Produktresumé

1 Läkemedlets namn

Narop 2 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning

Narop 5 mg/ml injektionsvätska, lösning

Narop 7,5 mg/ml injektionsvätska, lösning

Narop 10 mg/ml injektionsvätska, lösning

2 Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

1 ml innehåller ropivakainhydroklorid 2 mg, 5 mg, 7,5 mg och 10 mg.

Hjälpämne med känd effekt:

2 mg/ml:

En 10 ml ampull innehåller 1,48 mmol (34 mg) natrium

En 20 ml ampull innehåller 2,96 mmol (68 mg) natrium

En 100 ml infusionspåse innehåller 14,8 mmol (340 mg) natrium

En 200 ml infusionspåse innehåller 29,6 mmol (680 mg) natrium

5 mg/ml:

En 10 ml ampull innehåller 1,37 mmol (31,5 mg) natrium

7.5 mg/ml:

En 10 ml ampull innehåller 1,3 mmol (29,9 mg) natrium

En 20 ml ampull innehåller 2,6 mmol (59,8 mg) natrium

10 mg/ml:

En 10 ml ampull innehåller 1,2 mmol (28 mg) natrium

En 20 ml ampull innehåller 2,4 mmol (56 mg) natrium

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 Läkemedelsform

Injektions-/infusionsvätska, lösning.

Injektionsvätska, lösning.

Båda lösningarna är sterila, isotona, isobara vattenlösningar.

4 Kliniska Uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Narop 7,5 mg/ml och 10 mg/ml

Narop 5 mg/ml

Narop 2 mg/ml

• engångsblockad och kontinuerlig nervblockad
  
  

• hos nyfödda, spädbarn och barn upp till och med 12 års ålder för (per- och postoperativt):

  • kaudal epiduralblockad

  • kontinuerlig epidural infusion

4.2 Dosering och administreringssätt

Narop ska endast användas av läkare med erfarenhet av regionalanestesi eller under dennes övervakning. Lägsta möjliga dos för adekvat anestesi ska eftersträvas.

Vuxna och ungdomar över 12 år

Dosering

Nedanstående doser är riktlinjer och doseringen ska anpassas efter blockadens utbredning och patientens allmäntillstånd.

Kirurgisk anestesi kräver i allmänhet högre dos och högre koncentration än analgesi för akut smärtlindring, där 2 mg/ml vanligtvis rekommenderas. Vid intraartikulär injektion rekommenderas dock koncentration 7,5 mg/ml.

Tabell 1. Vuxna och ungdomar över 12 år

Indikation	Styrka mg/ml	Volym ml	Dos mg	Tillslag minuter	Duration timmar
KIRURGISK ANESTESI
Lumbal epidural injektion för kirurgi	7,5 mg/ml 10 mg/ml	15-25 ml 15-20 ml	113-188 mg 150-200 mg	10-20 min 10-20 min	3-5 tim 4-6 tim
Lumbal epidural injektion för kejsarsnitt	7,5 mg/ml	15-20 ml	113-150 mg	10-20 min	3-5 tim
Thorakal epidural injektion för att etablera blockad för postoperativ smärtlindring	7,5 mg/ml	5-15 ml beroende på injek­tionsnivå	38-113 mg	10-20 min	-
Intratekal administrering för kirurgi	5 mg/ml	3-4 ml	15-20 mg	1-5 min	2-6 tim
Plexus brachialis blockad	7,5 mg/ml	10-40 ml	75-300 mg1)	10-25 min	6-10 tim
Små till medelstora perifera nerv­blockader och infiltration	7,5 mg/ml	1-30 ml	7,5-225 mg	1-15 min	2-6 tim
AKUT SMÄRTLINDRING
Lumbal epidural administrering
Bolus	2 mg/ml	10-20 ml	20-40 mg	10-15 min	0,5-1,5 tim
Intermittenta injektioner (påfyllnadsdos) vid t ex vaginal förlossning	2 mg/ml	10-15 ml med minsta intervall 30 minuter	20-30 mg	-	-
Kontinuerlig infusion t ex för postoperativ smärt­lindring eller vaginal förlossning	2 mg/ml	6-14 ml/tim	12-28 mg/tim	-	-
Thorakal epidural administrering
Kontinuerlig infusion t ex för postoperativ smärt­lindring	2 mg/ml	6-14 ml/tim	12-28 mg/tim	-	-
Perifera nervblockader och infiltration	2 mg/ml	1-100 ml	2-200 mg	1-5 min	2-6 tim
Intraartikulär injektion3) (t ex singeldos efter artroskopi i knäleden)	7,5 mg/ml	20 ml	150 mg2)	-	2-6 tim
Perifera nervblockader (femoralisblockad eller interskalen blockad) Kontinuerlig infusion eller intermittenta injektioner (t.ex. för postoperativ smärtlindring)	2 mg/ml	5-10 ml/tim	10-20 mg/tim	-	-

De i tabellen angivna doserna är de som krävs för att ge en kliniskt acceptabel blockad och ska ses som riktlinjer för vuxna.

Det föreligger stora individuella variationer i tillslagstid och duration.

¹⁾Vid plexusblockader måste dosen anpassas efter administrationsställe och patientens tillstånd. Interskalena blockader och supraklavikulära plexusblockader kan vara förknippade med en högre frekvens allvarliga biverkningar, oavsett vilken typ av lokalanestetika som används (se även avsnitt 4.4).

²⁾Om ytterligare ropivakain tillförs patienten med andra tekniker bör den totala dosen ej överstiga 225 mg.

³⁾Efter att produkten börjat marknadsföras har rapporter om kondrolys hos patienter som fått kontinuerlig infusion av lokalanestetika intraartikulärt rapporterats. Kontinuerlig intraartikulär infusion är inte en godkänd indikation för Narop.

