Mykofenolatmofetil Accord
Läkemedelsverket 2015-08-06
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller motsvarande 500 mg mykofenolatmofetil (som hydrokloridsalt).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Vitt till benvitt frystorkat pulver. pH i intervallet cirka 2,4 till 4,1 och osmolalitet i intervallet cirka 300 till 340 mOsmol/kg efter rekonstituering och spädning med 5 % glukosinfusionsvätska vid 6 mg/ml koncentration.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning efter allogen njur- eller levertransplantationi kombination med ciklosporin och kortikosteroider.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med Mykofenolatmofetil Accord bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin.
VARNING: MYKOFENOLATMOFETIL ACCORD INFUSIONSLÖSNING FÅR ALDRIG GES SOM BOLUSDOS ELLER SOM SNABB INTRAVENÖS INJEKTION.
Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning är en alternativ doseringsform till mykofenolatmofetil i peroral form (kapslar, tabletter och pulver till oral suspension) som kan användas i upp till 14 dagar. Initialdosen av Mykofenolatmofetil Accord bör ges inom 24 timmar efter transplantation.
Efter rekonstituering till en koncentration av 6 mg/ml ska Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning administreras som en långsam intravenös infusion under 2 timmar antingen i en perifer eller central ven (se avsnitt 6.6).
Njurtransplantation: Rekommenderad dos för njurtransplanterade patienter är 1 g administrerat 2 gånger dagligen (2 g/dygn).
Levertransplantation: Rekommenderad dos av Mykofenolatmofetil Accord är 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn). Intravenöst givet Mykofenolatmofetil Accord bör fortsättas med under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt Mykofenolatmofetil Accord så snart det kan tolereras. Rekommenderad peroral dos av mykofenolatmofetil till levertransplanterade patienter är 1,5 g administrerat två gånger dagligen (3 g/dygn).
Barn: Säkerhet och effekt vid behandling av barn med mykofenolatmofetil är inte klarlagd. För njurtransplanterade barn finns inga farmakokinetiska data tillgängliga om mykofenolatmofetil. För levertransplanterade barn finns inga farmakokinetiska data tillgängliga.
Äldre (≥ 65 år): Rekommenderad dos för äldre njur- eller levertransplanterade patienter är 1 g som ges 2 gånger dagligen.
Användning vid nedsatt njurfunktion: Till njurtransplanterade patienter med allvarlig kronisk njurfunktionsnedsättning (glomerulär filtration < 25 ml • min-1 • 1,73 m-2) ska doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad start av transplantatfunktionen postoperativt, (se avsnitt 5.2). Det finns inga data för levertransplanterade patienter med kraftigt kroniskt nedsatt njurfunktion.
Användning vid kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom.
Behandling vid transplantatavstötning: Mykofenolsyra (MPA) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av Mykofenolatmofetil Accord behövs inte. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning.
Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighetsreaktioner mot mykofenolatmofetil har iakttagits (se avsnitt 4.8). Mykofenolatmofetil Accord är därför kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra. Mykofenolatmofetil Accord är kontraindicerat hos patienter som är allergiska mot polysorbat 80.
Mykofenolatmofetil Accord är kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).
För information angående användning under graviditet och krav på preventivmedel, se avsnitt 4.6.
4.4 Varningar och försiktighet
Patienter som får kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive Mykofenolatmofetil Accord, löper en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.8). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsätta sig för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom att använda skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor.
Patienter som behandlas med Mykofenolatmofetil Accord ska instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssuppression.
Patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Mykofenolatmofetil Accord, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakteriell, svamp, virus och protozoer), infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt 4.8). Sådana infektioner inkluderar latent viral reaktivering såsom hepatit B- eller hepatit C-reaktivering och infektioner orsakade av polyomavirus (BK-virusassocierad nefropati och JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati PML). Fall av hepatit på grund av reaktivering av hepatit B eller hepatit C har rapporterats hos patienter som är bärare och som behandlats med immunsuppressiva läkemedel. Dessa infektioner är ofta relaterade till en hög total immunsuppressiv belastning och kan leda till allvarliga eller livshotande tillstånd som läkare bör beakta som differentialdiagnos hos immunsupprimerade patienter med förvärrad njurfunktion eller neurologiska symtom.
