iMeds.se

Oestriol Mylan

Läkemedelsverket 2012-11-08


Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN


Oestriol Mylan 1 mg tabletter

Oestriol Mylan 2 mg tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En tablett innehåller 1 respektive 2 mg östriol.


Hjälpämne med känd effekt:Vetestärkelse.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Tablett

Egenskaper hos läkemedelsformen

1 mg: vit, rund, kupad tablett med prägling OE inom båge, diameter 6 mm

2 mg: vit, rund, kupad tablett med prägling OT inom båge, diameter 6 mm


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Substitutionsterapi vid lokala östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Initialbehandling: 2-3 mg dagligen i engångsdos under 2-3 veckor.

Underhållsbehandling: 1-2 mg dagligen. Lägsta effektiva dos ska användas.


För att förhindra stimulering av endometriet bör inte den dagliga dosen Oestriol Mylan överstiga 3 mg. Högsta rekommenderade dos bör inte heller användas under mer än några veckor.


Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid. Vid långtidsbehandling av kvinnor med intakt uterus rekommenderas uppföljning av endometriet eller alternativt samtidig behandling med ett gestagen (se avsnitt 4.4).


En glömd tablett skall tas så snart det upptäcks, såvida inte mer än 12 timmar har förflutit sedan den senaste dosen. Då skall den glömda tabletten hoppas över och nästa tas vid ordinarie tidpunkt.


Kvinnor som inte tidigare använt HRT eller kvinnor som byter från kontinuerlig kombinationsbehandling kan påbörja användningen av Oestriol Mylan när som helst.


Kvinnor som byter från en cyklisk HRT-behandling skall påbörja användningen av Oestriol Mylan en vecka efter avslutad behandling.


Administreringssätt

Tabletterna sväljs tillsammans med vatten eller annan dryck och ska tas vid samma tidpunkt varje dag. Det är viktigt att den totala dagsdosen intas vid ett och samma tillfälle (se avsnitt 4.4).


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta balansen göras minst en gång om året. HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk‑balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.


Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling


Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen.

Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet ”Bröstcancer” nedan). Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.


Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet


Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Oestriol Mylan:



Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen


Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer (se avsnitt 4.3) samt i följande situationer:


Endometriehyperplasi och carcinom


• För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se även avsnitt 4.8). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.


• Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28 dagars behandlingscykel, eller kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen‑gestagen av icke‑hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.


• Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.


• Behandling med enbart östrogen kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i eventuella kvarvarande endometrioshärdar. Därför bör tillägg av gestagen övervägas vid östrogenbehandling av kvinnor som genomgått hysterektomi p.g.a. endometrios, om det finns kvarvarande endometrios.


Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination, och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.


Det är inte känt om risken med Oestriol Mylan är densamma.


Kombinerad östrogen-gestagen behandling

En randomiserad placebokontrollerad studie, the Women´s Health Initiative study (WHI), och epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen kombinerat, som blir påtaglig efter ungefär 3 år (se även avsnitt 4.8).


Behandling med enbart östrogen

WHI-studien fann ingen ökad risk av bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen. Observationella studier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för att få diagnosen bröstcancer som är väsentligt lägre än hos kvinnor som kombinationsbehandlats med östrogen-gestagen (se även avsnitt 4.8).


Överrisken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.


HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.


Ovarialcancer


Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Långtidsbehandling (minst 5‑10 år) med HRT‑preparat innehållande enbart östrogen har associerats med en något ökad risk för ovarialcancer (se avsnitt 4.8.). Vissa studier, inklusive WHI-studien, tyder på att långtidsbehandling av HRT‑kombinationspreparat kan tilldelas en liknande, eller något lägre, risk (se avsnitt 4.8).


Venös tromboembolisk sjukdom


HRT är associerat med en 1,3 – 3 gånger större risk av utveckling av venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8).


Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3).


Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m2), graviditet och postpartum‑perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE. Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4‑6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.


Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten har en ’ökad svårighetsgrad’ (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) så är HRT kontraindicerat.


Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.


Om VTE utvecklas efter behandlingen påbörjats, bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).


Kranskärlssjukdom


Randomiserade kontrollerade studier har inte kunna påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT.


Kombinerad östrogen‑gestagen behandling
Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen‑gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen‑gestagen, väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.


Behandling med enbart östrogen
Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.


Ischemisk stroke


Behandling med kombinerad östrogen‑gestagen och med enbart östrogen, är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende (se avsnitt 4.8).


Andra tillstånd


Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.


Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.


Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4‑nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3‑nivåer (mätt med RIA). T3‑resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa‑1‑antitrypsin, ceruloplasmin).


Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.


Oestriol Mylan innehåller vetestärkelse. Vetestärkelse kan innehålla gluten, men bara i spårmängder, och anses därför säkert för personer med glutenintolerans.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).


Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper.


Naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener.


Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Oestriol Mylan är inte indicerat under graviditet.

Om graviditet inträffar under behandling med Oestriol Mylan, ska behandlingen avbrytas omgående. Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.


Amning

Oestriol Mylan är inte indicerat under amning.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga effekter har observerats.


4.8 Biverkningar


Biverkningar med östriol brukar rapporteras hos 3-10% av dem som behandlas, är ofta övergående och kan vara ett tecken på att dosen är för hög.


Organsystem

Vanliga biverkningar >1/100, <1/10

Mindre vanliga biverkningar >1/1000, <1/100

Sällsynta biverkningar >1/10000, >1/1000

Blodet och lymsystemet

Venös tromboembolism

Magtarmkanalen

Illamående

Endokrina systemet

Bröstspänning

Metabolism och nutrition

Vätskeretention

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Olaga vaginalblödning

Andra biverkningar har rapporterats i association med behandling med östrogen/gestagen.


Risk för bröstcancer

Resultaten från den största randomiserade placebo-kontrollerade studien (WHI-studien) och den största observationellastudien (Million Women Study, MWS) presenteras nedan.


Million Women Study (MWS) – Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning


Ålder (år)

Extra fall* per 1000 under en 5‑årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT*1

Relativ risk

(95 % CI) #

Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod (95 % CI)

Enbart östrogen

50 – 65

9 - 12

1,2

1 – 2 (0 – 3)

Kombinerad östrogen-gestagenbehandling

50 – 65

9 - 12

1,7

6 (5 – 7)

*Siffran hämtad från incidensdata från flera länder. Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

# Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid.

CI = konfidensintervall

Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning


Ålder (år)

Incidensen bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år*

Relativ risk
(95 % CI)

Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod* (95 % CI)

Enbart konjugerade östrogener#

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*2

Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat‡

50 – 79

14

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

*Observera att siffror avser 5 års deltagande i WHI‑studien, där vissa kvinnor, både i placebo- och behandlingsgrupperna, kan ha haft tidigare exponering för HRT.

#I WHI‑studiens östrogenbehandlingsarm och tillhörande placeboarm ingick endast hysterektomerade kvinnor.

‡När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.

CI = konfidensintervall

Risk för endometriecancer


Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.


Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1,0 (0,8-1,2)).



Ovarialcancer


Långtidsbehandling med enbart östrogen och kombinerat östrogen-gestagen HRT har förknippats med en något ökad risk för ovarialcancer. Fem års användning av HRT i MWS‑studien resulterade i ett extra fall per 2500 användare.

Risk för venös tromboembolism


HRT är associerat med en 1,3‑3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:


WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning


Ålder

(år)

Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

Relativ risk
(95 % CI)

Extra fall per 1000 HRT‑användare

Enbart östrogen (oralt)3*

50 – 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)

50 – 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom


Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt 4.4).

Risk för ischemisk stroke


Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen‑gestagen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för haemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.


Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.4).


WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke4* över 5 års användningstid


Ålder

(år)

Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

Relativ risk
(95 % CI)

Extra fall per 1000 HRT‑användare över 5 års tid

50 – 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (-1 – 5)

4.9 Överdosering


Begränsad erfarenhet av överdosering, dock sannolikt låg akut toxicitet. 100-200 mg östriol till vuxen gav gastrointestinala symtom samt lindrig transaminasstegring.

Symtom på överdosering: Tänkbara symtom är illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel och ev leverpåverkan.

Behandling av överdosering: Om befogat ventrikeltömning och tillförsel av kol. I regel krävs enbart observation. Symtomatisk behandling vid behov.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Östrogener, ATC-kod: G03CA04


Den aktiva substansen, syntetiskt 17β‑estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Maximal serumkoncentration av okonjugerad östriol nås inom en timme. Halveringstiden för eliminationen är ca 1,5 timme. Östriol utsöndras huvudsakligen via urinen efter konjugering, både direkt och indirekt efter enterohepatisk cirkulation.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Cellulosa, mikrokristallin

Vetestärkelse

Vattenfritt kalciumvätefosfat

Natriumstärkelseglykollat

Povidon

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal

Natriumlaurylsulfat


6.2

Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


1 mg: 90 st i tryckförpackning, 1000 st plastburk

2 mg: 90 st i tryckförpackning, 100 st plastburk


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktionoch övrig hantering


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


11575, 11576


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 27 maj 1992

Datum för den senaste förnyelsen: 27 maj 2007


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2012-11-08

1 *Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i utvecklade länder

2 *WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer

3 *Studie på kvinnor utan livmoder

4 *Ingen differentiering gjordes mellan ischaemisk och haemorragisk stroke.