Administreringssätt

För att förhindra oavsiktliga intravaskulära injektioner är det viktigt att stor försiktighet iakttas. Noggrann aspirering innan och under injektion av totaldosen rekommenderas. Totaldosen ska injiceras långsamt, 25-50 mg/min eller i avdelade doser under kontinuerlig kontakt med patienten. Vid epidural injektion rekommenderas en testdos på 3-5 ml Xylocain adrenalin. En oavsiktlig intravaskulär injektion kan t ex ge en kortvarig ökning av hjärtfrekvensen och en oavsiktlig intratekal injektion kan ge tecken på spinalblockad. Om toxiska symtom uppstår ska injektionen omedelbart avbrytas.

Den intratekala injektionen bör ske efter att subaraknoidalrummet har identifierats och klar cerebrospinalvätska (CSF) ses komma ut ur spinalnålen, eller påvisas genom aspiration.

Vid epiduralblockad för kirurgi har engångsdoser på upp till 250 mg använts och tolererats väl.

Vid blockad av plexus brachialis med 40 ml Narop 7,5 mg/ml kan den maximala plasmakoncentrationen av ropivakain hos några patienter närma sig den nivån där lindriga symtom på CNS toxicitet har beskrivits. Därför rekommenderas inte doser överstigande 40 ml Narop 7,5 mg/ml (300 mg ropivakain).

Vid kontinuerlig infusion eller upprepade bolusinjektioner måste risken för toxiska plasma-koncentrationer eller lokala nervskador beaktas. Kumulativa doser på upp till 675mg ropivakain, administrerat under 24 timmar, har vid kirurgisk anestesi och postoperativ smärtlindring tolererats väl av vuxna. God tolerans har även setts hos vuxna vid kontinuerlig epidural infusion som givits postoperativt i 72 timmar, med infusionshastigheter upp till
28 mg/timme. Hos ett begränsat antal patienter har högre doser, upp till 800 mg per dag, administrerats med relativt få biverkningar.

Postoperativ smärtlindring:Blockaden etableras antingen preoperativt med Narop
10 mg/ml eller 7,5 mg/ml eller postoperativt med Narop 7,5 mg/ml som epidural bolusdos. Därefter fortsätter behandlingen med Narop 2 mg/ml som epidural infusion. Kliniska studier har visat att en infusionshastighet på 6-14 ml (12-28 mg) per timme oftast ger tillfredsställande analgesi vid måttlig till svår postoperativ smärta och i de flesta fall ses endast svag icke-progressiv motorblockad

Maximal duration för epiduralblockad är 3 dagar. Det är dock viktigt att monitorera den analgetiska effekten, och ta bort katetern så snart smärtnivån tillåter. Med denna teknik erhålles en signifikant minskning av behovet av kompletterande opioidbehandling.

Kliniska studier har också utförts där man administrerat Narop 2 mg/ml, enbart eller i kombination med fentanyl 1-4 µg/ml, som en epidural infusion för postoperativ smärtlindring i upp till
72 timmar. Narop 2 mg/ml (6-14 ml/timme) gav tillräcklig smärtlindring för de flesta patienter. Kombinationen Narop och fentanyl gav bättre smärtlindring, men orsakade opioida biverkningar.

Vid kejsarsnitt har varken epidural administrering av ropivakainkoncentrationer över 7,5 mg/ml eller spinal administrering dokumenterats.

Vid långvariga perifera nervblockader som utförs antingen som kontinuerlig infusion eller genom upprepade injektioner måste man beakta risken för uppkomst av toxiska plasmakoncentrationer eller lokal nervskada. I kliniska studier etablerades femoralisblockad med 300 mg Narop 7,5 mg/ml och interskalen blockad med 225 mg Narop 7,5 mg/ml inför kirurgiskt ingrepp. Smärtlindring upprätthölls därefter med Narop 2 mg/ml. Infusionshastigheter eller intermittenta injektioner på 10-20 mg per timme under 48 timmar gav tillfredställande smärtlindring och tolererades väl.

Pediatrisk population till och med 12 år

Dosering

Tabell 2. Pediatriska patienter till och med 12 år

AKUT SMÄRTLINDRING Per- och postoperativt	Styrka mg/ml	Volym ml/kg	Dos mg/kg
Kaudalblockad till barn 0-12 år För utbredning nedanför T12 till barn upp till 25 kg	2 mg/ml	1 ml/kg	2 mg/kg
Kontinuerlig epidural infusion till barn upp till 25 kg
0 -6 månader Bolusa) Infusion upp till 72 timmar	2 mg/ml 2 mg/ml	0,5-1 ml/kg 0,1 ml/kg/h	1-2 mg/kg 0,2 mg/kg/h
6 – 12 månader Bolusa) Infusion upp till 72 timmar	2 mg/ml 2 mg/ml	0,5-1 ml/kg 0,2 ml/kg/h	1-2 mg/kg 0,4 mg/kg/h
1 – 12 år Bolusb) Infusion upp till 72 timmar	2 mg/ml 2 mg/ml	1 ml/kg 0,2 ml/kg/h	2 mg/kg 0,4 mg/kg/h
Perifer nervblockad
1-12 år
Engångsinjektion (t.ex. iliolingual nervblockad, blockad av plexus brachialis)	5 mg/ml	0,5‑0,6 ml/kg	2,5‑3 mg/kg
Kontinuerlig infusion Infusion upp till 72 timmar	2 mg/ml	0,1‑0,3 ml/kg/h	0,2‑0,6 mg/kg/h

Doserna givna i tabellen ska ses som rekommendationer vid användning på barn. Individuella variationer förekommer. För överviktiga barn är en gradvis sänkning av dosen baserad på normal kroppsvikt ofta nödvändig. Dosvolymen för en singel kaudalblockad och volymen för epidurala bolusdoser bör inte överskrida 25 ml hos någon patient.

