iMeds.se

Orivast

Läkemedelsverket 2015-06-11

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETSNAMN


Orivast4,6mg/24timmardepotplåster

Orivast9,5mg/24timmardepotplåster

Orivast13,3mg/24timmardepotplåster



2. KVALITATIVOCHKVANTITATIVSAMMANSÄTTNING


Orivast 4,6 mg/24 timmar depotplåster: Varjedepotplåsterfrisätter4,6mgrivastigmin per24timmar. Varjedepotplåsterom5cm2innehåller 9 mgrivastigmin.


Orivast 9,5 mg/24 timmar depotplåster: Varjedepotplåsterfrisätter9,5mgrivastigmin per24timmar. Varjedepotplåsterom10cm2innehåller 18 mgrivastigmin.


Orivast 13,3 mg/24 timmar depotplåster: Varjedepotplåsterfrisätter13,3mgrivastigmin per24timmar. Varjedepotplåsterom15cm2innehåller 27 mgrivastigmin.


Förfullständigförteckningöverhjälpämnen,seavsnitt6.1.



3. LÄKEMEDELSFORM


Depotplåster


Varje plåster är ett runt depotplåster av matristyp med tre lager; plåsterfilm, läkemedelsmatris (akryl) innehållande läkemedelssubstans, häftmassa (silikon) och därutöver en rektangulär skyddsfilm.

Utsidanavplåsterfilmenär semi-transparent, vitochmärkt enligt följande:

4,6 mg/24 timmar:”Rivastigmine4.6 mg/24h”.

9,5 mg/24 timmar: ”Rivastigmine9.5 mg/24h”

13,3 mg/24 timmar: ”Rivastigmine 13.3 mg/24h”.



4. KLINISKAUPPGIFTER


4.1 Terapeutiskaindikationer


SymtomatiskbehandlingavlätttillmåttligtsvårAlzheimers demens.


4.2 Doseringochadministreringssätt


Behandlingen börinitierasoch övervakasavläkare med erfarenhetavdiagnos och behandlingav Alzheimers sjukdom.Diagnos skallställasienlighetmed aktuella riktlinjer.Somvidallbehandling insattpåpatientermeddemensbörbehandlingmedrivastigminendastpåbörjasomvårdgivarefinns tillgängligochkanadministreraochövervakabehandlingenkontinuerligt.



Dosering


Plåster

Frisläppningstakt per

24 timmar in vivo av rivastigmin

Orivast 4,6 mg/24 timmar

4,6 mg

Orivast 9,5 mg/24 timmar

9,5 mg

Orivast 13,3 mg/24 timmar

13,3 mg

Initialdos

Behandlingenpåbörjasmed4,6mg/24timmar.


Underhållsdos

Efterminstfyraveckorsbehandling,ochomdosentolererasvälenligtbehandlandeläkare,bördosen 4,6mg/24timmarökastilldenrekommenderadedagligaeffektivadosen9,5mg/24timmar,sombör fortsättasålängesompatientenfortsätterattuppvisagynnsammaeffekteravbehandlingen.


Dosökning

9,5mg/24timmarärdenrekommenderadedagligaeffektivadosen,sombörfortsättasålängesom patientenfortsätterattuppvisagynnsammaeffekteravbehandlingen.Efterminst6månadersbehandling med9,5mg/24timmar,förutsattattdennadosärvältolererad,kanbehandlandeläkareövervägaen ökningavdosentill13,3mg/24timmarförpatientersomuppvisatbetydelsefullkognitivförsämring (t.ex.minskningavMMSE-poäng)och/ellerfunktionellnedsättning(baseradpåläkarensbedömning) underbehandlingmeddenrekommenderadedagligaeffektivadosen9,5mg/24timmar(seavsnitt5.1).


Denkliniskanyttanmedrivastigminbörkontrollerasregelbundet.Utsättandebörocksåövervägasnär terapeutiskeffektvid den optimala dosenintelängre föreligger.


Behandlingen börtemporärtavbrytasomgastrointestinala biverkningarobserveras, tills biverkningarna avklingar. Behandlingen med depotplåsterkan återupptasmed samma dos, om behandlingen endastvaritavbruten underhögsttredagar. Iannatfallbörbehandlingen återinsättas med 4,6mg/24timmar.


