Produktresumé

1 Läkemedlets Namn

NEUROLITE, Teknetium Tc-99m Bicisate för injektion, beredningssats för radioaktiva läkemedel

2 Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

Aktiv(a) substans(er):

Injektionsflaska A innehåller 900 mikrogram Bicisate dihydroklorid.

Injektionsflaska B innehåller spädningsvätskan. Aktiva substanser saknas.

Hjälpämnen:

Injektionsflaska A innehåller:

0,04 mg natrium (som 0,36 mg dinatriumedetat)

Injektionsflaska B innehåller:

0,78 mg natrium (som 4,1 mg dinatriumfosfatheptahydrat och 0,46 mg natriumdivätefosfatmonohydrat)

Efter rekonstitution av Neurolite-satsen med steril, pyrogenfri, oxidantfri Tc-99m natriumperteknetat-lösning bildas komplexet Tc-99m N,N'(1,2-etylendiyl)bis-L-cysteindietylester (Tc-99m Bicisate). (Den radioaktiva isotopen ingår inte i beredningssatsen).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 Läkemedelsform

Beredningssats för radioaktiva läkemedel, Teknetium Tc-99m Bicisate för injektion.

Beredningssatsen består av två icke-radioaktiva injektionsflaskor:

Injektionsflaska A: pulver till injektionsvätska, lösning

Injektionsflaska B: vätska till injektionsvätska, lösning

4 Kliniska Uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Detta läkemedel är endast avsett för diagnostik.

Scintigrafi med Tc-99m Bicisate är indicerad vid bedömningen av regionala, cerebrala genomblödningsavvikelser hos vuxna patienter med störningar i centrala nervsystemet.

4.2 Dosering och administreringssätt

Den rekommenderade dosen för intravenös administrering efter beredning med Tc-99m natriumperteknetat-lösning hos en patient som väger 70 kg är 740 MBq.

Scintigrafin skall utföras inom 6 timmar efter administrering.

Vid behov kan hög aktivitet upp till 1700 MBq injiceras om patienten kan klara av att urinera minst varannan timme.

Patientdosen bör mätas genom ett lämpligt radioaktivitetskalibreringssystem före administrering till patienten. Kontroll av radiokemisk renhet rekommenderas före administrering till patienten.

NEUROLITE rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

NEUROLITE rekommenderas inte för användning till barn yngre än 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

För bruksanvisning avseende beredning och kontroll av den radiokemiska renheten hos det radioaktiva läkemedlet, se avsnitt 12.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Vid överkänslighet eller anafylaktoida reaktioner måste administreringen av läkemedlet avbrytas omedelbart och intravenös behandling skall påbörjas om så blir nödvändigt. För att möjliggöra omedelbara åtgärder i akuta situationer måste nödvändiga läkemedel och utrustning, såsom endotrakealtub och respirator, vara direkt tillgängliga.

Graviditet, se avsnitt 4.6.

För varje patient måste exponeringen för strålning vara berättigad på grundval av sannolik nytta. Den aktivitet som administreras måste i samtliga fall resultera i en så låg strålningsdos som rimligen kan åstadkommas med tanke på det avsedda diagnostiska resultatet.

Nedsatt njurfunktion

Förhållandet risk-nytta måste beaktas noga för dessa patienter eftersom en ökad strålningsexponering är möjlig.

Patientförberedelse

Patienter bör uppmanas att dricka mer vätska, om inga medicinska kontraindikationer föreligger, och att kasta vatten så ofta som möjligt för att minska bestrålningen av blåsan.

Radiofarmaka får enbart emottas, användas och administreras av behöriga personer i särskilda kliniska miljöer. Deras emottagande, lagring, användning, överföring och avfallshantering är föremål för lokala myndigheters regler och/ellertillämpliga licenser. Radiofarmaka skall beredas av användaren på ett sätt som uppfyller både radiologisk säkerhet och farmaceutiska kvalitetskrav. Lämpliga aseptiska säkerhetsåtgärder skall vidtagas, i enlighet med god tillverkningssed för läkemedel(Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals).

