PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Nifedipin Cipla 30 mg depottabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje depottablett innehåller 30 mg nifedipin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depottablett

Rosa, filmdragerad, rund bikonvex tablett med en öppning på den ena sidan och slät på den andra sidan.

4. Kliniska uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Nifedipin depottablett är avsedd för vuxna för:

Behandling av hypertoni

Kronisk stabil angina pectoris.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vid lindrig till måttlig hypertoni är rekommenderad dos en 20 mg-tablett en gång dagligen (användning av andra läkemedel innehållande nifedipin i denna styrka rekommenderas). Vid svår hypertoni är rekommenderad initialdos en 30 mg-tablett en gång dagligen. Vid behov kan dosen ökas enligt individuella behov upp till maximalt 60 mg en gång dagligen.

För profylax mot angina pectoris är rekommenderad initialdos en 30 mg-tablett en gång dagligen. Dosen kan ökas enligt individuella behov upp till maximalt 90 mg en gång dagligen.

Patienter vars hypertoni eller anginasymtom hålls under kontroll med nifedipinkapslar eller nifedipintabletter med modifierad frisättning kan utan risk bytas till nifedipin depottabletter.

Den profylaktiska effekten mot angina bibehålls när patienter byts över från andra kalciumantagonister som t.ex. diltiazem eller verapamil till nifedipin depottabletter. Patienter som byts från andra kalciumantagonister bör inleda behandling med den rekommenderade initialdosen på 30 mg en gång dagligen. Efterföljande titrering till en högre dos kan påbörjas om kliniskt befogat.

Behandlingstid

Behandling kan fortsätta på obestämd tid.

Barn och ungdomar

Säkerhet och effekt för nifedipin depottablett för barn under 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information om användning av nifedipin vid hypertoni finns i avsnitt 5.1.

Geriatriska patienter

Farmakokinetiken för nifedipin är annorlunda hos äldre så en lägre underhållsdos av nifedipin jämfört med yngre patienter kan vara nödvändig.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion måste följas noga och i svåra fall kan en dossänkning vara nödvändig.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Baserat på farmakokinetiska data är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

CYP 3A4-hämmare eller CYP 3A4-inducerare

Samtidig administrering med CYP 3A4-hämmare eller CYP 3A4-inducerare kan medföra rekommendationen att justera nifedipindosen eller att inte använda nifedipin alls (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten, antingen med eller utan föda. Tabletterna ska tas med cirka 24 timmars mellanrum, dvs. vid samma tidpunkt varje dag, helst på morgonen. Nifedipin depottabletter måsta sväljas hela, och ska inte under några omständigheter bitas i, tuggas eller brytas.

Tabletter ska inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Följande är listan över kontraindikationer för nifedipin depottabletter:

4.4 Varningar och försiktighet

Nifedipin Cipla depottabletter måsta sväljas hela, och ska inte under några omständigheter bitas i, tuggas eller brytas.

Försiktighet måste iakttas hos patienter med mycket lågt blodtryck (svår hypotoni med systoliskt blodtryck mindre än 90 mmHg), vid manifest hjärtsvikt och vid svår aortastenos.

Nifedipin skall användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas mednifedipin.Nifedipin ska förebehållas kvinnor med svår hypertoni som inte svarar på standardbehandling (se avsnitt 4.6).

Användning av nifedipin rekommenderas inte under amning eftersom utsöndring i bröstmjölk har rapporterats och effekterna av oralt intag av små mängder nifedipin inte är kända (se avsnitt 4.6).

Blodtryck ska följas noggrant vid samtidig administrering av nifedipin och intravenöst magnesiumsulfat på grund av risken för kraftigt blodtrycksfall, vilket kan skada både modern och fostret. Läs avsnitt 4.6 för ytterligare information om användning under graviditet.

Nifedipin depottabletter kan användas i kombination med betablockerare och andra blodtryckssänkande medel men möjligheten för en additiv effekt som resulterar i postural hypotoni ska hållas i åtanke. Nifedipin depottabletter förhindrar inte eventuella rebound-effekter efter utsättning av annan antihypertensiv behandling.

