Ondansetron Amneal
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Ondansetron Amneal 4 mg munsönderfallande tabletter
Ondansetron Amneal 8 mg munsönderfallande tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
4 mg:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 4 mg ondansetron.
Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat och aspartam.
Varje munsönderfallande tablett innehåller 10 mg laktosmonohydrat och 3 mg aspartam.
8 mg:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 8 mg ondansetron.
Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat och aspartam.
Varje munsönderfallande tablett innehåller 20 mg laktosmonohydrat och 6 mg aspartam.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
4mg:
Vit till benvit, rund tablett med `5` präglat på ena sidan och `E` på den andra sidan med en cirkulär kant i relief.
8mg:
Vit till benvit, rund tablett med `7` präglat på ena sidan och `E` på den andra sidan med en cirkulär kant i relief.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Vuxna:
Ondansetron är indicerat för behandling av illamående och kräkningar som orsakas av behandling med cytotoxisk kemoterapi och strålbehandling samt för profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar (PONV).
Pediatrisk population:
Ondansetron är indicerat för behandling av illamående och kräkningar som orsakas av kemoterapi (CINV) hos barn i åldern ≥ 6 månader och som profylax och behandling av PONV hos barn i åldern
≥ 1 månad.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Illamående och kräkningar som orsakas av kemoterapi och strålbehandling:
Vuxna:
Den emetogena effekten av cancerbehandling varierar beroende på dosering och vilken kombination av kemoterapi och strålbehandling som används. Administreringsväg för och dosering av ondansetron bör vara anpassningsbar inom ett intervall på 8-32 mg per dag och väljas enligt nedan.
Emetogen kemoterapi och strålbehandling
Ondansetron kan ges rektalt, oralt (som munsönderfallande tablett, tablett eller som sirap), intravenöst eller intramuskulärt.
För de flesta patienter som behandlas med emetogen kemoterapi eller strålbehandling bör ondansetron administreras som en långsam intravenös eller intramuskulär injektion omedelbart före behandling, följt av 8 mg peroralt var tolfte timme.
För oral administrering: Vuxna:8 mg 1–2 timmar före behandling, följt av 8 mg 12 timmar senare.
Som skydd mot fördröjt eller ihållande illamående efter de första 24 timmarna bör peroral eller rektal behandling med ondansetron fortsätta i upp till 5 dagar efter en behandlingsomgång.Den rekommenderade dosen för oral administrering är 8 mg två gånger dagligen.
Högemetogen kemoterapi
Till patienter som får högemetogen kemoterapi, t ex hög dos cisplatin, kan ondansetron ges intravenöst.
Som skydd mot fördröjt eller ihållande illamående efter de första 24 timmarna bör oral behandling med ondansetron fortsätta i upp till 5 dagar efter en behandlingsomgång.
Den rekommenderade dosen för oral administrering är 8 mg två gånger dagligen.
Pediatrisk population:
Illamående och kräkningar som orsakas av kemoterapi hos barn i åldern ≥ 6 månader och ungdomar
Dosen för illamående och kräkningar som orsakas av kemoterapi kan beräknas utifrån kroppsytans area (BSA) eller kroppsvikt – se nedan. Dosering som är baserad på kroppsvikt resulterar i högre doser jämfört med de doser som baseras på kroppsytan – se avsnitt 4.4 och 5.1.
Det finns inga data från kontrollerade kliniska studier avseende profylaxbehandling med ondansetron av fördröjt eller ihållande illamående och kräkningar. Det finns inga data från kontrollerade kliniska studier avseende användning av ondansetron vid behandling av illamående och kräkningar som orsakas av strålbehandling hos barn.
Dosering baserat på kroppsytans area:
Ondansetron bör administreras direkt före kemoterapi med en intravenös singeldos på 5 mg/m2. Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.
Oral dosering kan inledas 12 timmar senare och kan pågå i upp till 5 dagar. Se tabell 1 nedan. Den totala dagliga dosen får inte överstiga dosen för vuxna på 32 mg.
Tabell 1: Dosering baserad på kroppsyta vid kemoterapi – Barn i åldern ≥ 6 månader och ungdomar
|
Kroppsyta (area) |
Dag 1 (a,b) |
Dag 2-6(b) |
|
< 0,6 m2 |
5 mg/m2 intravenöst 2 mg oral lösning eller tablett efter 12 timmar |
2 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme |
|
>0,6 m2 |
5 mg/m2 intravenöst 4 mg oral lösning eller tablett efter 12 timmar |
4 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme |
Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.