Innehållet i flaskorna är endast avsett för användning vid beredning av teknetium Tc-99m Bicisate och får inte administreras direkt till vuxna patienter utan att först ha genomgått den förberedande proceduren. Tc-99m Bicisate liksom andra radioaktiva substanser måste hanteras försiktigt och lämpliga säkerhetsåtgärder skall vidtas så att exponering för strålning minimeras för klinisk personal och vuxna patienter.

Denna produkt innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs den är praktiskt taget ”natriumfri”.

Högt cerebralt blodflöde kan underskattas.

Försiktighetsåtgärder när det gäller miljöfara finns i avsnitt 6.6.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hittills har inga läkemedelsinteraktioner rapporterats.

4.6 Graviditet och amning

Reproduktionsstudier på djur har inte genomförts med Tc-99m Bicisate och inga studier har gjorts på gravida kvinnor.

När det är nödvändigt att administrera radioaktiva substanser till kvinnor i fertil ålder, bör man alltid söka information om eventuell graviditet. Alla kvinnor med utebliven menstruation bör antagas vara gravida tills motsatsen har bevisats. Vid ovisshet är det viktigt att bestrålningen hålls vid det minimum som erfordras för att erhålla önskad klinisk information. Man bör överväga alternativa metoder som inte inkluderar joniserande strålning.

Behandlingar med radionuklider som genomförs på gravida kvinnor innebär också att fostret utsätts för strålning. Endast absolut nödvändiga undersökningar får genomföras under graviditeten och endast då den sannolika nyttan är större än den risk som kvinnan och fostret utsätts för.

Innan man administrerar ett radioaktivt medel till en kvinna som ammar måste man ta hänsyn till om undersökningen rimligtvis kan uppskjutas till amningen har upphört och om man valt det lämpligaste radiofarmaceutiska medlet, med tanke på utsöndrad radioaktivitet i bröstmjölken. Om administreringen anses nödvändig bör amningen avbrytas under 12 timmar. Man rekommenderar att amningen återupptas när innehållet i mjölken inte förorsakar högre strålningsdos än 1 mSv till barnet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Diagnostisk scintigrafi med Tc-99m Bicisate har ingen effekt på förmågan att framföra bil och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar (1022 patienter) med Neurolite har i allmänhet varit av lätt till måttlig intensitet och övergående.

I det kliniska prövningsprogrammet rapporterades någon form av biverkan hos 5,9% av patienterna. De mest frekvent rapporterade biverkningarna var huvudvärk (1,0%) och agitation (0,5%)

Frekvensen av nedanstående biverkningar är angiven enligt konventionen: Mycket vanlig (> 1/10); vanlig (> 1/100, < 1/10); mindre vanlig (> 1/1000, < 1/100); sällsynt (>1/10000, < 1/1000); mycket sällsynt (< 1/10000), ingen känd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Centrala och perifera nervsystemet:	Vanlig: Huvudvärk Mindre vanlig: Agitation, konvulsioner, parosmi (visar sig som en övergående, lätt aromatisk lukt), dåsighet, hallucinationer, oro, yrsel
Hjärtat:	Mindre vanlig: Angina, hjärtsvikt
Blodkärl:	Mindre vanlig: Synkope, hypertension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:	Mindre vanlig: Apné, cyanos
Magtarmkanalen:	Mindre vanlig: Förstoppning, illamående, dyspepsi, diarré
Hud och subkutan vävnad:	Mindre vanlig: Exantem
Muskuloskeletala systemet och bindväv:	Mindre vanlig: Ryggsmärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:	Mindre vanlig: Sjukdomskänsla
Immunsystemet	Sällsynta: Överkänslighetsreaktioner (i form av klåda, erytem, nässelfeber, illamående, svullnad i ansikte eller läppar, okulär hyperemi, hypotension) Sällsynta: Anafylaktiska reaktioner av mild till allvarlig svårighetsgrad (manifestationer såsom ödem, läppsvullnad, hypotension)

Exponering för joniserande strålning är förknippad med cancerinduktion och möjlig utveckling av ärftliga defekter.