Nifedipin depottabletter ska användas med försiktighet hos patienter med låg hjärtreserv. Förvärrad hjärtsvikt har emellanåt observerats med nifedipin.

Diabetespatienter som tar nifedipin depottabletter kan behöva anpassa sin kontroll.

Säkerhet för nifedipin depottablett för malign hypertoni har inte fastställts.

Hos dialyspatienter med malign hypotoni och hypovolemi kan en markant blodtryckssänkning förekomma.

Patienter med nedsatt leverfunktion kan behöva följas noga och i svåra fall kan en dossänkning vara nödvändig (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nifedipin metaboliseras via cytokrom P450 3A4-systemet. Läkemedel som hämmar eller inducerar detta enzymsystem kan därför påverka nifedipins förstapassage­metabolism eller clearance (se avsnitt 4.5). Läkemedel som hämmar cytokrom P450 3A4-systemet och därmed kan orsaka ökade plasmakoncentrationer av nifedipin inkluderar makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin), hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir), azolantimykotika (t.ex. ketokonazol), de antidepressiva medlen nefazodon och fluoxetin, kinopristin/dalfopristin, valproinsyra och cimetidin. Vid samtidig administrering av dessa läkemedel ska blodtrycket följas och en sänkning av nifedipindosen övervägas vid behov.

Eftersom det yttre höljet på nifedipin depottablett passerar oförändrat genom mag-tarmkanalen kan en till synes intakt tablett ses i toaletten eller i patientens avföring. Därför bör försiktighet även iakttas när nifedipin depottabletter ges till patienter med preexisterande svår gastrointestinal förträngning/stenos, eftersom symptom på tarmobstruktion kan förekomma. Besoaer kan förekomma i mycket sällsynta fall och kan kräva kirurgiskt ingrepp.

Nifedipin depottablett ska användas med försiktighet till patienter som tidigare haft gastrointestinal obstruktion, esofagealobstruktion eller minskad lumendiameter i mag-tarmkanalen.

Enstaka fall har obstruktiva symtom beskrivits hos patienter utan tidigare kända gastrointestinala störningar.

Röntgenbilder som tas med bariumkontrast kan ge falskt positiva resultat (fyllnadsdefekter som kan tolkas som polyp).

För användning till särskilda populationer, se avsnitt 4.2

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedel som påverkar nifedipin

Nifedipin metaboliseras via cytokrom P450 3A4-systemet, som finns i både tarmslemhinnan och levern. Läkemedel som hämmar eller inducerar detta enzymsystem kan därför ändra nifedipins förstapassage-metabolism (efter oral administrering) eller clearance (se avsnitt 4.5).

När nifedipin administreras tillsammans med följande läkemedel ska interaktionernas omfattning och varaktighet tas med i beräkning.

CYP3A4-inducerare:

Rifampicin: Rifampicin inducerar cytokrom P450 3A4-systemet kraftigt. Vid samtidig administrering med rifampicin minskade nifedipins exponering med cirka 97 %. Användning av nifedipin tillsammans med rifampicin är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Vid samtidig administrering med CYP3A4-inducerarna fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört ska det kliniska svaret av nifedipin följas och vid behov bör nifedipindosen ökas. Om dosen nifedipin ökas vid samtidig administrering av båda läkemedel ska en minskning av nifedipindosen övervägas efter avslutad behandling.

CYP3A4-hämmare:

Samtidig administrering av hämmare av cytokrom P450 3A4-systemet kan ge kraftigt ökade plasmakoncentrationer av nifedipin. Om samtidig administrering anses nödvändig bör blodtrycket följas och dosen sänkas vid behov (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kombinationen med potenta CYP3A4-hämmare (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, indinavir, sakvinavir, atazanavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) bör undvikas. Samtidig behandling med måttliga CYP3A4-hämmare (flukonazol, erytromycin, diltiazem, verapamil, aprepitant) bör ske med försiktighet.