Det finns rapporter om hypogammaglobulinemi i samband med återkommande infektioner hos patienter som fått mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel. I några fall resulterade byte från mykofenolatmofetil till ett annat immunsupprimerande läkemedel i att IgG-värdena i serum återgick till normala nivåer. Immunoglobulin i serum bör kontrolleras hos patienter som behandlas med Mykofenolatmofetil Accord och som utvecklar återkommande infektioner. Vid ihållande, kliniskt relevant hypogammaglobulinemi bör lämplig klinisk åtgärd övervägas med hänsyn till den kraftiga cytostatiska effekt som mykofenolsyra har på T- och B-lymfocyter.
Det finns publicerade rapporter om bronkiektasi hos vuxna och barn som fått mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel. I några av fallen resulterade byte från mykofenolatmofetil till ett annat immunsupprimerande läkemedel i att de respiratoriska symtomen förbättrades. Risken för bronkiektasi kan kopplas samman med hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungorna. Det finns även isolerade rapporter av interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros, i några fall med dödligt förlopp (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter som utvecklar kvarstående pulmonella symtom, såsom hosta och dyspné, ska undersökas.
Patienter som behandlas med Mykofenolatmofetil Accord bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med Mykofenolatmofetil Accord som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar Mykofenolatmofetil Accord bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (neutrofilantal < 1,3 x 103/μl) är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen.
Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för mykofenolatmofetil-inducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om behandlingen med Mykofenolatmofetil Accord upphör. Hos mottagare av transplantat ska förändringar i behandlingen med Mykofenolatmofetil Accord endast ske under lämplig övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se avsnitt 4.8).
Patienter ska informeras om att under behandling med Mykofenolatmofetil Accord kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering.
Eftersom mykofenolatmofetil har satts i samband med ökad frekvens av störningar i magtarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation bör Mykofenolatmofetil Accord administreras med försiktighet till patienter med aktiv allvarlig gastrointestinal sjukdom.
Mykofenolatmofetil är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) -hämmare. På teoretiska grunder bör därför läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhans och Kelley-Seegmillers syndrom.
Mykofenolatmofetil Accord bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas.
Eftersom det sker en påtaglig minskning av AUC-värdena för MPA i närvaro av kolestyramin bör försiktighet iakttagas vid samtidig administrering av Mykofenolatmofetil Accord och läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet, annars finns en risk för att effekten av Mykofenolatmofetil Accord minskar. Viss enterohepatisk recirkulation förväntas efter intravenös administrering av Mykofenolatmofetil Accord.
Risk/nytta-värdering av mykofenolatmofetil i kombination med takrolimus eller sirolimus har inte fastställts (se avsnitt 4.5).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Aciklovir: Högre plasmakoncentrationer av aciklovir sågs när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när aciklovir administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (fenolglukuroniden av MPA) var minimala (MPAG ökade med 8 %) och anses inte vara av klinisk betydelse. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, är det möjligt att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t.ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar.
Kolestyramin: Efter administrering av en peroral engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40 %‑ig reduktion av AUC-värdena för MPA (se avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.
Läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet: Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet på grund av risken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.
Ciklosporin A: Farmakokinetiken för ciklosporin A (CsA) påverkas inte av mykofenolatmofetil. Om däremot ciklosporinbehandling avbryts vid samtidig behandling, bör en cirka 30 %-ig ökning av AUC för MPA förväntas.
Ganciklovir: Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och i.v. ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.2) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av mykofenolatmofetildosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av mykofenolatmofetil och ganciklovir eller deras prodrugs, t.ex. valganciklovir, ska dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna bör följas noga.
Orala preventivmedel: Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se också avsnitt 5.2).
Rifampicin: Hos patienter som inte tar ciklosporin resulterade samtidig administrering av mykofenolatmofetil och rifampicin i en minskning av exponeringen av MPA (AUC0-12 tim) med 18 % till 70 %. Det rekommenderas att exponeringsnivåerna för MPA kontrolleras och att mykofenolatmofetildosen anpassas därefter för att upprätthålla klinisk effekt när rifampicin administreras samtidigt.
Sirolimus: Hos njurtransplanterade patienter resulterade samtidig administrering av mykofenolatmofetil och CsA i minskad exponering av MPA med 30–50 % jämfört med patienter som fått kombination av sirolimus och liknande doser med mykofenolatmofetil (se även avsnitt 4.4).