Den totala dagliga dosen får inte överstiga dosen för vuxna på 32 mg.
Dosering baserat på kroppsvikt:
Viktbaserad dosering resulterar in högre dagliga doser jämfört med doser som är baserade på kroppsytans area – se avsnitt 4.4 och 5.1.
Ondansetron bör administreras direkt före kemoterapi som en intravenös singeldos på 0,15 mg/kg. Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.
Ytterligare två intravenösa doser kan ges i 4 timmars intervall. Den totala dagliga dosen får inte överstiga dosen för vuxna på 32 mg.
Oral dosering kan inledas 12 timmar senare och kan pågå i upp till 5 dagar. Se tabell 2 nedan.
Tabell 2: Dosering baserad på kroppsvikt vid kemoterapi – Barn i åldern ≥ 6 månader och ungdomar.
|
Kroppsvikt |
Dag 1 (a,b) |
Dag 2-6(b) |
|
≤10 kg |
Upp till 3 doser på 0,15 mg/kg var 4:e timme |
2 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme |
|
> 10 kg |
Upp till 3 doser på 0,15 mg/kg var 4:e timme |
4 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme |
Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.
Den totala dagsdosen får inte överstiga dosen för vuxna på 32 mg.
Äldre:
Ondansetron tolereras väl av patienter över 65 år och inga förändringar av dosering, doseringsfrekvens eller administrering krävs.
Se även ”Särskilda patientgrupper”.
Postoperativt illamående och kräkningar (PONV):
Vuxna:
I förebyggande syfte mot PONV kan ondansetron ges oralt eller som intravenös injektion.
Oral administrering:
16 mg en timme före anestesi.
Alternativt 8 mg en timme före anestesi, följt av ytterligare två doser om 8 mg med åtta timmars mellanrum.
Behandling av befintligt PONV
För behandling av befintligt PONV rekommenderas intravenös administrering.
Pediatrisk population:
Postoperativt illamående och kräkningar hos barn i åldern ≥ 1 månad och ungdomar:
Oral formulering:
Det finns inga studier med oralt administrerat ondansetron som profylax eller behandling av postoperativt illamående och kräkningar. Långsam intravenös injektion rekommenderas istället.
Injektion:
Som profylax av PONV hos pediatriska patienter, som genomgår kirurgi under generell anestesi, kan en långsam (inte mindre än 30 sekunder), intravenös singeldos på 0,1 mg/kg upp till max 4 mg administreras antingen före, vid eller efter anestesi.
Som behandling av PONV hos pediatriska patienter, efter kirurgi under generell anestesi, kan en långsam (inte mindre än 30 sekunder), intravenös singeldos på 0,1 mg/kg upp till max 4 mg administreras.
Det finns inga data avseende användning av ondansetron för behandling av postoperativa kräkningar hos barn under 2 år.
Äldre:
Det finns begränsad erfarenhet av användning av ondansetron för profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar (PONV) hos äldre. Dock tolereras ondansetron väl av patienter över 65 år som behandlas med kemoterapi.
Se även ”Särskilda patientgrupper”
Särskilda patientgrupper
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Ingen förändring i dygnsdos, doseringsfrekvens eller administreringsväg krävs.
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Clearance för ondansetron är signifikant reducerat och halveringstiden i serum är signifikant förlängd hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. För sådana patienter får en daglig dos på totalt 8 mg inte överskridas.
Patienter med nedsatt spartein/debrisokin-metabolism:
Eliminationshalveringstiden för ondansetron förändras inte hos patienter som klassats som långsamma metaboliserare av spartein och debrisokin. Följaktligen kommer upprepad dosering till sådana patienter att ge samma nivåer av läkemedelsexponering som för den generella populationen. Ingen förändring i daglig dos eller doseringsfrekvens krävs.
Administreringssätt
De munsönderfallande tabletterna ska tas oralt. De munsönderfallande tabletterna ska placeras på tungan, där de snabbt löses upp och ska sedan sväljas med vatten.
4.3 Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av de hjälpämnen som är listade i avsnitt 6.1.
-
Överkänslighet mot andra selektiva 5-HT3-receptorantagonister (t.ex. granisetron, dolasetron).
-
Samtidig användning med apomorfin (se avsnitt 4.5).
