iMeds.se

Montelukast Accord

Information för alternativet: Montelukast Accord 5 Mg Tuggtablett, visar 2 alternativ

PRODUKTRESUME


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Montelukast Accord 5 mg tuggtablett

För barn från 6 till 14 år.



2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En tuggtablett innehåller montelukastnatrium som är ekvivalent med 5 mg montelukast.


Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 1,5 mg aspartam (E951) per tablett.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tuggtablett.

Rosa, marmorerad, oval, bikonvex tablett, märkt M5 på ena sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Montelukast är indicerat vid behandling av astma som tilläggsbehandling hos barn i åldern 6 till 14 år med lindrig till måttlig kronisk astma som ej uppnått fullgod kontroll vid behandling med inhalationssteroider och hos vilka vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister ej givit tillräcklig klinisk kontroll av astman.

Montelukast kan också vara ett alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos barn i åldern 6 till 14 år med lindrig kronisk astma. Detta gäller patienter som inte nyligen haft allvarliga astmaattacker som krävt peroral kortikosteroidbehandling och som visat att de inte klarar av att använda inhalationssteroider (se avsnitt 4.2).

Montelukast är också indicerat som profylax vid astma från 2 till 6 års ålder där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos för barn i åldern 6–14 år är en 5 mg tuggtablett dagligen till kvällen. Ingen dosjustering är nödvändig i denna åldersgrupp.


Allmänna rekommendationer:

Den terapeutiska effekten av Montelukast på parametrar för astmakontroll inträffar inom ett dygn. Patienterna bör rådas att fortsätta ta Montelukast även då astman är under kontroll såväl som under perioder med försämrad astma.

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller med mild-måttlig grad av nedsatt leverfunktion. Data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Dosen är densamma för manliga och kvinnliga patienter.

Montelukast som alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos patienter med mild kronisk astma:

Montelukast rekommenderas inte som monoterapi till patienter med måttlig kronisk astma. Användning av montelukast som ett alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos barn med mild kronisk astma bör endast övervägas hos patienter som inte nyligen haft allvarliga astmaattacker som krävt peroral kortikosteroidbehandling och som visat att de inte klarar av att använda inhalationssteroider (se avsnitt 4.1). Enligt definition förekommer astmasymtom mer än en gång per vecka men mindre än en gång per dag med nattliga symtom mer än två gånger per månad och mindre än en gång per vecka vid lindrig kronisk astma. Dessutom ska lungfunktionen vara normal mellan episoderna. Om tillfredsställande astmakontroll inte uppnåtts vid uppföljning (vanligtvis inom en månad) ska behovet av tillägg eller byte av antiinflammatorisk behandling övervägas i enlighet med trappan i rekommendationerna för astmabehandling. Patienternas astmakontroll bör följas upp regelbundet.

Behandling med Montelukast i förhållande till andra astmabehandlingar:

När Montelukast används som tilläggsbehandling till inhalationssteroider bör en övergång till behandling med enbart Montelukast göras med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för 5 mg tuggtabletter för barn under 6 års ålder har inte fastställts.

Tuggtabletter om 10 mg finns tillgängliga för vuxna och ungdomar över 15 års ålder.

Tuggtabletter om 5 mg finns tillgängliga för barn mellan 6 och 14 års ålder.

Tuggtabletter om 4 mg finns tillgängliga för barn mellan 2 och 5 års ålder.


Administreringssätt
Oral användning.
Tabletterna ska tuggas innan de sväljs. Om montelukast tas i samband med måltid ska tabletten tas 1 timme före eller 2 timmar efter måltid.



4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienterna ska uppmanas att aldrig använda montelukast oralt för behandling av akuta astmaanfall samt instrueras om att ha sin vanliga akutmedicin tillgänglig för detta ändamål. Om ett akut anfall inträffar ska en kortverkande beta-agonist för inhalation användas. Patienterna ska kontakta läkare så snart som möjligt om de behöver fler inhalationer än vanligt av kortverkande beta-agonister.

Då montelukast ska ersätta behandling med inhalerade eller perorala steroider bör övergången göras med försiktighet.

Det finns inga data som visar att dosen av orala steroider kan reduceras när montelukast ges samtidigt.