Markrolidantibiotika (t.ex. erytromycin)

Inga studier avseende interaktion mellan nifedipin och markrolidantibiotika har utförts. Vissa makrolidantibiotika hämmar cytokrom P450 3A4-medierad metabolism av andra läkemedel. Möjligheten för ökade plasmakoncentrationer av nifedipin efter samtidig administrering av båda läkemedlen kan därför inte uteslutas (se avsnitt 4.4).

Trots att azitromycin är strukturellt relaterad till läkemedelgruppen makrolidantibiotika har den ingen hämmande verkan på CYP3A4.

Hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir)

Kliniska studier för att undersöka möjliga läkemedelsinteraktioner mellan nifedipin och vissa hiv-proteashämmare har ännu inte utförts. Läkemedel av denna klass hämmar cytokrom P450 3A4-systemet. Dessutom har läkemedel i denna klass visats hämma cytokrom P450 3A4-medierad metabolism av nifedipin in vitro. Vid administrering tillsammans med nifedipin kan en påtaglig ökning av plasmakoncentrationer av nifedipin på grund av en minskad förstapassagemetabolism och minskad elimination inte uteslutas (se avsnitt 4.4).

Azolantimykotika (t.ex. ketokonazol)

Formella studier för att undersöka möjliga läkemedelsinteraktioner mellan nifedipin och vissa azolantimykotika har ännu inte utförts. Läkemedel av denna klass hämmar cytokrom P450 3A4-systemet. Vid peroral administrering tillsammans med nifedipin kan en påtaglig ökning av systemisk biotillgänglighet av nifedipin på grund av en minskad förstapassagemetabolism och minskad elimination inte uteslutas (se avsnitt 4.4).

Fluoxetin

Kliniska studier för att undersöka möjliga läkemedelsinteraktioner mellan nifedipin och fluoxetin har ännu inte utförts. Fluoxetin har visats hämma cytokrom P450 3A4-medierad metabolism av nifedipin in vitro. Ökade plasmakoncentrationer av nifedipin efter samtidig administrering av dessa två läkemedel kan därför inte uteslutas (se avsnitt 4.4).

Nefazodon

Kliniska studier för att undersöka möjliga läkemedelsinteraktioner mellan nifedipin och nefazodon har ännu inte utförts. Nefazodon hämmar cytokrom P450 3A4-medierad metabolism av andra läkemedel. Ökade plasmakoncentrationer av nifedipin efter samtidig administrering av dessa två läkemedel kan därför inte uteslutas (se avsnitt 4.4).

Kinopristin, dalfopristin

Samtidig administrering av kinopristin/dalfopristin och nifedipin kan leda till ökade plasmakoncentrationer av nifedipin (se avsnitt 4.4).

Diltiazem

Diltiazem ökar plasmakoncentrationerna av nifedipine med cirka 50 %.

Cimetidin

Samtidig administrering av cimetidin ökade plasmakoncentrationerna av nifedipine med cirka 100 %. Kombinationen ska användas med försiktighet och nifedipindosen kan behöva sänkas.

Valproinsyra

Inga interaktionsstudier har utförts. Mot bakgrund av att samtidig administrering av den strukturellt liknande kalciumantagonisten nimodipin och valproinsyra medförde en 50 % ökning av plasmakoncentrationen av nimodipin, kan en höjning av plasmakoncentrationerna av nifedipin inte uteslutas.

Ytterligare studier:

Cisaprid: Samtidig administrering av cisaprid och nifedipin kan leda till ökade plasmakoncentrationer av nifedipin.

Antiepileptika som inducerar cytokrom P450 3A4-systemet, t.ex. fenytoin, karbamazepin och fenobarbital.

Fenytoin inducerar cytokrom P450 3A4-systemet. Samtidig administrering av fenytoin sänker nifedipins biotillgänglighet och minskar därmed effekten. Vid samtidig administrering av båda läkemedlen ska det kliniska svaret på nifedipin följas och vid behov ska nifedipindosen ökas. Om dosen nifedipin ökas vid samtidig administrering av båda läkemedel ska en minskning av nifedipindosen övervägas efter när behandling med fenytoin avslutas.