4.4 Varningar och försiktighet
Överkänslighet har rapporterats hos patienter som uppvisat överkänslighet mot andra selektiva 5-HT3-receptorantagonister.
Eftersom ondansetron är känt för att öka tiden för passage genom tjocktarmen, bör patienter med symtom på subakut intestinal obstruktion övervakas efter administrering.
Hos patienter som genomgått adenotonsillär kirurgi kan ondansetron, givet som profylax mot illamående och kräkningar, maskera ockult blödning. Därför ska dessa patienter övervakas noggrant efter administrering av ondansetron.
Eftersom det finns begränsad erfarenhet av användning av ondansetron hos patienter med hjärtsjukdomar ska försiktighet iakttas om ondansetron administreras samtidigt med anestetika till patienter med arytmier, överledningsrubbningar eller till patienter som behandlas med antiarytmika eller betablockerare.
Mycket sällan och framför allt vid intravenös behandling med ondansetron, har övergående EKG-förändringar, inklusive förlängning av QT-intervall rapporterats. Försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlats med kardiotoxiska medel och hos patienter med förlängt QT-intervall i anamnesen.
Respiratoriska händelser bör behandlas symtomatiskt, och de bör särskilt uppmärksammas eftersom de kan föregå överkänslighetsreaktioner.
Pediatrisk population:
Barn och ungdomar som får ondansetron tillsammans med hepatotoxisk kemoterapi bör noga övervakas med avseende på nedsatt leverfunktion.
Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi: När dosen beräknas baserat på mg/kg kroppsvikt och administreras i form av 3 doser med 4 timmars intervall, kommer den totala dagliga dosen att vara högre än vid dosering av singeldos på 5 mg/m2 kroppsyta med en efterföljande oral dos. Effekten av de två olika doseringsregimerna har inte jämförts i några kliniska studier. Korsförsök (cross trial) indikerar liknande effekter för båda regimerna (se avsnitt 5.1).
Detta läkemedel innehåller 10 / 20 mg laktosmonohydrat per tablett. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Detta läkemedel innehåller aspartam, en källa till fenylalanin.Det kan vara skadligt för patienter med fenylketonuri.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Det finns inga belägg för att ondansetron vare sig inducerar eller hämmar metabolismen av andra läkemedel, som ofta administreras samtidigt som ondansetron. Specifika studier har visat att ondansetron inte interagerar med alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, propofol eller tiopental.
Ondansetron metaboliseras av ett flertal hepatiska cytokrom P-450-enzymer: CYP3A4, CYP2D6 och CYP1A2. Denna mångfald av metaboliska enzymer med förmåga att metabolisera ondansetron gör att inhibition eller reducerad aktivitet av ett enzym (t.ex. genetiskt betingad CYP2D6-brist) normalt kan kompenseras av andra enzym och bör resultera i liten eller obetydlig förändring av total ondansetronclearance eller dosbehov.
Fenytoin, karbamazepin och rifampicin: Hos patienter som behandlas med potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin och rifampicin) ökade clearance av ondansetron och koncentrationen av ondansetron i blodet minskade.
Tramadol: Data från mindre studier indikerar att ondansetron kan minska den analgetiska effekten av tramadol.
Användning av ondansetron tillsammans med QT-förlängande läkemedel kan resultera i ytterligare QT-förlängning. Samtidig användning av ondansetron med kardiotoxiska läkemedel (t.ex. antracykliner) kan öka risken för arytmi (se avsnitt 4.4).
Apomorfin
På grund av rapporter om kraftig hypotoni och förlust av medvetande när ondansetron har administrerats samtidigt med apomorfinhydroklorid, är samtidig användning av ondansetron och apomorfin kontraindicerat.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Säker användning av ondansetron vid graviditethos människa är inte fastställd. Utvärdering av data från experimentella djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Djurstudier kan dock inte alltid förutsäga effekten hos människa, och ondansetron rekommenderas därför inte under graviditet.
Amning
Tester har visat att ondansetron går över i modersmjölken hos digivande djur (se avsnitt 5.3). Det rekommenderas därför att mödrar som får ondansetron inte ska amma sina barn.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Ondansetron har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Biverkningarna presenteras enligt organklass och frekvens.Frekvensen definieras som:
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000)
Mycket sällsynta (< 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Mycket vanliga, vanliga och mindre vanliga biverkningar fastställdes i allmänhet med data från kliniska prövningar.Incidensen för placebo togs med i beräkningen. Sällsynta och mycket sällsynta biverkningar fastställdes i allmänhet via spontanrapporter efter marknadsföring.