Eftersom de flesta diagnostiska undersökningar med radioaktiva läkemedel utförs med låga strålningsdoser, som är lägre än 20 mSv, är den förväntade sannolikheten för förekomsten av dessa biverkningar låg. Den effektiva dosen till en vuxen person (70 kg) är 13,6 mSv vid administrering av den maximala rekommenderade aktiviteten på 1700 MBq.

4.9 Överdosering

Om man råkar administrera en strålningsöverdos med Neurolite ska den absorberade dosen till patienten reduceras om möjligt genom ökning av elimineringen av radionukliden från kroppen genom frekventa vattenkastningar och tarmtömningar. Det kan vara till hjälp att beräkna den effektiva dos som applicerades.

5 Farmakologiska Egenskaper

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diagnostiskt radiofarmaceutikum för scintigrafi av centrala nervsystemet. ATC-kod: V09AA02

På grund av de låga koncentrationerna som administreras förväntas inte Tc-99m Bicisate utöva några farmakodynamiska verkningar.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Efter rekonstitution av Neurolite-satsen med Tc-99m natriumperteknetat-lösning bildas komplexet Tc-99m N,N'-(1,2-etylenediyl)bis-L-cysteindietylester, Tc-99m Bicisate.

Tc-99m Bicisate kan existera i fyra distinkta, stereokemiska former beroende på stereokemin i bicisate-delen. Studier har visat en stereoselektiv hjärnretention och omsättning endast av L,L-derivatet. I motsats tränger Tc-99m-komplexet som härleds från D,D-isomeren genom blod-hjärnbarriären och extraheras av hjärnan, men hålls inte kvar eller metaboliseras i någon större utsträckning. Således används endast L,L-isomeren i Neurolite.

Studier på friska frivilliga visar ett gott initialt upptag i hjärnan av Tc-99m Bicisate med värden på mellan 4,8 och 6,5 % av den injicerade dosen inom några minuter efter injektion. Hjärnans upptag och retention av Tc-99m Bicisate är tillräcklig för att möjliggöra SPECT-undersökning av hjärnan omedelbart efter dosadministrering. Utsöndringen av Tc-99m från hjärnan är mycket långsam. Distributionsmönstret i hjärnan är oförändrat under minst sex timmar efter injektion och liknar det som ses vid standard Xenon(Xe-133)-test för cerebralt blodflöde.

Elimineringen av Tc-99m Bicisate från blodet är snabb, vilket resulterar i att mindre än 5% av den injicerade dosen finns kvar i blodet en timme efter administrering. Inom fem minuter efter administrering av Tc-99m Bicisate är den mesta aktiviteten i venöst blod i form av metaboliter. I genomsnitt utsöndras 74% av den injicerade dosen i urinen inom de första 24 timmarna efter injektion, med upp till 50% av den injicerade dosen utsöndrad inom de två första timmarna. På grund av att urinblåsans vägg är det organ som utsätts för den högsta stråldosen och på grund av Tc-99m:s snabba urinclearance, kan stråldosen med fördel minskas genom en ökning av antalet blåstömningar. Tc-99m och dess huvudsakliga metabolit är inte bundna till serumproteiner.

Hos människor har man kunnat påvisa, i likhet med andra Tc-99m-märkta substanser för scintigrafi av hjärnan, att en stegring av blodflödet över de normala fysiologiska nivåerna resulterar i en underskattning av det relativa flödet.

Farmakokinetiska studier av Tc-99m Bicisate har inte gjorts på patienter med neurologiska störningar. Den intracerebrala distributionen av en engångsdos av Tc-99m Bicisate har dock utvärderats hos patienter, under en viss tid, genom upprepade SPECT-undersökningar utförda av två forskare, Dr Vidabaek och Dr Moretti. Tc-99m-bilderna som erhölls visade samma generella intracerebrala distribution som den initiala scintigrafistudien. Detta tyder på att distributionen av Tc-99m Bicisate ej förändras med tiden, vilket också är fallet hos neurologiskt normala personer.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med enstaka och multipla intravenösa doser på gnagare, hundar och apor har inte visat några tecken på toxicitet av Neurolite vid doser upp till 123 till 5882 gånger den maximala dosen för människa. På kanin uppvisade beredningen en mild perivaskulärt irriterande effekt som var reversibel. Reproduktions- och teratogenicitetsstudier har inte utförts med Tc-99m Bicisate. Inga långtidsstudier har utförts för att utvärdera den karcinogena potentialen eller om Tc-99m Bicisate påverkar fertiliteten hos hon- eller handjur.