Sevelamer: Vid samtidig administrering av mykofenolatmofetil och sevelamer noterades en minskning av Cmaxmed 30 % och AUC0-12 tim med 25 % för MPA utan några kliniska konsekvenser (dvs. transplantatavstötning). Det rekommenderas dock att mykofenolatmofetil administreras minst en timme före eller tre timmar efter intag av sevelamer för att minimera effekten på absorptionen av MPA. Det finns inga data för mykofenolatmofetil med andra fosfatbindande läkemedel förutom sevelamer.
Trimetoprim/sulfametoxazol: Ingen effekt på MPAs biotillgänglighet har observerats.
Norfloxacin och metronidazol: Ingen signifikant interaktion observerades när mykofenolatmofetil administrerades samtidigt med norfloxacin eller metronidazol var för sig till friska försökspersoner. När däremot norfloxacin och metronidazol kombinerades minskade exponeringen av MPA med cirka 30 % efter en enkeldos med mykofenolatmofetil.
Ciprofloxacin och amoxicillin plus klavulansyra: Reduktioner i predos (dalvärde) MPA-koncentrationer på cirka 50 % har rapporterats hos mottagare av njurtransplantat under dagarna direkt efter att behandling med oralt ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra inletts. Denna effekt tenderar att minska vid fortsatt användning av antibiotika och upphöra inom några dagar efter att behandlingen avslutas. Förändringarna i predosnivån representerar inte nödvändigtvis förändringarna i den totala MPA-exponeringen. En förändring i mykofenolatmofetil-dosen bör därför normalt inte vara nödvändig i frånvaro av kliniska tecken på transplantatdysfunktion. Emellertid krävs noggrann klinisk övervakning vid kombinationen och kort efter antibiotikabehandling.
Takrolimus: Hos levertransplanterade patienter som sattes in på mykofenolatmofetil och takrolimus påverkades inte AUC och Cmaxav MPA, den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil, signifikant vid samtidig administrering med takrolimus. Däremot förelåg en ca 20 %-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av mykofenolatmofetil (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till patienter som också tog takrolimus. Hos njurtransplanterade patienter verkar emellertid inte takrolimuskoncentrationerna ändras av mykofenolatmofetil (se även avsnitt 4.4).
Andra interaktioner: Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra substanser som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller den andra substansen öka.
Levande vacciner: Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas (se avsnitt 4.4).
4.6 Graviditet och amning
Graviditet
Behandling med Mykofenolatmofetil Accord bör inte inledas förrän ett negativt graviditetstest har erhållits. Ett effektivt preventivmedel måste användas innan behandling med Mykofenolatmofetil Accord startar, under behandling och under 6 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5). Patienter ska rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet.
Användning av Mykofenolatmofetil Accord under graviditet rekommenderas inte och ska endast ske i de fall där det inte finns något mer passande behandlingsalternativ tillgängligt. Mykofenolatmofetil Accord ska endast användas av gravida kvinnor om nyttan för modern överväger risken för fostret. Det finns begränsat med data från behandling av gravida kvinnor med mykofenolatmofetil. Emellertid har medfödda missbildningar inklusive öronmissbildningar, dvs. att ytter- eller mellanörat är missbildat eller saknas, rapporterats hos barn till patienter som exponerats för mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditeten. Fall av spontanabort har rapporterats hos patienter som exponerats för mykofenolatmofetil.Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Amning
Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Humanstudier saknas. Eftersom det inte går att utesluta risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn är Mykofenolatmofetil Accord kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt 4.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en effekt är osannolik.
4.8 Biverkningar
Följande biverkningar avser biverkningar rapporterade från kliniska prövningar:
De huvudsakliga biverkningarna i samband med administrering av mykofenolatmofetil i kombination med ciklosporin och kortikosteroider är diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar, och det finns belägg för en ökad frekvens av vissa infektioner (se avsnitt 4.4). Biverkningsprofilen för mykofenolatmofetil som intravenös infusion har visats likna den som iakttagits efter peroral administrering.
Maligniteter:
Patienter som får en kombinationsbehandling med immunsupprimerande läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, löper en ökad risk för att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.4). Lymfproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 0,6 % av de patienter som erhållit mykofenolatmofetil (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel i kontrollerade njur- (data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp i minst ett år. Hudcancer (förutom melanom) inträffade hos 3,6 % av patienterna; andra typer av maligniteter förekom hos 1,1 % av patienterna. Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp under minst 1 år, men mindre än 3 år.