Användning av ropivakain 7,5 och 10 mg/ml kan orsaka systemiska och centrala toxiska effekter hos barn. Lägre styrkor (2 mg/ml och 5 mg/ml) är därför mer lämpliga för administrering i denna population.

Doseringsrekommendationerna för perifer blockad hos spädbarn och barn är en vägledning för användning hos barn utan svåra sjukdomar. Lägre doser och noggrann övervakning rekommenderas för barn med svåra sjukdomar.

Intratekal administrering har varken undersökts hos spädbarn, småbarn eller barn.

Användning av ropivakain hos prematura barn har inte dokumenterats.

Administreringssätt

För att förhindra oavsiktliga intravaskulära injektioner är det viktigt att stor försiktighet iakttas. Noggrann aspirering innan och under injektion av totaldosen rekommenderas. Patientens vitala funktioner ska övervakas noga under injektionen. Om toxiska symtom uppstår ska injektionen omedelbart avbrytas.

Det rekommenderas att den beräknade dosen av lokalanestetika ges som avdelade doser, oavsett administeringsväg.

En kaudal epiduralinjektion av Narop 2 mg/ml ger tillräcklig postoperativ smärtlindring nedanför T12 hos de flesta barn, när dosen 2 mg/kg ges som 1 ml/kg. Volymen av den kaudala epiduralinjektionen kan justeras för att styra utbredningen av den sensoriska blockaden. Doser upp till 3 mg/kg givna som 3 mg/ml har använts med god säkerhethos barn äldre än 4 år.

För barn med en kroppsvikt över 25 kg är erfarenheten av kaudalblockad begränsad.

För ilioingualblock ger en injektion av Narop 5 mg/ml ger tillräcklig smärtlindring när dosen 3 mg/kg ges som 0,6 ml/kg.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot ropivakain eller mot något hjälpämne.

• Överkänslighet mot lokalanestetika av amidtyp.

• Generella kontraindikationer relaterade till epidural och regional anestesi ska beaktas, oavsett vilket lokalanestetikum som används.

• Intravenös regional anestesi.

• Obstretisk paracervikalanestesi.

• Epidural och intratekal anestesi hos patienter med hypovolemi.

4.4 Varningar och försiktighet

Ingrepp i regionalanestesi ska alltid utföras i adekvat utrustade lokaler med kvalificerad personal. Utrustning och läkemedel nödvändiga för övervakning och återupplivning ska vara omedelbart tillgängliga.

Inför plexusblockader bör patienten vara i ett gott allmäntillstånd och en intravenös kateter ska sättas inför ingreppet. Den ansvariga läkaren bör vidta lämpliga åtgärder för att förhindra intravaskulära injektioner (se avsnitt 4.2) och ha kunskaper om diagnos och behandling av biverkningar/överdoseringsreaktioner, systemisk toxicitet och andra komplikationer (se avsnitt 4.8 och 4.9). En sådan komplikation är oavsiktlig subaraknoid injektion, som kan leda till en hög spinal blockad med apné och hypotension. Kramper har förekommit, oftast efter blockad av plexus brachialis och epiduralblockad. Detta är troligen resultatet av oavsiktlig intravaskulär injektion eller snabb absorption från injektionsstället.

Efter intratekal administrering förväntas ej systemisk toxicitet, pga att dosen är lägre. En hög dos som administreras i subaraknoidalrummet kan ge upphov till total spinalblockad (se avsnitt 4.9).

Försiktighet krävs för att undvika injektion i inflammerade områden.

När Narop ges som intraartikulär injektion bör försiktighet iakttas vid misstanke om nyligen uppkommet större trauma i området eller om omfattande oläkta ytor har uppkommit i leden som en följd av det kirurgiska ingreppet. Sådana skador kan öka absorptionshastigheten och leda till högre plasmakoncentrationer.

Hjärta och kärl

Patienter som behandlas med antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron) bör stå under noggrann övervakning och EKG-monitorering övervägas eftersom effekterna på hjärta är additiva.

Sällsynta rapporter har inkommit om hjärtstillestånd vid användande av Narop vid epiduralanestesi eller perifer nervblockad. Detta gäller speciellt efter oavsiktlig intravaskulär administrering till äldre och patienter med samtidig hjärtsjukdom. I vissa fall har återupplivning varit svår. Om hjärtstillestånd skulle inträffa kan långvariga återupplivningsförsök krävas för en lyckad utgång.

Huvud- och halsblockader

Vissa regionalanestesitekniker såsom injektioner i huvud- och halsregionerna kan vara förknippade med ökad frekvens allvarliga biverkningar, oavsett vilket lokalanestetikum som används.

Stora perifera nervblockader

Stora perifera nervblockader kan innebära tillförsel av stora mängder lokalanestetika till rikt vaskulariserade områden, ofta i närheten av stora blodkärl. I sådana områden råder ökad risk för intravaskulära injektioner och/eller snabb systemabsorption, vilket kan leda till höga plasmakoncentrationer.

Överkänslighet

Eventuell korsöverkänslighet mot andra lokalanestetika av amidtyp bör beaktas (se avsnitt 4.3).

Hypovolemi

Patienter med hypovolemi kan, oavsett orsak till detta tillstånd, utveckla plötslig och allvarlig hypotension under epidural och intratekal anestesi, oberoende av vilket lokalanestetikum som används (se även avsnitt 4.3).

Patientermed nedsatt allmäntillstånd

Patienter med nedsatt allmäntillstånd på grund av hög ålder eller andra komplicerande faktorer, såsom AV-block II eller III, framskriden leversjukdom eller kraftigt sänkt njurfunktion, kräver speciell uppmärksamhet, även om regional anestesi ofta är indicerat för dessa patienter.

Patienter med nedsatt lever- och njurfunktion

Ropivakain metaboliseras i levern och bör därför användas med försiktighet till patienter med svår leversjukdom. Upprepade doser kan behöva reduceras på grund av fördröjd eliminering.