Inga formella studier har utförts för att undersöka möjliga interaktioner mellan nifedipin och karbamazepin eller fenobarbital. Eftersom båda läkemedlen har visats sänka plasmakoncentrationer av den strukturellt liknande kalciumantagonisten nimodipin på grund av enzyminduktion kan en sänkning av plasmakoncentrationerna av nifedipin inte uteslutas.

Effekter av nifedipin på andra läkemedel

Nifedipin kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av andra samtidigt administerade antihypertensiva medel som t.ex:

När nifedipin ges samtidigt med betablockerare ska patienten ska patienten följas noga eftersom kombinationen i enstaka fall kan leda till försämrad hjärtsvikt.

Digoxin: Samtidig administrering av nifedipin och digoxin kan leda till minskad clearance av digoxin och därmed en högre plasmakoncentration av digoxin. Som en försiktighetsåtgärd bör patienten därför undersökas för symtom på överdos av digoxin och vid behov ska glykosiddosen sänkas.

Kinidin: Samtidig administrering av nifedipin och kinidin kan sänka plasmakoncentrationer av kinidin, och i enskilda fall kan tydligt ökade plasmakoncentrationer av kinidin observeras efter utsättning av nifedipin. Vid samtidig administrering eller utsättning av nifedipin rekommenderas därför monitorering av plasmakoncentrationen av kinidin och vid behov justering av kinidindosen. Blodtrycket ska följas noggrant och vid behov ska dosen nifedipin sänkas.

Takrolimus: Takrolimus metaboliseras via cytokrom P450 3A4-systemet. Publicerade data tyder på att den dos takrolimus som ges samtidigt med nifedipin kan reduceras i enskilda fall. Vid samtidig administrering av båda läkemedlen bör plasmakoncentrationerna av takrolimus följas och vid behov bör en sänkning av takrolimusdosen övervägas.

Interaktioner mellan läkemedlet och föda

Grapefruktjuice:

Grapefruktjuice hämmar P450 3A4-systemet. Administrering av nifedipin tillsammans med grapefruktjuice kan därmed leda till förhöjda plasmanivåer och förlängd effekt av nifedipin på grund av nedsatt förstapassagemetabolism eller minskad clearance. Följaktligen kan detta öka den blodtryckssänkande effekten av nifedipin. Efter regelbundet intag av grapefruktjuice kan denna effekt vara i minst tre dagar efter det sista intaget av grapefruktjuice. Intag av grapefrukt/grapefruktjuice ska därför undvikas under behandling med nifedipin (se avsnitt 4.2).

Andra typer av interaktion

Nifedipin kan ge felaktigt ökade spektrofotometriska värden för vaniljmandelsyra i urin. Mätning med HPLC är dock opåverkad.

Graviditet

Nifedipin skall användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas mednifedipin.Nifedipin ska förebehållas kvinnor med svår hypotoni som inte svarar på standardbehandling (se avsnitt 4.4).

Det finns inga adekvata välkontrollerade studier på gravida kvinnor.

Klinisk erfarenhet har inte identifierat någon specifik prenatal risk, även om en ökning i perinatal asfyxi, kejsarsnitt, prematuritet och intrauterin tillväxthämning har rapporterats. Det är oklart om dessa rapporter beror på underliggande hypertoni, behandling mot hypotoni eller en specifik läkemedelseffekt.

Tillgänglig information är otillräcklig för att utesluta negativa effekter av läkemedlet på det ofödda eller nyfödda barnet. Användning under graviditet efter vecka 20 kräver därför en mycket noggrann individuell nytta–riskbedömning och ska endast övervägas om alla andra behandlingsalternativ saknar indikation eller inte har någon effekt.

I djurstudier har nifedipin visat embryotoxiska, fetotoxiska och teratogena effekter (se avsnitt 5.3).