Opportunistiska infektioner: Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter och kan relateras till total immunsuppressiv belastning (se avsnitt 4.4). De vanligaste opportunistiska infektioner hos patienter som erhållit mykofenolatmofetil (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel i kontrollerade kliniska njur- (data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp under minst 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV-viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV-viremi/syndrom var 13,5 %.
Äldre patienter (≥ 65 år): Äldre patienter (≥ 65 år) kan i allmänhet löpa en större risk att få biverkningar av immunsuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre individer när mykofenolatmofetil utgör en del av immunsupprimerande kombinationsterapi.
Övriga biverkningar: Dessa biverkningsdata avser erfarenheter med mykofenolatmofetil givet peroralt till njurtransplanterade patienter. Data för levertransplanterade patienter är baserat på intravenöst givet mykofenolatmofetil i upp till 14 dagar följt av peroral dosering. I tabell nedan redovisas de biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till mykofenolatmofetil, som rapporterats hos ≥1/10 och hos ≥1/100 till <1/10 av patienterna som behandlats med mykofenolatmofetil i kontrollerade kliniska njur- (data på 2 g) och levertransplantationsstudier.
Biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till mykofenolatmofetil, som rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kliniska njur- och leverstudier i kombination med ciklosporin och kortikosteroider
Inom klassificeringen av organsystem redovisas biverkningarna under rubriker som anger frekvensområde med följande kategorier: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
|
Klassificering av organsystem |
Biverkningar |
||
|
Infektioner och infestationer |
Mycket vanliga |
Sepsis, gastrointestinal candidainfektion, urinvägsinfektion, herpes simplex, herpes zoster |
|
|
Vanliga |
Pneumoni, influensa, luftvägsinfektion, candidainfektion i luftvägarna, gastrointestinal infektion, candidainfektion, gastroenterit, infektion, bronkit, faryngit, sinuit, hudsvamp, candidainfektion i huden, vaginal candidainfektion, rinit |
||
|
Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Hudcancer, godartad hudtumör |
||
|
Blodet och lymfsystemet |
Mycket vanliga |
Leukopeni, trombocytopeni, anemi |
|
|
Vanliga |
Pancytopeni, leukocytos |
||
|
Metabolism och nutrition |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Acidos, hyperkalemi, hypokalemi, hyperglykemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi, anorexi |
||
|
Psykiska störningar |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Depression, onormala tankar, sömnlöshet |
||
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Krampanfall, hypertension, tremor, sömnighet, huvudvärk, parestesi |
||
|
Hjärtat |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Takykardi |
||
|
Blodkärl |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Hypotoni, hypertoni |
||
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Utgjutning i lungsäcken, dyspné, hosta |
||
|
Magtarmkanalen |
Mycket vanliga |
Kräkning, magsmärta, diarré, illamående |
|
|
Vanliga |
Gastrointestinal blödning, peritonit, ileus, kolit, magsår, duodenalsår, gastrit, esofagit, stomatit, obstipation, dyspepsi, flatulens |
||
|
Lever och gallvägar |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Hepatit |
||
|
Hud och subkutan vävnad |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Hudutslag, akne, alopeci |
||
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Artralgi |
||
|
Njurar och urinvägar |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Nedsatt njurfunktion |
||
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Ödem, feber, frossbrytningar, smärta, sjukdomskänsla, asteni |
||
|
Undersökningar |
Mycket vanliga |
- |
|
|
Vanliga |
Förhöjda leverenzymer, förhöjt blodkreatinin, förhöjt LDH (laktatdehydrogenas) i blodet, ökning av alkaliska fosfataser i blodet, viktökning |
||
Obs! 501 (2 g mykofenolatmofetil per dag) och 277 (2 g i.v./3 g oralt mykofenolatmofetil per dag) patienter behandlades i fas III-studier för profylax mot avstötning vid njur- respektive levertransplantation.
Flebit och trombos var biverkningar som kunde sättas i samband med den perifera infusionen, båda observerades hos 4 % av patienterna behandlade med intravenöst mykofenolatmofetil.
Följande biverkningar avser erfarenheter av biverkningar efter marknadsintroduktion:
Biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av mykofenolatmofetil är desamma som setts i de kontrollerade njur- och levertransplantationsstudierna. Tillkomna biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av mykofenolatmofetil beskrivs nedan med rapporterade frekvenser inom parentes om de är kända.