Vid nedsatt njurfunktion är det vanligtvis inte nödvändigt att reducera dosen vid engångsdoser eller vid korttidsbehandling.

Acidos och låga plasmaproteinnivåer, som ofta förekommer hos patienter med kronisk njursvikt, kan öka risken för systemtoxicitet.

Denna risk bör också beaktas hos undernärda patienter eller patienter med behandlad hypovolemisk chock.

Akut porfyri

Narop injektionsvätska, lösning är möjligen porfyrinogen och bör därför endast förskrivas till patienter med akut porfyri när inget säkrare alternativ finns. Lämpliga försiktighetsåtgärder bör iakttas för känsliga patienter.

Kondrolys

Efter att produkten börjat marknadsföras har rapporter om kondrolys hos patienter som fått kontinuerlig infusion av lokalanestetika intraartikulärt rapporterats. Majoriteten av de rapporterade fallen med kondrolys har involverat skulderleden. På grund av ett flertal bidragande orsaker och motsägelsefulla vetenskapliga data gällande verkningsmekanismen, så har orsakssambandet inte fastställts. Kontinuerlig intraartikulär infusion är inte en godkänd indikation för Narop.

Hjälpämnen med känd verkan/effekt

Detta läkemedel innehåller maximalt 3,7 mg natrium per ml. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Långvarig tillförsel

Långvarig tillförsel av ropivakain till patienter som behandlas med starka CYP 1A2-inhibitorer(till exempel fluvoxamin och enoxacin) bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Särskild uppmärksamhet kan krävas vid behandling av nyfödda på grund av omognad hos vissa organ och funktioner. De stora variationerna i plasmakoncentrationer av ropivakain som setts i kliniska prövningar hos nyfödda indikerar att det kan finnas en förhöjd risk för systemisk toxicitet i denna åldersgrupp, speciellt vid kontinuerlig epidural infusion. De rekommenderade doserna till nyfödda är baserade på begränsade kliniska data. När ropivakain används i denna åldersgrupp krävs omsorgsfull övervakning av tecken på systemtoxicitet (till exempel genom symtom på CNS-toxicitet, EKG, SpO₂) och lokal neurotoxicitet (till exempel förlängd återhämtning). Övervakningen ska fortsätta efter avslutad infusion, på grund av långsam elimination hos nyfödda.

Högre koncentrationer än 5 mg/ml har inte dokumenterats på barn.

Intratekal administrering hos spädbarn, småbarn och barn har inte dokumenterats.

Säkerhet och effekt med ropivakain 7,5 mg/ml och 10 mg/ml hos barn upp till och med 12 års ålder har inte fastställts.

Säkerhet och effekt vid intratekal administrering av ropivakain har inte fastsällts hos barn.

Säkerhet och effekt med ropivakain 2 mg/ml för regional blockad har inte fastställts hos barn <12 år.

Säkerhet och effekt med ropivakain 2 mg/ml och 5 mg/ml för perifera nervblockader har inte fastställts hos spädbarn <1 år.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ropivakain ska användas med försiktighet tillsammans med läkemedel som är strukturellt lika lokalanestetika, dvs klass IB antiarytmika såsom lidokain och mexiletin, då de toxiska effekterna är additiva. Samtidig användning av Narop och generella anestesimedel eller opioider kan förstärka de enskilda läkemedlens (oönskade) effekter.

Specifika interaktionsstudier med lokalanestetika och antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron) har inte utförts men försiktighet rekommenderas.(Se även avsnitt 4.4).

Cytokrom P450 (CYP) 1A2 är inblandat i bildandet av huvudmetaboliten 3-hydroxi-ropivakain. In vivo reducerades plasmaclearance av ropivakain med upp till 77 % vid samtidig tillförsel av fluvoxamin, som är en potent kompetitiv hämmare av CYP1A2.Då Narop ges samtidigt som starka CYP1A2-hämmare(till exempel fluvoxamin och enoxacin) kan en metabolisk interaktion inträffa, med förhöjda plasmakoncentrationer av ropivakain som följd. Långvarig tillförsel av ropivakain bör därför undvikas hos patienter som behandlas med starka CYP1A2-hämmare(se även avsnitt 4.4).

In vivo reducerades plasmaclearance av ropivakain med 15% vid samtidig administrering med ketokonazol som är en selektiv och potent hämmare av CYP3A4. Det är emellertid osannolikt att hämningen av detta isoenzym har någon klinisk relevans.

In vitro är ropivakain en kompetitiv hämmare av CYP2D6, men verkar inte hämma detta isoenzym vid kliniskt uppnådda plasmakoncentrationer.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Bortsett från epidural administrering inom obstretiken saknas adekvata data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3).

Spinal administrering har inte dokumenterats vid kejsarsnitt.

Amning

Uppgift saknas om ropivakain passerar över i modersmjölk.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga data finns tillgängliga. Beroende på dosen kan lokalanestetika, förutom den direkta anestetiska effekten, eventuellt ha en svag effekt på mental funktion och koordination också utan uppenbar CNS-toxicitet, och kan leda till övergående effekt på rörelseförmåga och vakenhet.

4.8 Biverkningar

Biverkningsprofilen för Narop liknar densamma för andra långtidsverkande lokalanestetika av amidtyp. Ett stort antal symtom har rapporterats i kliniska prövningar. Dessa kan uppkomma oavsett vilket lokalanestetikum som användes och är ofta ett resultat av själva nervblockaden samt den kliniska situationen. Biverkningar som orsakats av själva läkemedlet ska särskiljas från de fysiologiska effekter som nerv- och sympatikusblockaden framkallar (t.ex. hypotension och bradykardi vid intratekal anestesi), samt fall som orsakats av nålpunktion (t.ex. spinalt hematom, huvudvärk efter durapunktion, meningit och epidural abscess). Många av de mest vanligaste rapporterade biverkningarna, såsom illamående, kräkningar och hypotension är mycket vanliga under anestesi och kirurgi generellt och det är inte möjligt att särskilja de som förorsakats av den kliniska situationen från dem som orsakats av läkemedlet eller blockaden.