Mycket sällan har övergående EKG-förändringar, inklusive förlängning av QT-invervall, rapporterats.
Följande frekvenser uppskattas vid de rekommenderade standarddoserna av ondansetron enligt indikation och läkemedelsform.
Immunsystemet
Sällsynta: Omedelbara överkänslighetsreaktioner, ibland allvarliga, inkluderande anafylaxi.
Det kan förekomma korskänslighet andra selektiva 5-HT3-receptorantagonister.
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga: Huvudvärk.
Mindre vanliga: Extrapyramidala reaktioner (t.ex. okulogyr kris/dystoniska reaktioner) har observerats utan definitiva belägg för bestående kliniska följdtillstånd; kramper.
Ögon
Sällsynta: Övergående synstörningar (t.ex. dimsyn) under snabb intravenös administrering.
Mycket sällsynta: Övergående blindhet, huvudsakligen vid intravenös administrering.
I majoriteten av dessa fall hade synen kommit tillbaka inom 20 minuter. De flesta patienter hade fått kemoterapeutika som inkluderande cisplatin. Vissa fall av övergående blindhet rapporterades ha kortikalt ursprung.
Hjärtat
Mindre vanliga: Arytmier, bröstsmärta med eller utan ST-sänkning, bradykardi.
Blodkärl
Vanliga:Värmekänsla och blodvallningar.
Mindre vanliga:Hypotoni.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Hicka.
Magtarmkanalen
Vanliga: Ondansetron är känt för att öka tiden för passage genom tjocktarmen och kan orsaka förstoppning vissa patienter.
Lever och gallvägar
Mindre vanliga: Asymptomatiskta förhöjningar i leverfunktionstester.
Detta observerades vanligen hos patienter som fick kemoterapi med cisplatin.
Pediatrisk population
Biverkningsprofilen för barn och ungdomar är jämförbar med den hos vuxna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Det finns endast begränsad erfarenhet av överdosering med ondansetron, dock har ett begränsat antal patienter fått överdoser. I en majoritet av fallen var symtomen liknande de som redan rapporterats hos patienter som fått rekommenderade doser (se avsnitt 4.8 Biverkningar).
Det finns ingen specifik antidot mot ondansetron. Därför ska adekvat symtomatisk och understödjande behandling ges i de fall där en överdos misstänks.
Användning av ipecacuana för att behandla överdosering med ondansetron rekommenderas inte, eftersom dess effekt sannolikt kommer att utebli på grund av ondansetrons antiemetiska egenskaper.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika och medel mot illamående, serotonin (5-HT3)-receptorantagonister.
ATC-kod: A04AA01
Ondansetron är en potent och mycket selektiv 5-HT3-receptorantagonist.
Dess precisa verkningsmekanism mot kräkningar och illamående är inte känd. Kemoterapeutika och strålbehandling kan orsaka utsöndring av 5-HT i tunntarmen, vilket initierar en kräkningsreflex genom att aktivera vagala afferenter via 5-HT3-receptorer.
Ondansetron blockerar initieringen av denna reflex.Aktivering av vagala afferenter kan också orsaka utsöndring av 5-HT i area postrema, på botten av den fjärde ventrikeln, och detta kan också främja illamående genom en central mekanism.Därför beror troligtvis effekten av ondansetron, vad gäller behandling av illamående och kräkningar som induceras av cytotoxisk kemoterapi och strålbehandling, på antagonism av 5-HT3-receptorer på neuron belägna både i det perifera och centrala nervsystemet.Verkningsmekanismerna vid postoperativt illamående och kräkningar är inte kända, men det kan finnas banor som är gemensamma med cytotoxiskt inducerat illamående och kräkningar.
I en farmakopsykologisk studie med frivilliga försökspersoner har ondansetron inte påvisats ha en sederande effekt.
Ondansetron påverkar inte plasmakoncentrationerna av prolaktin.
Ondansetrons roll vid opiatinducerad emesis har ännu inte fastslagits.