I sällsynta fall kan patienter behandlade med antiastmatika, inklusive montelukast, uppvisa systemisk eosinofili, ibland med kliniska tecken på vaskulit överensstämmande med Churg-Strauss syndrom, ett tillstånd som oftast behandlas med systemiska steroider. Oftast, men inte alltid, har dessa fall satts i samband med en dosminskning eller utsättande av oral kortikosteroidbehandling. Ett orsakssamband mellan leukotrienreceptorantagonister och Churg-Strauss syndrom kan varken uteslutas eller fastställas. Läkare ska vara observanta på om patienter får eosinofili, vaskulitrodnad, förvärrade pulmonella symtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati. Patienter som utvecklar dessa symtom ska utvärderas på nytt och deras behandlingsregim omprövas.

Patienter med acetylsalicylsyrakänslig astma som tar montelukast bör fortsätta att undvika acetylsalicylsyra och andra antiinflammatoriska läkemedel

Montelukast Accord 5 mg tuggtablett innehåller aspartam vilket är en källa till fenylalanin. Patienter med fenylketonuri bör ta hänsyn till att varje 5 mg tuggtablett innehåller fenylalanin i en mängd som motsvarar 0,842 mg fenylalanin per dos.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Montelukast kan ges tillsammans med andra terapier som rutinmässigt används vid såväl förebyggande som kronisk behandling av astma. I interaktionsstudier hade rekommenderad klinisk dos av montelukast ej någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken av följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, perorala p-piller (etinylöstradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoxin och warfarin.

AUC för montelukast minskade med cirka 40 % hos individer som samtidigt behandlades med fenobarbital. Eftersom montelukast metaboliseras via CYP 3A4, 2C8 och 2C9 ska försiktighet iakttas, speciellt hos barn, när montelukast administreras samtidigt med läkemedel som inducerar CYP 3A4, 2C8 och 2C9 såsom fenytoin, fenobarbital och rifampicin.

In-vitro studier har visat att montelukast är en potent hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie där montelukast och rosiglitazon (ett testsubstrat representativt för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP2C8) ingick visade dock att montelukast inte hämmar CYP2C8 in vivo. Montelukast förväntas därför inte nämnvärt påverka metabolismen för läkemedel som metaboliseras av detta enzym (såsom paclitaxel, rosiglitazon och repaglinid).


In vitro-studier har visat att montelukast är ett substratav CYP 2C8, och i en mindre signifikantomfattning, av 2C9 och 3A4. I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med montelukast och gemfibrozil (en hämmare av både CYP 2C8 och 2C9) ökade gemfibrozil den systemiska exponeringen av montelukast 4,4-faldigt. Ingen rutinmässig dosjustering av montelukast är nödvändig vid co-administreringmed gemfibrozil eller andra potenta hämmare av CYP 2C8, men läkare bör vara uppmärksamma på risken för ökade biverkningar.


Baserat på in vitro-data, förväntas inte kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner med mindre potenta hämmare av CYP 2C8 (t ex trimetoprim). Samtidig administreringav montelukast med itrakonasol, en potenthämmare av CYP 3A4, gav ingen signifikantökning av den systemiska exponeringen av montelukast.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet
Djurstudier har ej indikerat några tecken på skadliga effekter avseende graviditet eller embryonal-/fosterutveckling.

Begränsade data från tillgängliga graviditetsdatabaser tyder inte på ett orsakssamband mellan Montelukast och missbildningar (d v s defekter av extremiteter) som har rapporterats i sällsynta fall efter marknadsföring i hela världen.

Montelukast bör användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning
Studier på råttor har visat att montelukast utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). Det är okänt om montelukast utsöndras i bröstmjölk hos människa.Montelukast ska användas av ammande mödrar endast då det är absolut nödvändigt.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Montelukast förväntas inte påverka patientens förmåga att köra bil eller handha maskiner. I mycket sällsynta fall har dock dåsighet och yrsel rapporterats.

4.8 Biverkningar

Frekvenserna defineras enligt följande konvention: vanliga (> 100, <1/10), mindre vanliga (> 1/1000, <1/100), sällsynta (> 1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), okända (kan inte uppskattas från tillgängliga data)

Montelukast har utvärderats i kliniska prövningar enligt nedanstående:


Montelukast har utvärderats i en klinisk prövning på patienter med intermittent astma enligt nedanstående:

4 mg granulat och tuggtabletter hos 1 038 patienter i åldern 6 månader till 5 år.