Biverkningar redovisas i nedan tabeller.

Biverkningarna redovisas inom varje organsystem med följande frekvensområde: Mycket vanliga (1/10), Vanliga (1/100, <1/10), Mindre vanliga (1/1 000, <1/100), Sällsynta (1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Biverkningar vid perineural och epidural administrering

Organsystem	Frekvens	Biverkning
Immunsystemet	Sällsynta	Allergiska reaktioner (anafylaktiska reaktioner, angioneurotiskt ödem och urtikaria)
Psykiska störningar	Mindre vanliga	Oro
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Parestesi, yrsel, huvudvärk
	Mindre vanliga	Symtom på CNS-toxicitet (konvulsioner, Grand mal-konvulsioner, slaganfall, berusningskänsla, cirkumoral parestesi, förlamning av tunga, hyperakusi, tinnitus, synstörningar, dysartri, muskelryckningar, tremor)*, hypoestesi
	Ingen känd frekvens	Dyskinesi
Hjärtat	Vanliga	Bradykardi, takykardi
	Sällsynta	Hjärtstillestånd, arytmier
Blodkärl	Mycket vanliga	Hypotension a
	Vanliga	Hypertension
	Mindre vanliga	Synkopé
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mindre vanliga	Dyspné
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Illamående
	Vanliga	Kräkningar b
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga	Ryggont
Njurar och urinvägar	Vanliga	Urinretention
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Temperaturstegring, frossbrytningar
	Mindre vanliga	Hypotermi

*Dessa symtom uppträder vanligtvis p.g.a oavsiktlig intravaskulär injektion, överdosering eller snabb absorption (se även avsnitt 4.9).

^aHypotension är mindre vanlig hos barn (>1/100).

^bKräkning är mycket vanlig hos barn (>1/10).

Tabell 2. Biverkningar vid intratekal administrering

Organsystem	Frekvens	Biverkning
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Huvudvärk
	Vanliga	Parestesi, yrsel, hypoestesi
Hjärtat	Mycket vanliga	Bradykardi
Blodkärl	Mycket vanliga	Hypotension
	Vanliga	Synkopé
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga	Dyspné
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Illamående, kräkningar
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga	Urinretention
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Ryggont, hypotermi, stelhet
	Sällsynta	Allergiska reaktioner (anafylaktiska reaktioner, angioneurotiskt ödem och urtikaria)

Klassrelaterade biverkningar:

Nedanstående biverkningar omfattar komplikationer som är relaterade till anestesitekniken, oavsett vilket lokalanestetiskt preparat som använts.

Neurologiska komplikationer

Neuropati och ryggmärgsdysfunktion (t.ex. arteria spinalis anterior-syndrom, araknoidit och cauda equina-syndrom), som i sällsynta fall kan ge permanenta men, har associerats med spinal- och epiduralanestesi, oberoende av vilket lokalanestetikum som använts.

Total spinal blockad

Total spinal blockad kan inträffa om en epidural dos av misstag administreras intratekalt, eller vid tillförsel av en för stor spinal dos. Effekterna av systemiska överdoser och ofrivilliga intravaskulära injektioner kan vara allvarliga (se avsnitt 4.9).

Akut systemisk toxicitet

Systemtoxiska reaktioner innefattar det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet. Sådana reaktioner orsakas av en hög koncentration av lokalanestetika i blodet, vilket kan uppkomma på grund av ofrivillig intravaskulär injektion, överdosering eller ovanligt snabb absorption från rikt vaskulariserade vävnader (se även avsnitt 4.4).

CNS-symtom är liknande för alla lokalanestetika av amidtyp, medan symtom från hjärtat skiljer sig mer åt mellan olika läkemedel, både kvantitativt och kvalitativt.

CNS-toxicitet

CNS-toxicitetuppträder gradvis med symtom och reaktioner av stigande allvarlighetsgrad. De första symtomen är vanligtvis berusningskänsla, cirkumoral parestesi, domningar i tungan, hyperakusi, tinnitus och synstörningar. Svårighet att artikulera, muskelryckningar eller tremor är allvarligare och föregår generaliserade kramper. Dessa tecken ska inte tolkas som ett neurotiskt beteende. Medvetslöshet och grand mal kramper kan följa på detta och kvarstå från några sekunder till flera minuter. Syrebrist och hyperkapni uppstår snabbt under kramperna beroende på en ökad muskelaktivitet och otillräcklig ventilation och möjligen sämre fungerande andningsvägar. I allvarliga fall kan andningsstillestånd inträffa. Acidos, hyperkalemi, hypokalcemi och syrebrist förstärker och förlänger de toxiska effekterna av lokalanestetika.

Återhämtningen är beroende av lokalanestetikans metabolism och distribution bort från centrala nervsystemet. Detta går snabbt såvida inte mycket stora mängder läkemedel injicerats.

Kardiovaskulär toxicitet

Kardiovaskulära effekter innebär i allmänhet en allvarligare situation. Blodtrycksfall, bradykardi, arytmi och även hjärtstillestånd kan inträffa som en följd av höga systemiska koncentrationer av lokalanestetika. Hos frivilliga försökspersoner resulterade intravenös infusion av ropivakain i tecken på nedsatt överledning och kontraktilitet.

Kardiovaskulära toxiska effekter föregås vanligen av tecken på CNS-toxicitet. Hos patienter under generell anestesi eller stark sedering med läkemedel såsom bensodiazepiner eller barbiturater kan prodromala CNS-symtom utebli.

Pediatrisk population

Biverkningarnas frekvens, typ och svårighetsgrad hos barn förväntas vara samma som hos vuxna utom för hypotoni som förekommer mindre ofta hos barn (<1 av 10) och kräkningar som förekommer oftare hos barn (>1 av 10).