Akut lungödem har observerats när kalciumantagonister, bland annat nifedipin, har använts som tokolytika under graviditet (se avsnitt 4.8), särskilt i fall av multipel graviditet (tvillingar eller fler), tillsammans med intravenös dosering och/eller samtidig användning av beta-2-agonister.

Fertilitet

I enstaka fall av in vitro-fertilisering har kalciumantagonister som nifedipin associerats med reversibla biokemiska förändringar i sädescellens huvud som kan resultera i nedsatt spermiefunktion. Hos de män som upprepade gånger misslyckas med att avla ett barn genom in vitro-fertilisering, och där ingen annan förklaring hittas, bör kalciumantagonister som nifedipin tas under övervägande som möjlig orsak.

Amning

Nifedipin utsöndras i bröstmjölk. Nifedipinkoncentrationen i mjölken är nästan jämförbar med moderns serumkoncentrationer. Det rekommenderas att upphöra med amning eller utpumpning av mjölk i 3 till 4 timmar efter läkemedelsadministrering för att minska spädbarnets exponering avnifedipin (se avsnitt 4.4). Eftersom det saknas erfarenhet av möjliga effekter på spädbarn ska amning först avbrytas om nifedipinbehandling blir nödvändig under amningsperioden.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Reaktioner på läkemedlet, vilka kan variera i intensitet mellan individer, kan försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Detta gäller särskilt i början av behandlingen, efter en ändring av medicineringen eller när det tas tillsammans med alkohol.

Nedan listas biverkningar som baseras på placebokontrollerade studier med nifedipin, sorterade efter CIOMS III frekvenskategorier (klinisk prövningsdatabas: nifedipin n = 2 661, placebo n = 1 486, status: 22 februari 2006 och ACTION-studien: nifedipin n = 3 825, placebo n = 3 840).

Biverkningar listade under 'vanliga' observerades med en frekvens under 3 % med undantag av ödem (9,9 %) och huvudvärk (3,9 %).

Frekvensen av biverkningar som rapporterats med produkter innehållande nifedipin summeras i nedanstående tabell. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) och sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000). Biverkningar som endast observeras under pågående säkerhetsuppföljning efter lansering, och för vilka en frekvens inte kan uppskattas anges under 'ingen känd frekvens' (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem (MedDRA)	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet				Agranulocytos Leukopeni
Immunsystemet		Allergisk reaktion Allergiskt ödem/angioödem (inkl. larynxödem1)	Klåda Urtikaria Hudutslag	Anafylaktisk/anafylaktoid reaktion
Psykiska störningar		Ångestreaktioner Sömnsvårigheter
Metabolism och nutrition				Hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Vertigo Migrän Yrsel Darrningar	Par-/Dystesier	Hypoestesi Somnolens
Ögon		Syn¬stör­ningar		Ögonsmärta
Hjärtat		Takykardi Palpitationer		Bröstsmärta (angina pectoris)
Blodkärl	Ödem (inkl. perifert ödem) Vasodilation	Hypotoni Synkope
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Näsblod Nästäppa		Lungödem2
Magtarmkanalen	Förstoppning	Gastrointestinal smärta och buksmärta Illamående Dyspepsi Gasbildning Muntorrhet	Gingival hyperplasi	Bezoar Dysfagi Tarmobstruktion Tarmsår Kräkningar Gastroesofageal sfinkterinsufficiens
Lever och gallvägar		Övergående förhöjning av leverenzymer		Gulsot
Hud och subkutan vävnad		Erytem		Toxisk epidermal nekrolys Fotoallergisk reaktion Palpabel purpura
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelkramper Ledsvullnad		Artralgi Myalgi
Njurar och urinvägar		Polyuri Dysuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Sjukdomskänsla	Ospecifik smärta Frossa

¹= kan vara livshotande

^{2 =} Fall har rapporterats vid användning som tokolytika under graviditet (se avsnitt 4.6)

Hos dialyspatienter med malign hypotoni och hypovolemi kan en markant blodtryckssänkning förekomma till följd av vasodilation.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar till läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-risk-förhållandet. Hälso-och sjukvårds uppmuntras att rapportera alla misstänkta biverkningar av

Läkemedelsverket,

Box 26, SE-751 03 Uppsala,

webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Följande symtom ses vid överdosering med nifedipin

Medvetandesänkning till gränsen för koma, blodtrycksfall, takykardi, bradykardi, hyperglykemi, metabolisk acidos, hypoxi, kardiogen chock med lungödem.