Byte från kapslarellerorallösningtilldepotplåster

Baseratpå jämförelseavperoraltoch transdermaltintagavrivastigmin (seavsnitt5.2)kan patienter sombehandlasmed rivastigmin kapslarellerorallösningställasompå Orivast plåsterenligtföljande:


Efterbytetilldepotplåstermed4,6mg/24timmaroch förutsattattdessaär vältolereradebörefterett minimumav4veckorsbehandling,dosen4,6mg/24timmarhöjastill9,5mg/24timmarsomärden rekommenderadeeffektivadosen.


Detrekommenderasattdetförsta depotplåstretapplicerasdagen efterdetattden sista orala dosen intagits.


Speciellapatientgrupper:


Administreringssätt

Depotplåsterbörapplicerasen gångomdagen påren, torr, hårfri, oskadad och friskhud på övre eller nedre delen avryggen, överarmen ellerbröstet, därdetinte nöts avåtsittandekläder.Appliceringav depotplåstretpålåretellerbukenrekommenderasinte,eftersomminskadbiotillgänglighethar observeratshosrivastigminnärdepotplåstretharappliceratspådessakroppsytor.


Depotplåstretbörinteappliceraspåhudsomärröd,irriteradellerskadad.Undvikattappliceranytt plåsterpåexaktsammahudytainom14dagar,förattminimeraeventuellariskerförhudirritation.


Patienterochvårdgivareskallmeddelasföljandeviktigaadministreringsanvisningar:


4.3 Kontraindikationer


Användningen av detta läkemedel är kontraindicerad hos patienter med känd överkänslighetmotden aktivasubstansenrivastigmin,motandrakarbamatderivatellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt 6.1.


Tidigarereaktionerpåapplikationsställetsomtyderpåallergiskkontaktdermatitmedrivastigminplåster (seavsnitt4.4).


4.4 Varningarochförsiktighet


Frekvensen och graden avbiverkningarökarvanligen vid högre doser, särskiltvid dosändring. Ifall behandlingen avbryts ifleräntredagar, skallden återinsättasmed 4,6 mg/24timmar.


Felanvändningavläkemedletoch doseringsfelsomorsakaröverdosering

Felanvändningavläkemedletoch doseringsfelmed rivastigmin depotplåsterharorsakatallvarliga biverkningar. Vissa fallharkrävtinläggningpå sjukhusochharisällsynta fallletttilldödsfall(se avsnitt4.9). De flestafallavfelanvändningavläkemedletoch doseringsfelharberottpå attdetgamla plåstretinte hartagits bortnärettnyttharsatts påsamtanvändningavflera plåsterpå samma gång. Patienterochvårdgivaremåstemeddelasviktigaadministreringsanvisningarförrivastigmin depotplåster(se avsnitt4.2).


Gastrointestinala störningar

Gastrointestinala störningarsåsomillamående, kräkningaroch diarré ärdosrelateradeoch kan uppträdavid påbörjandeavbehandlingoch/ellervid dosökning(seavsnitt4.8). Dessabiverkningar uppträderoftare hoskvinnor. Patientersomuppvisartecken ellersymtompå dehydreringpå grund av kräkningarellerdiarré underlängre tid kan gesvätska intravenöstoch dosen reduceras, alternativtkan behandlingen heltsättasut, omsymtomen upptäcks och behandlasomedelbart. Dehydreringkan vara associeratmed allvarligutgång.


Viktminskning

Patientermed Alzheimers sjukdomkan gå neriviktnärde tarkolinesterashämmare, inklusive rivastigmin. Patientensviktbörkontrollerasunderbehandlingmed Orivast depotplåster.


Andra biverkningar

Försiktighetskalliakttasvid förskrivningavOrivast depotplåster:


Hudreaktionerpåapplikationsstället

Hudreaktionerpåapplikationsställetkanförekommamedrivastigminplåsterochärvanligtvismildaeller måttligaiintensitet.Patienterochvårdgivareskallmeddelasienlighetdärmed.


Reaktionernaisigärinteenindikationpåsensibilisering,menanvändningavrivastigminplåsterkan dockledatillallergiskkontaktdermatit.


Allergiskkontaktdermatitbörmisstänkasomreaktionervid applikationsställetsprids utanförplåstrets storlek, omtecken påen intensivare lokalreaktion uppstår(t.ex. ökandeerytem, ödem, papler, vesikler)och omsymtomen inte förbättrassignifikantinom48timmarefteravlägsnande avplåstret. I dessafallskallbehandlingen sättasut(seavsnitt4.3).


Patientersomutvecklarreaktionerpåapplikationsställetsomtyderpåallergiskkontaktdermatitmed rivastigminplåsterochsomfortfarandeäribehovavrivastigminbehandlingbörendastövergåtilloralt rivastigminefternegativtallergitestochundernoggrannmedicinskövervakning.Detärmöjligtattvissa patientersomsensibiliseratsförrivastigminefterexponeringavrivastigminplåsterintekanta rivastigmininågonform.