Hos barn kan tidiga tecken på lokal anestetisk toxicitet vara svåra att upptäcka, eftersom de kanske inte kan uttrycka dem verbalt (se även avsnitt 4.4).

Då barn ofta får större blockader först efter en narkos inletts krävs extra uppmärksamhet på tidiga förgiftningstecken i denna grupp.

Behandling av akut systemisk toxicitet

Se avsnitt 4.9.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Överdosering

Toxicitet:

Efter oavsiktliga intravaskulära injektioner vid plexusblockader och andra perifera blockader har fall av kramper observerats.

Systemisk toxicitet efter spinal tillförsel är inte sannolik eftersom dosen är låg. Tillförsel av en alltför hög dos till intratekalrummet kan leda till total spinal blockad resulterande i allvarlig kardiovaskulär depression och andningsdepression.

Symtom:

Systemtoxiska reaktioner innefattar det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet. Sådana reaktioner orsakas av en hög koncentration av lokalanestetika i blodet, vilket kan uppkomma på grund av ofrivillig intravaskulär injektion, överdosering eller ovanligt snabb absorption från rikt vaskulariserade vävnader(se även avsnitt 4.4).

CNS-symtom är liknande för alla lokalanestetika av amidtyp, medan symtom från hjärtat skiljer sig mer åt mellan olika läkemedel, både kvantitativt och kvalitativt.

Ofrivilliga intravaskulära injektioner av lokalanestetika kan orsaka omedelbara systemtoxiska reaktioner (inom sekunder till ett par minuter). Tecken på systemtoxicitet vid överdosering inträffar senare (15-60 minuter efter injektion) beroende på en långsammare ökning av koncentrationen av lokalanestetika i blodet.

Behandling:

Om tecken på akut systemisk toxicitet uppträder ska administreringen av lokalanestetika omedelbart avbrytas och CNS-symtom (kramper, CNS-depression) måste ges behandling omedelbart för att upprätthålla god ventilation, syretillförsel och cirkulation. Syrgas ges alltid och vid behov kontrollerad ventilation. Om kramper inte upphör spontant inom 15-20 sekunder ges tiopentalnatrium 1-3 mg/kg iv för att möjliggöra adekvat ventilation eller diazepam 0,1 mg/kg iv (verkar något långsammare). Långvariga kramper äventyrar patientens andning och syrsättning. Injektion av muskelrelaxantia (t.ex. suxameton 1 mg/kg) skapar gynnsammare förutsättningar för ventilering och syrsättning av patienten men fordrar erfarenhet av trakeal intubation och kontrollerad ventilation.

I händelse av cirkulationsstillestånd ska hjärt-lungräddning utföras omedelbart. Viktigt är att upprätthålla god syretillförsel, andning och cirkulation samt att behandla acidos.

Om kardiovaskulär depression uppstår (blodtrycksfall/bradykardi) bör lämplig behandling med intravenösa vätskor, vasopressor (t.ex. efedrin 5-10 mg intravenöst som kan upprepas efter 2-3 minuter) och/eller inotropa medel övervägas.

Om hjärtstillestånd skulle inträffa kan långvariga återupplivningsförsök krävas för en lyckad utgång.

Barn ska ges doser i proportion till sin ålder och kroppsvikt vid behandling av systemisk toxicitet.

5 Farmakologiska Egenskaper

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Lokalanestetika, ATC-kod: N01BB09

Verkningsmekanism

Narop innehåller ropivakain, en ren enantiomer, som är ett lokalanestetikum av amidtyp. Ropivakain blockerar impulsledningen i nerverna reversibelt genom att hämma transporten av natriumjoner genom nervmembranet. Liknande effekter kan även ses på excitatoriska membran i hjärna och hjärtmuskel.

Ropivakain har anestetisk och analgetisk effekt. Vid höga doser erhålls kirurgisk anestesi, medan lägre doser ger sensorisk blockad (analgesi) med begränsad och icke-progressiv motorblockad. Duration och intensitet av en ropivakain-blockad förbättras inte genom tillsats av adrenalin.

Farmakodynamiska effekter

Ropivakain visar in vitroen mindre negativ inotropisk effekt än levobupivakain och bupivakain.

Flera djurstudier in vivohar visat att ropivakain har en lägre hjärttoxicitet än bupivakain. Skillnaderna är både kvalitativa och kvantitativa. Ropivakain ger mindre breddökning av QRS komplexen än bupivakain och förändringarna uppträder vid högre doser av ropivakain och levobupivakain än av bupivakain.

Direkta kardiovaskulära effekter av lokalanestetika omfattar förlångsammad överledningsförmåga, negativ inotropism samt slutligen arytmi och hjärtstillestånd. I en studie där hundar gavs intravenösa doser till kardiovaskulär kollaps var återupplivningen lättare och mer framgångsrik efter ropivakain än efter levobupivakain och bupivakain, trots högre fri plasmakoncentration. Detta indikerar en större säkerhetsmarginal för ropivakain vid accidentiell intravaskulär injektion eller överdos.

Ingen ökad känslighet för toxiska manifestationer har påvisats hos dräktiga får jämfört med icke dräktiga får.

Intravenösa studier på människa har visat att ropivakain har mindre potential för CNS-toxicitet och kardiovaskulär toxicitet än bupivakain. CNS-symtomen är likartade men uppträder vid lägre doser och plasmakoncentrationer och varar längre för bupivakain. Ropivakain orsakar en mindre ökning av QRS-bredden än bupivakain.

Indirekta kardiovaskulära effekter (hypotension, bradykardi) kan inträffa efter epidural blockad beroende på utbredningen av samtidig sympatikusblockad. Dessa är dock mindre uttalade hos barn.