Behandling

Eliminering av nifedipin och återställande av ett stabilt kardiovaskulärt tillstånd prioritet vad gäller behandling av överdosering. Eliminering måste vara så fullständig som möjlig och inkludera tunntarmen för att förhindra den annars oundvikliga påföljande absorptionen av det aktiva ämnet. Efter oralt intag är magsköljning indicerat, om nödvändigt i kombination med sköljning av tunntarmen.

Nyttan av gastrisk dekontaminering är osäker.

1. Överväg aktivt kol (50 g till vuxna, 1 g till barn) om patienten undersöks inom 1 timme efter intag av en potentiellt toxisk mängd.

Även om det kan verka rimligt att anta att sen administrering av aktivt kol kan vara av nytta med preparat med förlängd eller modifierad frisättning finns det inga belägg till stöd för detta.

2. Alternativt kan man överväga magsköljning hos vuxna inom 1 timme efter en potentiellt livshotande överdos.

3. Överväg ytterligare dosering med aktivt kol var 4:e timme om en kliniskt signifikant mängd av ett preparat med förlängd frisättning har intagits med en engångsdos av ett osmotiskt laxermedel (t.ex. sorbitol, laktulos eller magnesiumsulfat).

4. Asymtomatiska patienter ska stå under observation i minst 12 minuter efter intag.

Hemodialys är inte till nytta eftersom nifedipin inte är dialyserbart, men plasmaferes kan rekommenderas (hög plasmaproteinbindning, relativt låg distributionsvolym).

Hypotoni till följd av kardiogen chock och arteriell vasodilation kan behandlas med kalcium (10‑20 ml 10 % kalciumglukonat, lösning givet som en långsam intravenös infusion under 5‑10 minuter). Med denna behandling kan serumkalciumnivån uppnå eller överskrida den övre gränsen för normala nivåer. Om effekterna är otillräckliga kan behandlingen fortsättas under EKG-kontroll. Om kalcium inte ger en tillräcklig blodtryckshöjning bör vasokonstriktiva sympatomimetika som dopamin eller noradrenalin administreras. Dosering av dessa läkemedel bör bestämmas utifrån patientens respons.

Symtomatisk bradykardi kan behandlas med atropin, beta-sympatomimetika eller en tillfällig pacemaker.

Ytterligare vätskor bör administreras med försiktighet för att undvika överbelastning av hjärtat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp: Kalciumantagonist (1, 4-dihydropyridinderivat), ATC-kod: C08 CA05

Nifedipin är en kalciumantagonist av typen 1, 4-dihydropyridin. Kalciumantagonister reducerar inflödet av kalciumjoner genom långsamma kalciumkanaler genom cellmembranet. I egenskap av en specifik och potent kalciumantagonist verkar nifedipin i synnerhet på hjärtmuskelceller, kransartärernas glatta muskelceller och perifera resistenskärl. Nifedipins huvudsakliga verkan är att relaxera arteriell glatt muskulatur, både i den koronara och perifera cirkulationen. Nifedipin depottablett är formulerad för att ge kontrollerad frisättning av nifedipin, med en sådan frisättningsprofil att dosering en gång dagligen blir effektiv i kliniskt användning.

Vid hypertoni är nifedipins huvudsakliga verkan att åstadkomma perifer vasodilation och därmed reducera perifer resistens. Nifedipin administrerat en gång dagligen ger 24 timmars kontroll av förhöjd blodtryck. Nifedipin orsakar sänkt blodtryck i en sådan grad att den procentuella sänkningen är proportionell mot den ursprungliga nivån. I normotensiva personer har nifedipin svag eller ingen effekt på blodtrycket.