Eftermarknadsgodkännandeharallergisk dermatit (utbredd)rapporteratshospatienter efteranvändningavrivastigminoavsettadministreringsväg(oral,transdermal).Idessafallskall behandlingensättasut(seavsnitt4.3).


Andravarningarochförsiktighetsåtgärder

Rivastigminkanförvärraellerframkallaextrapyramidalasymtom.


KontaktmedögonenbörundvikasefterhanteringavOrivastdepotplåster(seavsnitt5.3).Händernaskall tvättasmedtvålochvattennärplåstrethartagitsbort.Omplåstretkommerikontaktmedögonen,eller omögonenblirrödaefterhanteringavplåstret,sköljomedelbartmedrikligtmedvattenochkontakta läkareomsymtomeninteförsvinner.


Speciellapatientgrupper:


4.5 Interaktionermedandraläkemedelochövrigainteraktioner


Ingaspecifikainteraktionsstudierharutförtsmedrivastigmin depotplåster.


Rivastigmin ären kolinesterashämmare och kan därförförstärka effekterna avmuskelavslappande medelavsuccinylkolintyp undernarkos. Försiktighetrekommenderasdärförvid valav anestesiläkemedel. Eventuelldosjusteringellertillfälligtavbrytandeavbehandlingen kan övervägas vid behov.


På grund avdess farmakodynamiska effekterbörrivastigmin inte gessamtidigtsomandra kolinomimetika. Rivastigmin kan ocksåpåverka aktiviteten hosantikolinergika.


Ingen farmakokinetiskinteraktion harobserverats mellan oraltrivastigmin och digoxin, warfarin, diazepamellerfluoxetin istudierpå friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen avprotrombintiden påverkasinte avoraltrivastigmin. Inga ogynnsamma effekterpå hjärtats retledningssystemobserverades eftersamtidigadministreringavdigoxin och oraltrivastigmin.


Samtidigadministreringavrivastigminochandravanligaläkemedel,såsomantacida,antiemetika, diabetesläkemedel,centraltverkandeblodtryckssänkandeläkemedel,betablockerare, kalciumkanalblockerare,inotropamedel,läkemedelförbehandlingavanginapectoris,icke-steroida antiinflammatoriskamedel,östrogener,analgetika,bensodiazepinerochantihistaminer,förändradeinte rivastigminskinetikochökadeinteriskenförklinisktrelevanta,ogynnsammaeffekter.


Metaboliska läkemedelsinteraktionerförefallerosannolika med tanke pårivastigmins metabolism, även omrivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolismhos andra substanser.


4.6 Fertilitet,graviditetochamning


Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om huruvida detta sker hos människa. Datasaknasfrån behandlingavgravida kvinnor. Iperi/postnatala studierpå råtta observerades en förlängd dräktighetstid.Rivastigmin skallanvändas undergraviditetendastdå detärabsolut nödvändigt.


Amning

Hos djurutsöndrasrivastigmin imjölk.Uppgiftsaknasomhuruvida rivastigmin passeraröveri modersmjölken.Kvinnorsomtarrivastigmin bördärförinte amma.


Fertilitet

Inga negativa effekterav rivastigmin har observerats på fertilitetellerfortplantningsförmåga hosråtta (se avsnitt 5.3) Det är inte känt om rivastigmin har någon effekt på mänsklig fertilitet.


4.7 Effekterpåförmåganattframförafordonochanvändamaskiner


Alzheimers sjukdomkan ge upphovtillsuccessivnedsättningavförmågan attframföra fordon eller hantera maskiner.Rivastigmin kan dessutomorsaka synkope ellerdelirium.Rivastigmin har följaktligen mindre ellermåttligeffektpå förmågan attframföra fordon och användamaskiner. Därför börpatientermed demenssomtarrivastigmin regelbundetbedömasavbehandlandeläkare med avseendepå förmåga attframföra fordon ellerarbeta med komplicerademaskiner.


4.8 Biverkningar


Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Hudreaktionerpå applikationsstället(vanligtvismilttillmåttligterytempå applikationsstället)ärde vanligastebiverkningarnasomobserveratsvidanvändningmedrivastigmin depotplåster.Denästvanligaste biverkningarnaärgastrointestinala,inklusiveillamåendeochkräkning.