Pediatrisk population:
Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi:
Effekten av ondansetron vid kontrollerande av emes och illamående som orsakas av kemoterapi har studerats i randomiserade dubbelblinda studier av 415 patienter i åldrarna 1 till 18 år. Under de dagarna kemoterapi gavs fick patienterna antingen ondansetron 5 mg/m2intravenöst + efter 8-12 timmar ondansetron 4 mg peroralt eller ondansetron 0,45 mg/kg intravenöst + efter 8-12 timmar placebo peroralt. Efter kemoterapin fick båda grupperna 4 mg ondansetron oral lösning två gånger dagligen i 3 dagar. Fullständig kontroll av emes var under kemoterapi 49 % (5 mg/m2intravenöst + ondansetron 4 mg peroralt) respektive 41 % (0,45 mg/kg intravenöst + placebo peroralt). Efter kemoterapin fick båda grupperna 4 mg ondansetron oral lösning två gånger dagligen i tre dagar.
I en randomiserad dubbelblind placebostudie av 438 patienter i åldern 1-17 år påvisades en fullständig kontroll av emes på 73 % av patienterna när ondansetron administrerades intravenöst med en dos på 5 mg/m2tillsammans med 2-4 mg dexametason peroralt och hos 71 % av patienterna där ondansetron administrerades som oral lösning på en dos av 8 mg + 2-4 mg dexametason peroralt. Efter kemoterapi fick båda grupperna 4 mg ondansetron oral lösning två gånger per dag i 2 dagar.
Effekten av ondansetron hos 75 barn i åldern 6-48 månader undersöktes i en open-label, icke-komparativ, singel-arm studie. Alla barn fick tre 0,15 mg/kg doser av ondansetron intravenöst, administrerat 30 minuter före start av kemoterapi och sedan vid 4 och 8 timmar efter första dosen. Fullständig kontroll av emes förekom hos 56 % av patienterna.
En annan open-label, icke-operativ, singel-arm studie studerade effekten av en intravenös dos på 0,15 mg/kg ondansetron och efterföljande två doser av ondansetron på 4 mg för barn i åldern ≤ 12 år och 8 mg för barn i åldern ≥ 12 år (total antal barn n=28). Fullständig kontroll av emes uppnåddes hos 42 % av patienterna.
Prevention av postoperativt illamående och kräkningar
Effekten av en singeldos ondansetron i förebyggande syfte mot postoperativt illamående och kräkningar har studerats i en randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie på 670 barn i åldern 1-24 månader (≥ 44 veckor efter befruktning, vikt ≥ 3 kg). Till patienter som var planerade att undergå effektiv operation under allmän anestesi och som även hade en ASA status < III, gavs en singeldos av ondansetron på 0,1 mg/kg inom fem minuter efter det att anestesi hade administrerats. Andelen patienter som upplevde åtminstone en kräkningsepisod under den 24 timmar långa uppföljningsperioden, var högre hos de patienter som fick placebo än hos de som fick ondansetron (28 % mot 11 %, p<0,0001).
Fyra dubbelblinda placebostudier har utförts på 1469 manliga och kvinnliga patienter (2 till 12 års ålder) med allmän anestesi. Patienterna randomiserades till antingen intravenös endos ondansetron (0,1 mg/kg för pediatriska patienter som vägde 40 kg eller mindre, 4 mg för pediatriska patienter som vägde mer än 40 kg; antal patienter: 735) eller placebo (antal patienter: 734). Studieläkemedlet administrerades under minst 30 sekunder direkt före eller efter narkos. Ondansetron var signifikant mer effektiv för att förhindra illamående och kräkningar än placebo. Resultaten av dessa studier summeras i tabell 3.
|
Studie |
Endpoint |
Ondansetron % |
Placebo % |
p-värde |
|
S3A380 |
Fullständig respons |
68 |
39 |
≤0,001 |
|
S3GT09 |
Fullständig respons |
61 |
35 |
≤0,001 |
|
S3A381 |
Fullständig respons |
53 |
17 |
≤0,001 |
|
S3GT11 |
inget illamående |
64 |
51 |
0,004 |
|
S3GT11 |
inga kräkningar |
60 |
47 |
0,004 |
Fullständig respons = inga episoder med kräkningar, ingen akut insatt medicinering och ingen som lämnade studien.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter peroral administrering absorberas ondansetron passivt och fullständigt i magtarmkanalen och genomgår första passage-metabolism (biotillgängligheten är cirka 60 %).Maximala plasmakoncentrationer på cirka 30 ng/ml uppnås cirka 1,5 timmar efter en dos på 8 mg. För doser över 8 mg är ökningen av systemisk exponering för ondansetron efter dos mer än proportionell; detta kan reflektera en viss minskning i första passage-metabolism vid högre perorala doser. Biotillgängligheten, efter peroral administrering, förhöjs något i samband med matintag men påverkas inte av antacida. Studier med friska äldre frivilliga försökspersoner har visat små, men kliniskt obetydliga, åldersrelaterade ökningar i både oral biotillgänglighet (65 %) och halveringstid (5 timmar) av ondansetron.