Följande läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades i kliniska studier som vanligt förekommande (1/100, <1/10)hos patienter med astma som behandlades med montelukast och med en högre incidens än hos patienter som behandlades med placebo:

Organ

Vuxna patienter

15 år och äldre

(två 12-veckors studier; n=795)


Barn 6 till 14 år gamla

(en 8-veckors studie; n=201)

(två 56-veckors studier; n=615)


Barn

2 till 5 år gamla

(en 12-veckors studie; n=461)

(en 48-veckors studie, n=278)

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Huvudvärk

Magtarmkanalen

Buksmärtor

Buksmärtor

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Törst

Vid långtidsbehandling i kliniska studier med ett begränsat antal patienter, upp till 2 år för vuxna och upp till 12 månader för barn från 6 till 14 års ålder, ändrades inte biverkningsprofilen.

Kumulativt behandlades 502 barn från 2 till 5 års ålder med montelukast i minst 3 månader, 338 i minst 6 månader eller längre och 534 barn i 12 månader eller längre. Vid långtidsbehandling ändrades inte heller biverkningsprofilen i den här patientgruppen.



Efter godkännandet

Biverkningar som rapporterats efter godkännandet listas efter organsystem och biverkningar i tabellen nedan. Frekvenser har uppskattats från relevanta kliniska studier.


Organsystem

Biverkning

Frekvens*

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion†

Mycket vanliga

Blodet och lymfsystemet

Ökad blödningstendens

Sällsynta

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi

Mindre vanliga

Hepatisk eosinofilinfiltration

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Förändrat drömmönster inklusive mardrömmar, sömnlöshet, sömngång, ångest, agitation inklusive aggressivt beteende eller fientlighet, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (inklusive irritabilitet, rastlöshet, tremor§)

Mindre vanliga

Uppmärksamhetsstörning, nedsatt minnesförmåga

Sällsynta

Hallucinationer, desorientering, suicidala tankar och beteende (suicidalitet)

Mycket sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, dåsighet, parestesi/hypestesi, krampanfall

Mindre vanliga

Hjärtat

Papitationer

Sällsynta

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis

Mindre vanliga

Churg-Strauss syndrom (CSS) (se avsnitt 4.4)

Mycket sällsynta

Pulmonell eosinofili

Mycket sällsynta

Magtarmkanalen

Diarre‡, illamående‡, kräkningar‡

Vanliga

Muntorrhet, dyspepsi

Mindre vanliga

Lever och gallvägar

Förhöjda leverenzymer (ALAT och ASAT)

Vanliga

Hepatit (inkluderande kolestatisk, hepatocellulär och leverskada av blandform)

Mycket sällsynta

Hud och subkutan vävnad

Utslag‡

Vanliga

Blåmärken, urtikaria, pruritus

Mindre vanliga

Angioödem

Sällsynta

Erythema nodosum, erythema multiforme

Mycket sällsynta

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi, myalgi inklusive muskelkramper

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Feber‡

Vanliga

Asteni/trötthet, allmän sjukdomskänsla, ödem

Mindre vanliga

*Frekvens: Definierad för varje biverkning enligt incidensen rapporterad i kliniska prövningar: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000).


† Denna biverkning, rapporterad som mycket vanlig hos patienter som behandlats med montelukast, rapporterades även som mycket vanlig hos patienter som erhöll placebo i kliniska studier.


‡ Denna biverkning, rapporterad som vanlig hos patienter som behandlats med montelukast, rapporterades även som vanlig hos patienter som erhöll placebo i kliniska studier.

§Frekvens: Sällsynta


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering

Symtom:

Ingen specifik information finns tillgänglig gällande behandling vid överdos med montelukast. I kroniska astmastudier har montelukast getts till vuxna patienter i doser upp till 200 mg/dag i 22 veckor och i korttidsstudier upp till 900 mg/dag i cirka en vecka utan kliniskt betydelsefulla biverkningar.

Akut överdos med montelukast har rapporterats efter godkännande och under kliniska studier. Däribland finns rapporter om vuxna och barn med doser upp till 1 000 mg (cirka 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). Kliniska och laboratorieobservationer överensstämmer med säkerhetsprofilen hos vuxna samt hos barn. Inga biverkningar förekom i huvuddelen av rapporterna om överdos. De vanligast förekommande biverkningarna överensstämmer med montelukasts säkerhetsprofil och inkluderade buksmärtor, somnolens, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet ingår.

