leder, muskler eller inre organ antingen som spontana blödningar eller som följd av trauma pga olycksfall eller kirurgi. Vid substitutionsterapi ökar plasma IX-nivåerna och möjliggör en tillfällig korrigering av faktor IX-bristen och blödningsbenägenheten.

När produkten upplöses såsom förskrivs (se 6.6) fås en klar, färglös, isotonisk lösning med neutralt pH. Lösningen innehåller omkring 100 gånger högre faktor IX-aktivitet än vad som finns i motsvarande volym plasma.

Korttidsinfusion med Mononine till 38 patienter med hemofilia B (recovery studie) visade en genomsnittlig incremental recovery på 1,71 IE/dl per IE/kg kroppsvikt (0,85-4,66). Den genomsnittliga terminala halveringstiden i en subgrupp av 28 patienter var 14,9 timmar (7,2-22,7).

Farmakokinetiska data för Mononine bestämdes även hos 12 patienter vid elektiv kirurgi före behandling med kontinuerlig infusion av Mononine.

Parameter	Recovery studie (n=38) Medelvärde (variationsvidd)	Elektiv kirurgi (n=12) Medelvärde (variationsvidd)
Incremental recovery (IE/dl per IE/kg)	1,71 (0,85-4,66)	1,21 (0,83-1,60)
Terminal halveringstid (tim)	14,9 (7,2-22,7) **	16,4 (8,7-36,6)
Initial halveringstid *** (tim)	i.t	2,46 (0,34-6,2)
Ytan under kurvan* (tim x kg/ml)	i.t.	0,254 (0,147-0,408)
Volym vid steady state (ml/kg)	i.t.	111 (77-146)
Clearance (ml/tim/kg)	i.t.	4,27 (2,45-6,78)
Mean residence time (tim)	i.t.	27,4 (17,7-42,6)

* Standardiserad till 1 IE/kg av dosen i.t.: inte tillgänglig

** Baserat på en subgrupp av 28 patienter

*** Endast data från 4 av 12 patienter. Resterande 8 patienter följde en enkel one-compartment modell. En distributionsprocess för Mononine observeras således endast sporadiskt.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska data hos patienter som är yngre än 12 år.

Human plasmakoagulationsfaktor IX är en normal beståndsdel i human plasma och verkar som endogen faktor IX. Endostoxicitetsstudier är inte relevanta eftersom högre doser kan medföra överbelastning.

Toxikologiska studier med upprepad dosering till djur är ej genomförbart, på grund av att djuren utvecklar antikroppar mot heterologa (humana) proteiner.

Eftersom klinisk erfarenhet ej tyder på att plasmakoagulationsfaktor IX har tumorogena eller mutagena effekter, anses experimentella studier - speciellt på heterologa arter - inte meningsfulla.

Histidin

Mannitol

Natriumklorid

Saltsyra eller natriumhydroxid (i små mängder) för pH-justering.

Medföljande spädningsvätska:

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, lösningar eller spädningsvätskor förutom de som nämns i avsnitt 6.1 och fysiologisk koksaltlösning.

2 år.

Kemisk och fysikalisk hållbarhet har påvisats i 24 timmar vid förvaring i upp till 25°C. Ur mikrobiologisk synpunkt ska den rekonstituerade produkten användas omedelbart.

Efter spädning (upp till 1:10) av rekonstituerad Mononine-lösning har hållbarhet visats i upp till 24 timmar.

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Inom hållbarhetstiden kan produkten (när den förvaras i ytterkartongen) lagras i rumstemperatur (max. 25°C) under en sammanhängande tid av maximalt en månad utan att förvaras i kylskåp igen under denna period. Datumet då produkten börjar förvaras i rumstemperatur och slutdatumet av 1-månadersperioden ska antecknas på ytterkartongen. Vid slutet av denna period måste produkten användas eller kasseras.

Förpackningar:
500 IE pulver och 5 ml spädningsvätska i injektionsflaskor (glas, Typ I) med proppar (klorobutylgummi).

1000 IE pulver och 10 ml spädningsvätska i injektionsflaskor (glas, Typ I) med proppar (klorobutylgummi).

Förpackningsutförande:

En förpackning med 500 IE eller 1000 IE innehåller:
1 injektionsflaska med pulver

1 injektionsflaska med 5 ml eller 10 ml vatten för injektionsvätskor

En tillbehörsförpackning innehåller:

• 1 överföringsset med filter 20/20

• 1 engångsspruta 10 ml

• 1 injektionsset

• 2 spritservetter

• 1 plåster, icke-sterilt

Allmänna instruktioner

• Beredning och uppdragning i sprutan måste göras under aseptiska förhållanden.

• Vanligtvis är lösningen klar eller lätt opalescent. Efter filtrering/fyllning av sprutan (se nedan) men före administrering ska lösningen kontrolleras visuellt med avseende på partiklar och missfägning. Använd ej lösningar som är grumliga eller innehåller avlagringar (bottensats/partiklar).

Rekonstitution

Värm vätskan till rumstemperatur. Avlägsna plastlocken både från flaskan med produkten och med vätska. Behandla gummipropparnas ytor med antiseptisk lösning och låt dem torka innan Mix2Vial-förpackningen öppnas.

1	1. Öppna Mix2Vial-förpackningen genom att dra av förslutningen. Ta inte ut Mix2Vial ur förpackningen!
2	2. Placera flaskan med vätska på en plan, ren yta och håll fast flaskan stadigt. Tag förpackningen med Mix2Vial-setet och tryck fast den blå delen rakt ner på vätskeflaskans propp.