Vid angina reducerar nifedipin depottabletter resistens i perifera kärl och kranskärl vilket leder till en ökad genomblödning i kranskärlen, ökad hjärtminutvolym och slagvolym samtidigt som afterload minskar. Nifedipin orsakar även submaximal dilatering av både friska och aterosklerotiska kransartärer och skyddar därmed hjärtat från spasmer i kranskärlen och förbättrar perfusion till ischemiskt myokardium. Nifedipin minskar frekvensen av smärtsamma attacker och ischemiska EKG-förändringar oberoende av det relativa bidraget från kransartärspasm eller ateroskleros.

I en multicenter, randomiserad placebokontrollerad dubbelblind studie (studien ACTION) med 7665 patienter med stabil angina pectoris som fick bästa möjliga standardvård undersöktes effekten av nifedipin jämfört med placebo på kliniska utfall. I studien ingick 3825 patienter som fick nifedipin och 3840 patienter som fick placebo. Följande parametrar användes som primärt effektmått: total mortalitet oavsett orsak, akut hjärtinfarkt, refraktär angina, nyligen diagnostiserad hjärtsvikt, invalidiserande stroke och perifer revaskularisering. Ingen skillnad i förekomst av det primära effektmåttet sågs mellan de två behandlingsgrupperna (p = 0,54).

I en i fördefinierad subgruppsanalys som inkluderade 3997 patienter med angina pectoris som hade högt blodtryck före studien visades att behandling med nifedipin gav en signifikant minskning (13 %) av det primära effektmåttet.

Det primära effektmåttet avseende säkerhet (total mortalitet oavsett orsak, akut hjärtinfarkt, invalidiserande stroke) var likadant i båda behandlingsgrupperna (p = 0,86).

Nifedipin hade en positiv effekt på två av tre fördefinierade sekundära effektmått. Totala mortalitet, större kardiovaskulära händelser, revaskularisering och koronangiografi minskade med 11 % (p = 0,0012), främst på grund av en signifikant minskning av koronarangiografi i nifedipingruppen (150 färre koronangiografier som första händelse i nifedipingruppen jämfört med i placebogruppen). Det totala antalet vaskulära händelser minskade med 9 % (p = 0.027), främst till följd av ett minskat behov av invasiv perkutan koronarintervention och bypasskirurgi (totalt 89 färre ingrepp som första händelse i nifedipingruppen jämfört med i placebogruppen). För det tredje av de sekundära effektmåtten (större kardiovaskulär händelse) sågs ingen skillnad mellan de två behandlingsgrupperna (p = 0,26).

I en multinationell, randomiserad, dubbelblind, prospektiv studie (INSIGHT) med 6321 hypertensiva patienter med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor som följdes under 3 till 4,8 år, undersöktes effekten av nifedipin på kardiovaskulär och cerebrovaskulär mortalitet och morbiditet jämfört med hydroklortiazidiuretika i kombination med amilorid. En jämförbar effekt på det primära effektmåttet stroke, hjärtinfarkt eller kardiovaskulär mortalitet demonstrerades med en jämförbar blodtryckssänkning.

Pediatrisk population:

Begränsad information beträffande nifedipin i jämförelse med andra blodtryckssänkande medel är tillgänglig, både vad gäller akut hypertoni och kronisk hypertoni med olika beredningsformer och olika doser. Nifedipins blodtryckssänkande effekt har demonstrerats men doseringsrekommendationer, långtidssäkerhet och effekt på kardiovaskulärt utfall har ännu inte fastställts. Beredningsformer för barn saknas.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna egenskaper:

Nifedipin depottabletter är formulerade för att frisätta nifedipin med en ungefär konstant hastighet över 24 timmar. Nifedipin depottabletter är lämpliga för dosering en gång dagligen.