Behandling:


Det är okänt om montelukast är dialyserbart med peritoneal- eller hemodialys.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga systemiska medel för obstruktiva lungsjukdomar, Leukotrienreceptorantagonist ATC-kod:R03DC03

Verkningsmekanism
Cysteinylleukotrienerna (LTC4, LTD4, LTE4) är potenta inflammatoriska eikosanoider som frigörs från olika celler inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga pro-astmatiska mediatorer binds till cysteinylleukotrienreceptorer (CysLT) som återfinns i luftvägarna hos människa och orsakar reaktioner i luftvägarna inklusive bronkkonstriktion, sekretbildning, vaskulär permeabilitet och rekrytering av eosinofiler.

Farmakodynamisk effekt
Montelukast är ett peroralt verkande medel, som binds med hög affinitet och selektivitet till CysLT1-receptorn. I kliniska studier hämmar montelukast bronkkonstriktion vid inhalation av LTD4 vid doser så låga som 5 mg. Bronkdilatation observerades inom två timmar efter peroral tillförsel. Den bronkdilaterande effekten av en beta-agonist var additiv till den som erhålles av montelukast. Behandling med montelukast hämmade både den tidiga och den sena fasen av bronkkonstriktion orsakad av antigen provokation. Montelukast minskade i jämförelse med placebo eosinofiler i perifert blod hos vuxna och barn. I en separat studie minskade behandling med montelukast signifikant eosinofiler i luftvägarna (mätt i sputum) och i perifert blod samtidigt som den kliniska kontrollen av astma förbättrades.

Klinisk effekt

I studier på vuxna visade montelukast 10 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant förbättring av FEV1på morgonen (10,4 % vs 2,7 % jämfört med utgångsvärdet), högsta utandningshastighet (PEFR) under förmiddagen (24,5 l/min vs 3,3 l/min jämfört med utgångsvärdet) och signifikant minskat behov av total beta-agonist användning (-26,1 % vs -4,6 % jämfört med utgångsvärdet). Förbättringen av patientrapporterade astmasymtom under dagtid och nattetid var signifikant bättre än för placebo.

Studier på vuxna visade att montelukast har förmågan att förstärka den kliniska effekten av inhalationssteroid (% förändring från utgångsvärdet för inhalerad beklometason plus montelukast vs beklometason, för FEV1: 5,43% vs 1,04%; beta-agonist användning: -8,70% vs 2,64%). I jämförelse med inhalerad beklometason (200 μg två gånger dagligen med andningsbehållare "spacer") visade montelukast ett snabbare initialt svar medan beklometason under 12-veckorsstudien gav en större genomsnittlig behandlingseffekt (% förändring från utgångsvärdet för montelukast vs beklometason, för FEV1: 7,49% vs 13,3%; beta-agonist användning: -28,28% vs -43,89%). I jämförelse med beklometason erhöll emellertid en stor procentandel av patienterna behandlade med montelukast liknande kliniskt svar (t ex 50 % av patienterna behandlade med beklometason erhöll en förbättring av FEV1på ca 11 % eller mer från utgångsvärdet medan cirka 42 % av patienterna behandlade med montelukast erhöll samma svar).

I en 12-veckors placebokontrollerad studie på barn mellan 2 och 5 år, förbättrade montelukast 4 mg en gång dagligen kontrollparametrarna för astma jämfört med placebo, oberoende av samtidig kontrollbehandling (inhalerade/nebuliserade kortikosteroider eller inhalerad/nebuliserad natriumkromoglikat). Sextio procent av patienterna använde inte någon annan kontrollterapi. Montelukast förbättrade dagsymtom (inkluderande hosta, heshet/rosslingar, andningssvårighet och aktivitetshämning) samt nattsymtom jämfört med placebo. Montelukast minskade även behovsmedicinering med beta-agonister och akut steroidbehandling för försämrad astma jämfört med placebo. Patienter behandlade med montelukast hade flera dagar utan astma än de som fick placebo. Behandlingseffekt erhölls efter första dosen.

I en 12-månaders placebokontrollerad studie på barn mellan 2 och 5 år med lindrig astma med episoder av försämring (exacerbationsepisoder) minskade 4 mg montelukast en gång dagligen signifikant (p≤0,001) antalet exacerbationsepisoder per år jämfört med placebo (1,60 respektive 2,34 episoder). [Exacerbationsepisod definierad som ≥ 3 på varandra följande dagar med symtom under dagen som krävde β-agonist eller steroidbehandling (given peroralt eller som inhalation) eller sjukhusvistelse pga astma]. Minskningen av antalet exacerbationsepisoder per år var 31,9 % med 95 % KI av 16,9, 44,1.