Om stora mängder läkemedel når cirkulationen snabbt uppkommer centralnervösa och kardiovaskulära symtom (se avsnitt 4.9).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ropivakain har ett kiralt centrum och finns tillgänglig som ren S-(-)-enantiomer. Det är mycket fettlösligt och har ett pKa på 8,1 och en distributionskoefficient på 141 (25oC n-octanol/fosfat-buffert med pH 7,4). Samtliga metaboliter har en lokalanestetisk effekt, men med betydligt lägre potens och kortare duration än ropivakain.

Absorption

Plasmakoncentrationen av ropivakain är beroende av given dos, typ av blockad och vaskulariseringen på injektionsstället. Ropivakain uppvisar linjär farmakokinetik, dvs maximal plasmakoncentration är proportionell mot dos.

Ropivakain uppvisar fullständig och bifasisk absorption från epiduralrummet, med halveringstider för de två faserna i storleksordningen 14 minuter respektive 4 timmar. Den långsammare absorptionen är hastighetsbegränsande faktor för eliminationen av ropivakain, vilket förklarar varför den terminala halveringstiden är längre efter epidural administrering än efter intravenös tillförsel.

Distribution

Ropivakain är huvudsakligen bundet till surt alfa1-glykoprotein i plasma med en fri fraktion på ca 6%. Efter intravenös administrering är ropivakains distributionsvolym vid steady state 47 liter. En ökning av den totala plasmakoncentrationen av ropivakain och PPX under kontinuerlig epidural infusion har observerats, beroende på en post-operativ ökning av surt alfa1-glykoprotein. Ökningen av fritt, farmakologiskt aktivt ropivakain i plasma har varit avsevärt mindre än ökningen av totalt ropivakain. Den genomsnittliga koncentrationen av obundet PPX har observerats vara ca 7-9 gånger högre än den genomsnittliga koncentrationen obundet ropivakain efter kontinuerlig epidural infusion upp till 72 timmar.

Ropivakain passerar placenta och jämvikt uppnås mellan obundet ropivakain hos moder och foster. Graden av proteinbindning hos fostret är lägre än hos modern, vilket ger en lägre total plasmakoncentration hos fostret än hos modern.

Metabolism

Ropivakain metaboliseras i levern framför allt genom aromatisk hydroxylering till 3-hydroxi-ropivakain (katalyserat av CYP1A2) samt genom N-dealkylering till PPX (katalyserat av CYP3A4). PPX är en aktiv metabolit. Tröskelvärdet för CNS-toxiska plasmakoncentrationer av obundet PPX hos råtta är ca 12 gånger högre än det för obundet ropivakain. PPX är en mindre betydande metabolit efter en enstaka dos men en huvudmetabolit efter kontinuerlig epidural infusion.

Elimination

Metaboliterna utsöndras i urinen. Endast ca 1% av en dos ropivakain utsöndras som oförändrat ropivakain. Ropivakain har en genomsnittlig total plasmaclearance i storleksordningen 440 ml/minut, en clearance av obundet ropivakain på 8 l/minut samt en renal clearance på 1 ml/minut. Den terminala halveringstiden är 1,8 timmar efter intravenös administrering och intermediär-hepatisk extraktionsratio ca 0,4.

Nedsatt njurfunktion har liten eller ingen påverkan på farmakokinetiken för ropivakain. Renalt clearance för PPX har ett signifikant samband med kreatininclearance. En brist i korrelation mellan total och obunden exponering, uttryckt som AUC, och kreatininclearance, indikerar att totala clearance för PPX inkluderar en icke-renal eliminering utöver utsöndring via njurar. Vissa patienter med nedsatt njurfunktion kan uppvisa en ökad exponering för PPX som ett resultat av ett lågt icke-renalt clearance. Eftersom CNS toxiciteten är lägre för PPX jämfört med ropivakain anses de kliniska konsekvenserna av detta vara försumbara vid korttidsbehandling.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken har studerats i en poolad populationsanalys av sex studier där 192 barn, 0-12 år, ingick.

Under de första levnadsåren beror clearance av obundet ropivakain och PPX på kroppsvikt och ålder. Effekten av ålder tolkas som mognad av leverfunktionen och clearance normaliserat för kroppsvikten når ett maximum vid ca 1-3 år. Clearance av obundet ropivakain ökar från 2,4 L/tim/kg för nyfödda respektive 3,6 L/tim/kg för en-månads spädbarn till cirka 8-16 L/tim/kg för barn äldre än 6 månader.

På motsvarande sätt ökar distributionsvolymen normaliserat för kroppsvikt för obundet ropivakain med ålder och når ett maximum vid 2 års ålder. Distributionsvolymen av obundet ropivakain ökar från 22 L/kg för nyfödda respektive 26 L/kg för en-månads spädbarn till 42 – 66 L/kg för barn äldre än 6 månader.

Terminala halveringstiden av ropivakain är längre, 5-6 timmar hos nyfödda och en-månads spädbarn jämfört med 3 timmar hos äldre barn.

Terminala halveringstiden av PPX är ännu längre, ca 43 timmar hos nyfödda respektive 26 timmar hos en-månads spädbarn jämfört med 15 timmar hos äldre barn.

Beroende på omognaden i leverfunktionen blir den systemiska exponeringen högre hos nyfödda och något högre hos spädbarn 1-6 månader, jämfört med äldre barn. Dosrekommendationen för kontinuerlig epiduralinfusion kompenserar delvis för detta (se tabeller med simulerade och observerade obundna koncentrationer).