Könsskillnader visades för dispositionen av ondansetron efter en singeldos. Omfattningen och hastighet av absorptionen är högre hos kvinnor än hos män. Långsammare clearance hos kvinnor, en mindre distributionsvolym (justerad efter vikt) och höger, absolut biotillgänglighet resulterade i högre plasmakoncentrationer av ondansetron. De högre plasmakoncentrationerna kan till viss del förklaras av skillnader i kroppsvikt mellan män och kvinnor. Det är inte känt om dessa könsrelaterade skillnader är kliniskt relevanta.
Dispositionen av ondansetron efter peroral, intramuskulär (IM) och intravenös (IV) dosering är likartad med en terminal halveringstid på cirka 3 timmar och en distributionsvolym vid steady state på cirka 140 l. Motsvarande systemisk exponering uppnås efter IM- och IV-administrering av ondansetron.
Proteinbindningen av ondansetron i plasma är 70–76 %.En direkt korrelation mellan plasmakoncentration och antiemetisk effekt har inte påvisats. Ondansetron elimineras från det systemiska kretsloppet framförallt genom levermetabolism via ett flertal enzymsystem.Mindre än 5 % av den absorberade dosen utsöndras i oförändrad form i urinen. Frånvaron av enzymet CYP2D6 (debrisokinpolymorfism) har ingen effekt på ondansetrons farmakokinetiska egenskaper. De farmakokinetiska egenskaperna hos ondansetron är oförändrade vid upprepad dosering.
I en studie med 21 pediatriska patienter mellan 3 och 12 år som genomgick planerade kirurgiska ingrepp under narkos, minskade de absoluta värdena för både clearance och distributionsvolym av ondansetron efter en enkel intravenös dos på 2 mg (3–7 år) eller 4 mg (8–12 år). Storleksordningen på förändringen var åldersrelaterad, så att clearance sjönk från cirka 300 ml/min vid 12 års ålder till 100 ml/min vid 3 år.Distributionsvolymen sjönk från cirka 75 l vid 12 år till 17 l vid 3 år. Användning av viktbaserad dosering (0,1 mg/kg upp till högst 4 mg) kompenserar för dessa förändringar och ett effektivt sätt att normalisera systemisk exponering hos pediatriska patienter.
Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på 15–60 ml/min), minskar både systemisk clearance och distributionsvolym efter en intravenös administrering av ondansetron, vilket resulterar i en liten, men kliniskt obetydlig, ökning av eliminationshalveringstiden (5,4 timmar).En studie av patienter med svårt nedsatt njurfunktion som krävde regelbunden hemodialys (studerade mellan dialyser) visade att farmakokinetiken för ondansetron i stort sett var oförändrad.
Efter oral, intravenös eller intramuskulär administrering till patienter med svår leverfunktionsnedsättning är clearance av ondansetron ur det systemiska kretsloppet markant reducerad med förlängd eliminationshalveringstid (15–32 timmar) och en peroral biotillgänglighet som närmar sig 100 % på grund av minskad presystemisk metabolism.
Särskilda patientgrupper
Barn och ungdomar (1 månad till 17 år)
Hos patienter i åldern 1-4 månader (n=19) som genomgår kirurgi, var viktnormaliserad clearance ca 30 % lägre än hos patienter i åldern 5-24 månader (n=22) jämfört med patienter i åldern 3-12 år. Hos patienter i åldern 1-4 månader var den genomsnittliga halveringstiden 6,7 timmar jämfört med 2,9 timmar för patienter i åldern 5-24 månader och 3-12 år. Skillnaden i farmakokinetiska parametrarna hos patienter i åldern 1-4 månader kan förklaras av en högre procentuell skillnad i den totala vattenmängden i kroppen hos nyfödda barn och spädbarn, samt en högre distributionsvolym för vattenlösliga substanser så som ondansetron.