Resultaten av tester som mäter "primary endpoints" visar att Neurolite inte är genotoxiskt in vitro och att dess aktiva substans, Bicisate 2HCl inte är genotoxisk in vivo.

Dessa uppgifter stödjer slutsatsen att Neurolite inte utgör någon risk för mutagenicitet vid avsedd klinisk användning.

6 Farmaceutiska Uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Flaska A:

Tennkloriddihydrat

Dinatriumedetat

Mannitol

Saltsyra (för justering av pH)

Flaska B:

Dinatriumfosfatheptahydrat

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Reaktionerna vid beredning av teknetium är beroende av att tennjonen bibehålls i det reducerade tillståndet. Följaktligen bör inte Tc-99m natriumperteknetat-lösning, Ph. Eur., som innehåller oxidanter användas.

För att garantera stabiliteten hos Tc-99m-komplexet, bör inte Tc-99m-preparat administreras i kombination med andra preparat eller komponenter.

6.3 Hållbarhet

Hållbarhetstid för läkemedlet i oöppnad förpackning är 18 månader.

Kemisk och fysikalisk användningsstabilitet för den färdiga injektionsvätskan har visats vara 8 timmar vid förvaring under 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Läkemedlet skall förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas. Satsens innehåll före beredning är inte radioaktivt. Efter beredning med Tc-99m natriumperteknetat-lösning måste det färdiga preparatetskyddas på lämpligt vis.

För förvaringsanvisningar för den färdigberedda produkten, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaskor, 5 ml (1 injektionsflaska A och 1 injektionsflaska B), av typ 1 borosilikatglas förslutna med halobutylgummipropp och aluminiumhatt.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Administrering av radiofarmaka utgör en risk för andra personer på grund av yttre strålning eller kontaminering genom urin, kräkningar etc. Strålskyddsåtgärder i enlighet med lokala föreskrifter för hantering av radionuklider måste därför vidtas.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 Innehavare av Godkännande För Försäljning

Lantheus MI UK Limited

Festival House, 39 Oxford Street

Newbury, Berkshire, RG14 1JG

England

8 Nummer på Godkännande för försäljning

12505

9 Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

1994-12-29 / 2008-10-08

10 Datum för Översyn av Produktresumén

2013-04-29

11 Dosimetri

Fysikaliska egenskaper hos radionukliden som används för inmärkning.

Teknetium (^99mTc) produceras med hjälp av en (⁹⁹Mo/^99mTc)-generator och sönderfaller under avgivande av gammastrålning med en genomsnittlig energi på 140 keV och en halveringstid på 6,02 timmar till teknetium (⁹⁹Tc), vilket kan anses som kvasistabilt med tanke på dess långa halveringstid på 2,13 x 10⁵år.

De beräknade strålningsdoserna till organ och vävnader hos en genomsnittspatient (70 kg) efter intravenös injektion med teknetium Tc-99m Bicisate ges i följande tabell:

Dosekvivalentabsorberad per administrerad aktivitet [mGy/ MBq]

	Dosekvivalent (mGy/MBq)1
Organ	Strålningsdos 1700 MBq (2,0 timmars tömningsintervall)	Strålningsdos 740 MBq (4,8 timmars tömningsintervall)
Hjärna	9,4	2,8
Gallblåsans vägg	43	18,5
Nedre tjocktarmens vägg	22	11,1
Tunntarm	16	7,4
Övre tjocktarmens vägg	27	12,5
Njurar	12	5,4
Lever	9,0	4,0
Lungor	3,4	1,4
Äggstockar	9,2	5,9
Röd benmärg	4,1	2,0
Benytor	5,8	2,8
Testiklar	3,7	2.6
Tyreoidea	6,0	2,6
Urinblåsans vägg	51	54,0
Totalt för kroppen	4,1	2,1

Den effektiva dosen för Tc-99m Bicisate är 13,6 mSv vid den maximala dosen av 1700 MBq och 2 timmars blåstömningsintervall. Den effektiva dosen är 7,7 mSv vid dosen 740 MBq och 4,8 timmars blåstömningsintervall.