I en placebokontrollerad studie på barn, i åldern 6 månader till 5 år, som hade intermittent astmamen som inte hade kroniskastma, administrerades behandling med montelukast under en 12-månaders period, antingen som dosering4 mg en gång dagligen eller som en serie av 12-dagars kurer som var och en påbörjades när en episod med intermittenta symtom började. Ingen signifikantskillnad observerades mellan patienter behandlade med montelukast 4 mg eller placeboi antalet astmaepisoder som kulminerade i en astmaattack, definierad som en astmaepisod som kräver utnyttjande av sjukvårdsresurser såsom akuta besök hos läkare, på akutmottagning eller sjukhus; eller behandling med oral, intravenös eller intramuskulärkortikosteroid.


I en 8-veckors studie på barn mellan 6 och 14 år förbättrade montelukast 5 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant lungfunktionen (FEV18,71 % vs 4,16 % jämfört med utgångsvärdet; PEFR på förmiddagen 27,9 l/min vs 17,8 l/min jämfört med utgångsvärdet) och minskade vid behovsmedicinering med beta-agonist (-11,7 % vs +8,2 % jämfört med utgångsvärdet).


I en 12-månaders studie jämfördes effekten av montelukast med flutikason, givet som inhalation för astmakontroll hos barn i åldern 6–14 år med lindrig kronisk astma. Montelukast var inte sämre än flutikason avseende ökning av procentandelen dagar då ytterligare behandling för att kupera astmaattacker inte behövdes (rescue-free days, RFD), dvs det primära effektmåttet. I genomsnitt ökade andelen RFD från 61,6 till 84,0 i montelukastgruppen och från 60,9 till 86,7 i flutikasongruppen under den 12-månadersperiod som behandlingen pågick. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för ökning i procentandelen RFD var statistiskt signifikant; (-2,8 med 95 % KI: -4,7; -0,9), men inom den predefinierade gränsen att inte vara kliniskt underlägsen. Både montelukast och flutikason förbättrade astmakontrollen avseende de sekundära parametrar som utvärderades under 12-månadersperioden:


En signifikant minskning av ansträngningsutlöst bronkkonstriktion (EIB) påvisades i en 12-veckors studie hos vuxna (maximal minskning av FEV122,33 % för montelukast vs 32,40 % för placebo; tid till återhämtning inom 5 % av utgångsvärdet för FEV144,22 minuter vs 60,64 minuter). Denna effekt var bestående under den 12 veckor långa studieperioden. Reduktion av EIB visades också i en korttidsstudie på barn mellan 6 och 14 år (maximal sänkning av FEV118,27 % vs 26,11 %; tid till återhämtning inom 5 % av utgångsvärdet för FEV117,76 minuter vs 27,98 minuter). Effekten påvisades i båda studierna vid slutet av doseringsintervallet, en gång per dag.


Hos aspirinintoleranta astmatiska patienter på samtidig inhalations- och/eller peroral steroidbehandling gav montelukast i jämförelse med placebo, en signifikant förbättring av astmakontrollen (FEV1+8,55 % vs -1,74 % jämfört med utgångsvärdet och minskning i total beta-agonist användning -27,78 % vs +2,09 % jämfört med utgångsvärdet).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Montelukast absorberas snabbt efter peroral tillförsel. För den filmdragerade 10 mg tabletten uppnås maximal medelplasmakoncentration (Cmax) tre timmar (Tmax) efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 64 %. Den perorala biotillgängligheten och Cmax påverkas ej av en standardmåltid. Säkerhet och effekt visades i kliniska studier där den filmdragerade 10 mg tabletten gavs utan hänsyn till tidpunkten för intag av föda.

För tuggtabletten 5 mg uppnås Cmax två timmar efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 73 % vilken minskade till 63 % av en standardmåltid.

Efter administreringav en 4 mg tuggtabletttill fastande barn mellan 2 och 5 års ålder nåddes Cmax efter 2 timmar. Medelvärdet för Cmaxär 66 % högre medan medelvärdet för Cminär lägre än hos vuxna som får 10 mg tabletten.