Hos pediatriska patienter i åldern 3-12 år som genomgår elektiv kirurgi med allmän anestesi, reducerades de absoluta värdena för både clearance och distributionsvolym av ondansetron jämfört med värdena för vuxna patienter. De båda parametrarna ökade linjärt med vikt, och vid 12 års ålder närmade sig värdena dem som ses hos ungdomar. Dock är de viktnormaliserade värdena för clearance och distributionsvolym lika mellan de olika åldersgrupperna. Dosering baserad på kroppsvikt kompenserar för åldersrelaterade förändringar och är effektivt för normalisering av systemisk exponering hos pediatriska patienter.
Farmakokinetisk populationsanalys genomfördes på 74 cancerpatienter i åldern 6-48 månader och på 41 kirurgipatienter i åldern 1-24 månader efter intravenös administrering av ondansetron. Baserat på de farmakokinetiska parametrarna för populationen 1-48 månaders ålder, borde administrering av vuxendos (3 doser om 0,15 mg/kg intravenöst med fyra timmars intervall) resultera i en systemisk exponering (AUC) som är jämförbar med exponeringen hos pediatriska kirurgipatienter (5 till 24 månader) och pediatriska cancerpatienter (4-18 år) och kirurgipatienter (3-12 år), som får liknande doser, i enlighet med Tabell C. Denna exponering (AUC) är i linje med det exponering-effekt-förhållande som beskrivits tidigare för pediatriska cancerpatienter, vilka visade en svarsfrekvens på 50-90 % och AUC-värden på 170-250 ng·timme/ml.
Tabell. Farmakokinetik hos pediatriska patienter i åldern 1 månad till 18 år.
|
Studie |
Patientpopulation (Intravenös dos) |
Ålder |
N |
AUC (ng·h/ml) |
CL (l/h/kg) |
Vdss (l/kg) |
T ½ (h) |
|
Geometriskt medelvärde |
Medelvärde |
||||||
|
S3A403191 |
Kirurgi (0,1 eller 0,2 mg/kg) |
1-4 månader |
19 |
360 |
0,401 |
3,5 |
6,7 |
|
S3A403191 |
Kirurgi (0,1 eller 0,2 mg/kg) |
5-24 månader |
22 |
236 |
0,581 |
2,3 |
2,9 |
|
S3A40320 & S3A40319 Pop PK 2,3 |
Cancer/kirurgi (0,15 mg/kg q4h/ 0,1 eller 0,2 mg/kg) |
1-48 månader |
115 |
257 |
0,582 |
3,65 |
4,9 |
|
S3KG024 |
Kirurgi (2 mg eller 4 mg) |
3-12 år |
21 |
240 |
0,439 |
1,65 |
2,9 |
|
S3A-150 |
Cancer (0,15 mg/kg q4h) |
4-18 år |
21 |
247 |
0,599 |
1,9 |
2,8 |
1Intravenös singeldos av ondansetron: 0,1 eller 0,2 mg/kg
2Population PK Patienter: 64 % cancerpatienter och 36 % kirurgipatienter.
3Värden från populationen visar; AUC baserat på en dos på 0,15 mg/kg.
4Intravenös singeldos av ondansetron: 2 mg (3-7 år) eller 4 mg (8-12 år)
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, visade inte några särskilda risker för människa.
Ondansetron och dess metaboliter ackumuleras i mjölk hos råttor med en mjölk/plasma-kvot på 5,2:1
En studie av klonade jonkanaler från humanhjärta visade att ondansetron har potential att påverka hjärtats repolarisering via blockering av HERG-kaliumkanaler.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mannitol (E421)
Krospovidon(typ A)
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa
Aspartam (E951)
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Magnesiumstearat
Jordgubb-, guaranasmak innehåller
Maltodextrin
Propylenglykol
Artificiella smaker vilka innehåller bland annat [Bensylalkohol, etanol, kalium, propylenglykol, natrium, sulfiter]
Ättiksyra
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Blister (PVC/Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium/Polyester/Papper) med avdragbart folielock.
Förpackningsstorlekar: 6, 10, 30, 50 och 100 tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt lokala anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Amneal Pharma Europe Limited
70 Sir John Rogerson’s Quay
Dublin 2
Irland
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
4 mg: 28063
8 mg: 28064
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2010-06-24/2012-04-28
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-06-21