1) Dosimetri beräknad enligt ICRP60.

12. Anvisningar för beredning av radiofarmaka

Försiktighetsåtgärder för anhöriga, vårdare och sjukhuspersonal efter dosering från oförseglade källor.

Administrering av radiofarmaka utgör en risk för andra personer på grund av yttre strålning eller kontaminering genom urin, kräkningar etc. Strålskyddsåtgärder i enlighet med lokala föreskrifter för hantering av radionuklider måste därför vidtas.

Beredning av NEUROLITE-satsen

Beredning av Tc-99m Bicisate från Neurolite-satsen skall genomföras enligt följande aseptiska tillvägagångssätt:

Obs: Man rekommenderar att ovanstående instruktioner för rekonstitution av produkten följs.

Produkten bör användas inom 8 timmar efter beredning.

Bestämning av radiokemisk renhet

Kvalitetskontrollen av substansen skall utföras enligt följande procedur:

Material för tunnskiktskromatografi (TLC)

Baker-Flex kiselgel IB-F, 2,5 cm x 7,5 cm, Baker nr 2/4463/03 eller motsvarande.

Spädningsvätska: etylacetat, HPLC-kvalitet.

Doskalibrator eller gammaräknare för mätning av radioaktivitet.

Liten kromatografitank.

Spruta och skyddade flaskor, efter behov.

Tunnskiktskromatografi (TLC)

Fastställ den radiokemiska renheten hos den slutliga lösningen genom tunnskiktskromatografi (TLC) med hjälp av Baker-Flex IB-F-plattor med kiselgel eller motsvarande, och etylacetat som spädningsvätska.

Procedur - Använd ny etylacetat och häll 3 till 4 mm spädningsvätska i tanken. Täck över med Parafilm® och låt stå i 15–40 minuter för att spädningsvätskan skall nå jämvikt. Det är viktigt att jämvikt och integritet i kromatografitanken bibehålls, annars erhålls TLC-resultat som ej är reproducerbara.

Obs: Etylacetat är irriterande för hud och slemhinnor och skall hanteras i dragskåp när så är möjligt.

Dra en tunn linje med en penna tvärs över TLC-plattan vid två (2) cm, fyra och en halv (4,5) cm och sju (7) cm från nederkanten av TLC-plattan. Placera cirka 5 mikroliter av den slutgiltiga lösningen i mitten av 2-cm-markeringen. Detta kan göras med hjälp av en spruta med en kanyl på 25 eller 27 gauge. Låt en droppe bildas medan sprutan hålls vertikalt. Fläckens diameter bör inte vara större än 10 mm. Låt fläcken torka under högst 5–10 minuter.

Placera plattan i den jämviktade TLC-tanken och framkalla upp till 7 cm-linjen (cirka 15 minuter). Avlägsna plattan och låt torka på luftigt ställe.

Kvantifiering

Klipp av TLC-plattan vid 4,5 cm-markeringen med sax. Beräkna aktiviteten på varje del med hjälp av en doskalibrator eller en gammaräknare. Den övre delen innehåller Tc-99m Bicisate och den undre delen innehåller alla radioaktiva orenheter.

Beräkna den radiokemiska renheten med följande ekvation:

A_t= aktiviteten i den övre delen

A_b= aktiviteten i den undre delen

Kriterier

Tc-99m Bicisate har en R_f på 0,9 (± 0,1). Kolloid, TcO₄^-och Tc-99m EDTA finns kvar vid appliceringsstället. Om den radiokemiska renheten är lägre än 94 % får satsen inte användas och produkten bör kastas.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Utförlig information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets hemsida.