Biverkningarna itabell1angesutifrånorgansystemklass och frekvenskategorienligtMedDRA. Frekvenskategorierna definierasenligtföljandekonvention:mycketvanliga (≥1/10);vanliga (≥1/100,<1/10);mindre vanliga(≥1/1000, <1/100);sällsynta(≥1/10000, <1/1 000);mycketsällsynta (<1/10 000)ochingen känd frekvens(kan inte beräknasfrån tillgängliga data).


Biverkningaritabellform

Avtabell1 framgårde biverkningarsomrapporterats hos1 670 patientermed Alzheimers demens, som deltagitirandomiserade,dubbelblinda, placebokontrolleradeoch aktivtkontrolleradekliniskastudier och fåttbehandlingmed rivastigmin depotplåsterunder24-48 veckorsamtfråndata efter marknadsgodkännande.


Tabell 1

Infektioner och infestationer

Vanliga

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Vanliga

Mindre vanliga

Anorexi, minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Oro, depression, delirium, agitation

Aggression

Hallucinationer, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Huvudvärk, synkope, yrsel

Psykomotorisk hyperaktivitet

Extrapyramidala symtom

Försämring av Parkinsons sjukdom, krampanfall, tremor, somnolens

Hjärtat

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

AV-block, förmaksflimmer, takykardi, sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Ingen känd frekvens

Hypertoni

Magtarmkanalen

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Illamående, kräkningar, diarré, dyspepsi, buksmärta

Magsår

Pankreatit

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit, förhöjda levervärden

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Utslag

Pruritus, erytem, urtikaria, vesikler, allergisk dermatit (utbredd)

Njurar och urinvägar

Vanliga

Urininkontinens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga


Sällsynta

Hudreaktioner på applikationsstället (t ex erytem*, pruritus*, ödem*, dermatit eller irritation på applikationsstället), asteniska tillstånd (t ex trötthet, asteni), pyrexi, viktnedgång

Fall

* I en 24-veckors kontrollerad studie med japanska patienter rapporterades erytem, ödem och pruritus på applikationsstället som ”mycket vanliga”.



Beskrivningavutvalda biverkningar

Närhögre doserän rivastigmin13,3mg/24timmaranvändes iovannämndaplacebokontrolleradestudie observeradesinsomniaoch hjärtsviktoftare än med13,3mg/24timmarellerplacebo, vilkettyderpå atteffekten harsamband med dosen. Dessa biverkningaruppträddeemellertid inte ihögre frekvens med rivastigmin13,3mg/24timmarän med placebo.


Följandebiverkningarharendastobserveratsmedrivastigminkapslarochorallösningmeninteikliniska studiermedrivastigmindepotplåster: sjukdomskänsla, förvirring, ökadesvettningar (vanligt);duodenaltsår, angina pectoris (sällsynt);gastrointestinalblödning (mycketsällsynt)och vissa fallavsvåra kräkningarpå grund avesofagusruptur(ingen känd frekvens).


Hudirritation

Idubbelblinda kontrollerade kliniska prövningar var reaktioner på applikationsstället mestadels lätta till måttliga i allvarlighetsgrad. Incidensen av hudreaktioner på applikationsstället som ledde till utsättning av behandling var ≤ 2,3 % hos patienter som behandlades med rivastigmin depotplåster. Incidensen av hudreaktioner på applikationsstället som ledde till utsättning av behandling var högre i den asiatiska populationen med 4,9 % i den kinesiska respektive 8,4 % i den japanska populationen.


I två24-veckorsdubbelblinda, placebokontrolleradekliniskaprövningarmätteshudreaktionerna vid varje besökmed hjälp aven skattningsskala. Hudreaktionen var mestadels lätt till måttlig i allvarlighetsgrad när den observerades hos patienter som behandlades med depotplåster. Den klassades som allvarlig hos ≤ 2,2 % av patienterna i dessa studier och hos ≤ 3,7 % av patienterna som behandlades med rivastigmindepotplåster i en japansk studie.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom

De flesta fallavoavsiktligöverdoseringavoraltrivastigmin harinte gettupphovtillnågra kliniska symtomoch nästan samtliga patienterfortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.


Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtomsomobserveras vid måttliga förgiftningar såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta,illamående, kräkningaroch diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.


I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer, kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.


Efter marknadsgodkännande har det också rapporterats fall av yrsel, tremor, huvudvärk, somnolens, förvirring, högtblodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.Överdoseringmed rivastigmindepotplåsterpgafelanvändning/ doseringsfel(appliceringavfleraplåstersamtidigt)har rapporteratseftermarknadsföring och sällan i kliniska prövningar.