Gastrointestinala: Gingivalhyperplasi (≥1/100, <1/10), kolit inklusive cytomegaloviruskolit (≥1/100, <1/10), pankreatit (≥1/100, <1/10) och villi intestinales-atrofi.
Sjukdomar relaterade till immunsuppressiv behandling: Allvarliga och livshotande infektioner inkluderande meningit, endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakterieinfektion. Fall av BK-virusassocierad nefropati, liksom fall av JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil. Agranulocytos (≥1/1 000, <1/100) och neutropeni har rapporterats, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.4). Fall av aplastisk anemi och benmärgssuppression har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil, i några fall med dödligt förlopp.
Blodet och lymfsystemet:
Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.4). Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet-anomali, har observerats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter såsom patienter som får mykofenolatmofetil.
Överkänslighet:Överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaktisk reaktion har rapporterats.
Medfödda störningar: Se avsnitt 4.6 för ytterligare information.
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum:
Det har förekommit isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel, i några fall med dödligt förlopp. Det har också förekommit rapporter om bronkiektasi hos barn och vuxna.
Immunsystemet:
Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som fått mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta–riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via adress nedan:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Rapporter om överdosering med mykofenolatmofetil har inkommit från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I flera av dessa fall rapporterades inga biverkningar. I de överdoseringsfall där biverkningar rapporterats faller dessa biverkningar inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil.
Det förmodas att en överdosering av mykofenolatmofetil möjligen kan resultera i en för stark suppression av immunsystemet och att känsligheten för infektioner samt benmärgssuppression ökar (se avsnitt 4.4). Om neutropeni utvecklas ska doseringen med Mykofenolatmofetil Accord avbrytas eller dosen sänkas (se avsnitt 4.4).
Hemodialys kan inte förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin kan avlägsna MPA genom att minska den enterohepatiska recirkulationen av läkemedlet (se avsnitt 5.2).
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA06.
Verkningsmekanism
Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är kraftigt beroende av nysyntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.
5.2 Farmakokinetiska uppgifter
Distribution
Efter intravenös administrering metaboliseras mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Modersubstansen, mykofenolatmofetil kan uppmätas systemiskt under intravenös infusion. Vid kliniskt relevanta koncentrationer är 97 % av MPA bundet till plasmaalbumin.
På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligtvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA cirka 6–12 tim. efter doseringen. Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en cirka 40 %-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation.
Metabolism
MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyltransferas till fenolglukuronid av MPA (MPAG) som är farmakologiskt inaktiv.
Eliminering
En försumbar mängd av substansen (< 1 % av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden oralt administrerat radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93 % i urin och 6 % i feces. Större delen (ca 87 %) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG.
Vid kliniska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 μg/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG.
Under den tidiga post-transplantationsperioden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och Cmaxför MPA ungefär 30 %respektive 40 % lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3–6 månader efter transplantationen).
AUC-värden för MPA efter administrering av intravenöst mykofenolatmofetil 1 g två gånger dagligen till njurtransplanterade patienter under den tidiga post-transplantationsfasen är jämförbara med de värden som observerats efter mykofenolatmofetil doserat 1 g två gånger dagligen peroralt. Behandling med mykofenolatmofetil intravenöst 1 g två gånger dagligen följt av 1,5 g mykofenolatmofetil två gånger dagligen givet peroralt hos levertransplanterade patienter gav AUC-värden för MPA som var lika med de värden som erhölls hos njurtransplanterade patienter som behandlats med mykofenolatmofetil 1 g två gånger dagligen.
Nedsatt njurfunktion
I en enkeldosstudie (6 försökspersoner per grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min.-1 1,73 m-2) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28–75 % högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUC-värdet för MPAG 3–6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med lindrigt nedsatt njurfunktion eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Studier vid upprepad dosering har inte gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas.
Försenad start av transplantatfunktion
Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC0-12 tim för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC0-12 tim för MPAG var 2–3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av Mykofenolatmofetil Accord verkar inte vara nödvändig.
Nedsatt leverfunktion
Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades inte MPA-glukuronideringsförmågan av parenkymal leversjukdom. Effekten av leversjukdom på denna process beror sannolikt på sjukdomen i sig. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär biliär cirros, kan emellertid ge en annan effekt.