Frisättningshastigheten påverkas inte av gastointestinalt pH eller motilitet. De biologiskt overksamma komponenterna i tabletten förblir intakta under den gastrointestinala passagen och elimineras i avföring som ett olösligt hölje.

Absorption

Oralt administrerat nifedipin absorberas nästan fullständigt i magtarmkanalen. Den systemiska tillgängligheten av oralt administrerat nifedipin med omedelbar frisättning (nifedipinkapslar) är 45‑56 % på grund av en förstapassageffekt. Vid steady-state är biotillgängligheten av nifedipin depottabletter 68‑86 % jämfört med nifedipinkapslar. Administrering tillsammans med föda förändrar absorptionshastigheten något men påverkar absorptionens omfattning.

Distribution

Cirka 95 % av nifedipin är bundet till plasmaproteiner (albumin). Distributionshalveringstiden efter intravenös administrering 5‑6 minuter.

Metabolism

Efter oral administrering metaboliseras nifedipin i tarmväggen och i lever, främst via oxidativa processer. Metaboliter visar ingen farmakodynamisk aktivitet. Nifedipin utsöndras som metaboliter, huvudsakligen via njurarna och cirka 5–15 % via galla i avföring. I urinen återfinns endast spårmängder (under 0,1 %) av oförändrad substans.

Eliminering

Den terminala halveringstiden för nifedipin i konventionella beredningsformer (kapslar) är 1,7 till 3,4 timmar. Den terminala halveringstiden efter administrering av nifedipin depottablett är inte en meningsfull parameter eftersom en platåliknande plasmakoncentration kvarstår under depottabletternas frisättning och absorption. After frisättning och absorption av den slutliga dosen minskar plasmakoncentrationen och visar samma halveringstid som observerades med konventionella beredningsformer.

Patientfaktorer:

Det finns inga signifikanta skillnader vad gäller nifedipins farmakokinetik mellan friska försökspersoner och försökspersoner med nedsatt njurfunktion. Dosjustering är därför inte nödvändig hos dessa patienter.

Hos patienter med nedsatt leverfunktion ses en tydlig förlängning av halveringstiden och minskad total clearance. På grund av beredningsformens verkningstid bör nifedipin depottabletter inte ges till dessa patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende akut toxicitet och allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Nifedipin har vistats orsaka teratogena effekter hos råtta, mus och kanin, inklusive digitala anomalier och extremitetsmissbildning, gomspalt, kluvet bröstben och revbensmissbildning.

Digital anomali och extremitetsmissbildning kan vara ett resultat av hämmad uterin genomglödning, men har också observerats hos djur som behandlats med nifedipin endast efter organogenesen.

Administrering av nifedipin har satts i samband med olika embryotoxiska, placenta-toxiska och fetotoxiska effekter, inklusive hämmad fostertillväxt (råtta, mus, kanin), små placentor och outvecklade korionvilli (apa), embryonal och fetal död (råtta, mus, kanin), och förlängd dräktighet/nedsatt neonatal överlevnad (råtta, ej utvärderat hos andra djurslag). Risk för människa kan inte uteslutas vid en tillräckligt hög systemisk exponering, men samtliga doser associerade med de teratogena, embryotoxiska och fetotoxiska effekterna hos djur var toxiska för moderdjuret och var flera gånger högre den rekommenderade maximala dosen för människa.

I tester in vitro och in vivo har inte nifedipin associerats med mutagena egenskaper.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Polyetenoxid

Hypromellos (E464)

Natriumklorid

Magnesiumstearat

Järnoxid (E172)

Överdrag

Hypromellos (E464)

Dragering, cellulosaacetat

Cellulosaacetat

Makrogol (PEG-4000)

Filmdragering

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blister av PVC/PE/PVDC/aluminium. Blisterförpackning med 28, 30, 90 och 98 tabletter

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla (EU) Limited, Hillbrow House, Hillbrow Road, Esher, Surrey, KT10 9NW, Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

47823

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-08-21/

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-13.