Distribution

Montelukast är bundet till plasmaproteiner > 99 %. Distributionsvolymen vid steady-state är i genomsnitt 8-11 liter. Studier på råtta med radioaktivt märkt montelukast tyder på minimal distribution över blod-hjärnbarriären. Koncentrationerna av radioaktivt märkt material 24 timmar efter dosen var även minimala i alla andra vävnader.



Metabolism

Montelukast metaboliseras i hög grad. I studier med terapeutiska doser är plasmakoncentrationerna av montelukastmetaboliterna omöjliga att spåra vid steady-state hos vuxna och barn.

Cytokrom P450 2C8är den huvudsakliga enzymen i metabolismen av montelukast. Dessutom kan CYP 3A4 och 2C9 bidra i liten utsträckning, fast itrakonazol, en hämmare av CYP 3A4, visades inte förändra farmakokinetiska variabler av montelukasts hos friska forskningspersoner som fick 10 mg montelukast per dag. Baserat på in vitro-resultat från levermikrosomer på människa hämmar inte terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast cytokromerna P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metaboliternas bidrag till effekten av montelukast är minimal.

Eliminering

Plasma-clearance av montelukast är i genomsnitt 45 ml/min hos friska vuxna. Efter en peroral dos av radioaktivt märkt montelukast återfanns 86 % av radioaktiviteten i avföring samlad under 5 dagar och < 0,2 % återfanns i urinen. Detta, tillsammans med uppskattningar av peroral biotillgänglighet för montelukast, tyder på att montelukast och dess metaboliter så gott som uteslutande utsöndras via gallan.



Patientfaktorer

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter eller för patienter med lindrig till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion har ej genomförts. Eftersom montelukast och dess metaboliter utsöndras via gallan torde någon dosjustering ej vara nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga farmakokinetiska data för montelukast hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score > 9).

Vid höga doser montelukast (20 och 60 gånger rekommenderad dos till vuxna), sågs minskning i plasmakoncentrationen av teofyllin. Denna effekt sågs inte vid den rekommenderade dosen 10 mg dagligen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier på djur sågs mindre, övergående biokemiska förändringar i ALAT, glukos, fosfat och triglycerider. Toxiska symtom hos djuren var ökad salivavsöndring, gastrointestinala symtom, lös avföring och rubbningar i jonbalansen. Dessa sågs vid doser >17 gånger systemiska exponeringen vid klinisk dos. Hos apor sågs biverkningar vid doser från 150 mg/kg/dag (> 232 gånger systemiska exponeringen vid klinisk dos). I djurstudier påverkade inte montelukast fertilitets- eller reproduktionsförmågan vid systemisk exponering som översteg den kliniska systemiska exponeringen med mer än 24 gånger. I fertilitetsstudien på honråttor vid 200 mg/kg/dag (> 69 gånger den kliniska systemiska exponeringen) noterades en lätt minskning i ungarnas kroppsvikt. I studier på kaniner sågs, jämfört med samtida kontrolldjur, en ökad incidens av ofullständig förbening vid systemisk exponering >24 gånger den kliniska systemiska exponeringen vid klinisk dos. Inga förändringar sågs hos råttor. Montelukast har visats passera placentabarriären och utsöndras i bröstmjölk hos djur.

Inga dödsfall inträffade efter en oral engångsdos av montelukastnatrium vid doser upp till 5 000 mg/kg till möss och råttor (15 000 mg/m2hos mus respektive 30 000 mg/m2hos råtta), vilket är den högsta givna försöksdosen. Denna dos motsvarar 25 000 gånger den rekommenderade dagliga dosen hos vuxna människor (baserat på en vuxen patient med en vikt på 50 kg).

Montelukast visades inte vara fototoxiskt hos mus för UVA, UVB eller synligt ljusspektra.


Montelukast var inte mutagent i in vitrooch in vivotester, ej heller tumörframkallande hos gnagare.




6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421) (SD 200)

Mikrokristallin cellulosa (PH 112)

Kroskarmellosnatrium

Körsbärssmakämne (501027 AP0551)

Röd järnoxid (E172)

Aspartam (E951)

Magnesiumstearat

6. Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning av polyamid/PVC/aluminium:

Förpackningsstorlekar: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 och 200 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4 HF,

Storbritannien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MT nr: 43550


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-08-05

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-02