Äldre patienter (≥ 65 år)
Farmakokinetiken för mykofenolatmofetil hos äldre patienter har inte utvärderats formellt.
Orala preventivmedel
Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se också avsnitt 4.5). En studie på samtidig behandling med mykofenolatmofetil (1 g 2 gånger dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av mykofenolatmofetil på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunsuppressiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2–3 gånger högre systemexponering (AUC eller Cmax) än den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos på 2 g/dygn.
Två genotoxiska tester (muslymfomtest in vitro och mikrokärntestin vivomed benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, dvs. hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro-test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet.
Mykofenolatmofetil påverkar inte fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg kg-1 dygn-1. Systemexponeringen vid denna dos var 2–3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn). I en fertilitets- och reproduktionsstudie på honråttor orsakade perorala doser på 4,5 mg kg-1 dygn-1missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocefalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn). Inga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation.
I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg kg-1 dygn-1för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocefalus) och vid 90 mg kg-1 dygn-1för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn).
Se avsnitt 4.6.
Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika med eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos 2 g/dygn. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika med eller mindre än exponeringen vid rekommenderade doser. Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering iakttogs också på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika med eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil verkar stämma väl överens med de biverkningar som observerats i kliniska humanstudier som nu ger säkerhetsdata med ökad relevans för patientpopulationen (se avsnitt 4.8).
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
polysorbat 80
citronsyra
saltsyra
natriumklorid
natriumhydroxid (för pH-justering)
6.2 Inkompatibiliteter
Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning får inte blandas eller ges i samma kateter som andra intravenösa läkemedel eller andra infusionslösningar.
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
6.3 Hållbarhet
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning: 2 år.
Rekonstituering och spädning: Efter rekonstituering och spädning har kemisk och fysikalisk stabilitet av lösningen för infusion demonstrerats i 24 timmar vid 20 till 30 °C.
Av mikrobiologiska skäl bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstid och förvaringsförhållanden före administrering användarens ansvar.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning: Förvaras vid högst 30 °C.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter rekonstituering och spädning finns i avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
20 ml injektionsflaska typ I av genomskinligt glas med grå propp av butylgummi och flipplock av aluminium. Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning finns i förpackningar med 4 injektionsflaskor eller 1 injektionsflaska.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Beredning av infusionslösning (6 mg/ml)
Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller inte något antibakteriellt konserveringsmedel, därför måste rekonstituering och spädning av läkemedlet ske under aseptiska förhållanden.
Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning måste färdigställas i två steg: det första steget är rekonstituering med 5 % glukos infusionsvätska och det andra steget är spädning med 5 % glukos infusionsvätska. En detaljerad beskrivning av tillvägagångssättet följer nedan:
Steg 1
|
a. |
Två injektionsflaskor av Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning används till beredning av varje 1 g dos. Rekonstituera innehållet i varje injektionsflaska med 14 ml 5 % glukos infusionsvätska. |
|
b. |
Skaka injektionsflaskorna försiktigt så att läkemedlet löses upp och en svagt gulaktig lösning erhålls. |
|
c. |
Inspektera injektionsflaskorna och kontrollera så att inga partiklar eller missfärgning finns innan ytterligare spädning görs. Kassera injektionsflaskor om partiklar eller missfärgning kan observeras. |
Steg 2
|
a. |
Späd koncentratet i de två injektionsflaskorna (cirka 2 x 15 ml) med ytterligare 140 ml 5 % glukos infusionsvätska. Den slutliga koncentrationen av lösningen är 6 mg/ml mykofenolatmofetil. |
|
b. |
Inspektera infusionslösningen och kontrollera så att inga partiklar eller missfärgning finns. Kassera infusionslösningen om partiklar eller missfärgning kan observeras. |
Om infusionslösningen inte användes direkt efter beredningen måste infusionen påbörjas inom 24 timmar efter beredning och spädning av läkemedlet. Förvara lösningen mellan 15 °C och 30 °C.
Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner bör man undvika att hud och slemhinnor kommer i direktkontakt med beredd infusionslösning av Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Vid sådan kontakt ska det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med rent vatten.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Accord Healthcare Limited
Sage House
319 Pinner Road
North Harrow
Middlesex HA1 4HF
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
51005
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2015-08-06
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-08-06
22