Simulerade medelvärden för obundet Cu,max efter kaudalblockad (singeldos)

Ålders-	Dos	Cumax
grupp	(mg/kg)	(mg/l)
0-1 månader	2,00	0,058
1-6 månader	2,00	0,038
6-12 månader	2,00	0,028
1-10 år	2,00	0,022

Observerade medelvärden (SD) och simulerade medelvärden för obundet Cu,ss efter 72-timmars kontinuerlig epiduralinfusion

Ålders-	Dos	n	Cuss,obs	Cuss,sim
grupp	(mg/kg/tim)		(mg/l)	(mg/l)
0-1 månader	0,2	5	0,15 (0,07)	0,068
1-3 månader	0,2	7	0,04 (0,01)	0,030#
3-6 månader	0,2	3	0,02 (0,01)
6-12 månader	0,4	4	0,03 (0,01)	0,034
1-9 år	0,4	24	0,02 (0,01)*	0,023

# 1 – 6 månader, * 59 – 72 h

Ett antal barn (n=81) som exponerats för ropivakain i samband med förlossningen via modern har efter förlossning haft maximala koncentrationer i navelsträngsblodet i samma storleksordning som de barn som fått kaudalblockad (0,03 –0,11 mg/ml).

För att uppskatta säkerhetsmarginalen med den föreslagna doseringen har simuleringar av summan av obunden plasmakoncentration av ropivakain och PPX genomförts. Simuleringarna uppskattar att en ökning av den rekommenderade dosen för kaudalblockad med 2,7 gånger hos den yngsta barngruppen (0-1 månad) och med 7,4 gånger i barngruppen 1-10 år ger upphov till att den fria plasmakoncentrationen kan uppnå gränsvärdet för systemisk toxicitet (0,34 mg/L) i 5% av populationen (95e percentilen av prediktionsintervallet når gränsvärdet). För kontinuerlig epiduralinfusion uppskattas att en ökning av den rekommenderade dosen med 1,8 gånger hos den yngsta barngruppen (0-1 månad) och med 3,8 gånger i barngruppen 1-10 år kan resultera i att gränsvärdet för systemisk toxicitet (0,34 mg/L) uppnås i 5% av populationen.

Simuleringar av perifer engångsblockad hos 1- till 12‑åriga barn indikerar att medianvärdet för obunden maximal koncentration vid 0,8 timmar når upp till en tiondel av toxicitetsgränsen och det övre 90 % konfidensintervallet för maximal obunden plasmakoncentration närmar sig en femtedel av toxicitetsgränsen.

Vid kontinuerlig perifer blockad (0,6 mg ropivakain/kg i 72 timmar) efter en engångs bolusinjektion (3 mg/kg) indikerar simuleringarna att medianvärdet för obunden maximal koncentration uppskattas uppnå en sjättedel av toxicitetsgränsen. Det övre 90 % konfidensintervallet för maximal obunden plasmakoncentration uppskattas till en fjärdedel av toxicitetsgränsen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, mutagenicitet, reproduktionseffekter och lokala effekter identifierade inte några särskilda risker för människa, förutom de som kan förväntas på grund av den farmakodynamiska verkan av höga doser av ropivakain (t ex CNS-symtom, inbegripet kramper, och kardiotoxicitet).

6 Farmaceutiska Uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumhydroxid/saltsyra för pH-justering (till pH 4,0-6,0)

Vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Alkalinisering kan medföra utfällning eftersom ropivakain är svårlösligt vid pH över 6,0.

6.3 Hållbarhet

Plastampuller 10 ml, 20 ml:

3 år

Infusionspåsar (i plast) 100 ml, 200 ml:

3 år (Narop 2 mg/ml)

Öppnad infusionspåse kan användas under 24 timmar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C. Får ej frysasFör förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt 6.6.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsvätskan tillhandahålls i endosampuller. För styrkan 2 mg/ml finns även infusionspåsar av plast (polypropen).

2 mg/ml:

Engångsampuller (polypropen; Polyamp®):

5x10 ml, 5x20 ml - blisterförpackade (steril ampull)

Infusionspåsar i plast (polypropen; Polybag®):

5x100 ml - blisterförpackade (steril infusionspåse)

5x200 ml - blisterförpackade (steril infusionspåse)

5 mg/ml:

Engångsampuller i plast (polypropen; Polyamp®):

5x10 ml - blisterförpackade (steril ampull)

7,5 mg/ml:

Engångsampuller i plast (polypropen; Polyamp®):

5x20 ml - blisterförpackade (steril ampull)

10 mg/ml:

Engångsampuller i plast (polypropen; Polyamp®):

5x10 ml, 5x20 ml - blisterförpackade (steril ampull)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Plastampullerna passar till sprutor med Luer-fattning (”luer-lock” och ”luer-fit”).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Narop injektionsvätska, lösning är fri från konserveringsmedel och endast avsedd för engångsbruk. Överbliven lösning ska kasseras. Öppnad infusionspåse kan användas under
24 timmar.

Den oöppnade förpackningen får inte autoklaveras på nytt. Blisterförpackning ska väljas när steril yttre yta på ampull eller plastpåse önskas.

Narop injektions- och infusionsvätska i infusionspåsar i plast (Polybag) är kemiskt och fysiskaliskt förenlig med följande läkemedel:

Koncentration av Narop: 1-2 mg/ml
Tillsats	Koncentration
Fentanylcitrat Sufentanilcitrat Morfinsulfat Klonidinhydroklorid	1,0-10,0 mikrogram/ml 0,4-4,0 mikrogram/ml 20,0-100,0 mikrogram/ml 5,0-50,0 mikrogram/ml

Blandningarna är kemiskt och fysikaliskt stabila i 30 dagar vid temperaturer upp till 30C.

P.g.a risk för mikrobiell kontaminering vid beredning på avdelning skall blandningarna användas omedelbart. Vid beredning i LAF-bänk i renhetsklassat rum kan blandningarna lagras högst 24 timmar vid 2-8C. Vid beredning med validerade metoder enligt GMP anpassas lagringstiden efter kemisk-fysikalisk stabilitet samt tillväxtstudier.

7 Innehavare av Godkännande För Försäljning

AstraZeneca AB

151 85 Södertälje

2 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml: 1995-09-15 / 2010-09-15

5 mg/ml: 2002-06-14 / 2010-09-15

2015-07-24