Behandling

Eftersomrivastigmin haren halveringstid iplasma påcirka 3,4timmaroch en acetylkolinesterashämmandeduration på cirka 9timmarrekommenderasifallavasymtomatisk överdos attalla rivastigmindepotplåstertasbortomedelbart. Ingetytterligare depotplåsterskallgesunder de närmaste 24timmarna.Omkraftigtillamående och kräkningaruppträderisamband med överdoseringbörbehandlingmed antiemetika övervägas.Symtomatiskbehandlingavandra biverkningargesefterbehov.


Vid kraftigöverdoseringkan atropin ges.Initialtbör0,03mg/kgatropinsulfatgesintravenöstoch påföljandedoserbestäms med ledningavdetkliniska svaret.Skopolamin somantidotrekommenderas inte.



5. FARMAKOLOGISKAEGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiskaegenskaper


Farmakoterapeutiskgrupp:psykoanaleptika,kolinesterashämmare,ATC-kod:N06DA03


Rivastigmin ären acetyl-och butyrylkolinesterashämmare avkarbamattyp, somantasunderlätta den kolinerga nervtransmissionen genomattfördröja nedbrytningen avacetylkolin somfrisätts av funktionelltintakta kolinerga neuron. Behandlingmed rivastigmin kan alltsåha gynnsameffektpå sådanakolinergtmedieradekognitiva bristersomförekommervid demensvid Alzheimers sjukdom.


Rivastigmin interagerarmed sina målenzymgenomattbilda ettkovalentbundetkomplex som temporärtinaktiverarenzymen. En peroraldos på3mgtillfriska unga män minskar acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten iliquormed cirka 40 %inomde första 1,5timmarna efter administrering. Enzymaktiviteten återgårtillbaseline cirka 9timmarefterdetattmaximalhämning uppnåtts. Hos Alzheimer-patientervarden rivastigmininduceradehämningen avAChE i liquorav oraltrivastigmin dosberoendeupp till6mgtvå gångerdagligen, vilketärden högsta dossomtestats. Hämningavbutyrylkolinesterasaktiviteten iliquorhos 14Alzheimer-patienterbehandlademed oralt rivastigmin varjämförbarmedhämningensomerhölls avAChE-aktiviteten.


KliniskastudiervidAlzheimersdemens

Effekten avrivastigmindepotplåsterhos patientermed Alzheimers demensharvisats ien 24-veckors, dubbelblind,placebokontrolleradgrundstudie och ien öppen förlängningsstudiesamtien48-veckors dubbelblind studiemed jämförelsepreparat.


24-veckorsplacebokontrollerad studie

De studeradepatienternaiden placebokontrolleradestudienhadeMMSE (Mini-MentalState Examination)poängmellan 10-20. Effekten harfastställts med oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, somanvänts med regelbundna intervallunder24-veckorsperioden. Dessa skattningsskalorinbegriperADAS-Cog(Alzheimer’s DiseaseAssessmentScale– Cognitive subscale, ettfunktionsbaseratmåttpå kognitivförmåga), ADCS-CGIC(Alzheimer’s DiseaseCooperative Study – Clinician’s GlobalImpression ofChange,en omfattandeallmän bedömningavpatienten somgörs avläkaren och sominkluderarvårdgivarensuppfattning)och ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study– ActivitiesofDailyLiving, en avvårdgivaren utförd bedömningavhurpatienten klararvardagsbestyr, personlighygien, intagavföda, på-och avklädning, hushållsgöromålsominköp, bibehållen förmåga attorientera sigiomgivningarna liksomäven deltagandeiaktivitetersomharmed ekonomin attgöra). 24-veckorsresultaten förde tre skattningsskalorna framgåravtabell2.


Tabell2




ITT-LOCF population

Rivastigmin depotplåster

9,5 mg/24 timmar

N = 251

Rivastigmin kapslar

12 mg/dag

N = 256

Placebo


N = 282

ADAS-Cog


Utgångsvärde, medelvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

p-värde jämfört med placebo

(n=248)

27,0 10,3

-0,6 6,4


0,005*1

(n=253)

27,9 9,4

-0,6 6,2


0,003*1

(n=281)

28,6 9,9

1,0 6,8

ADCS-CGIC


Poäng, medelvärde ± SD

p-värde jämfört med placebo

(n=248)

3,9 1,20

0,010*2

(n=253)

3,9 1,25

0,009*2

(n=278)

4,2 1,26

ADCS-ADL


Utgångsvärde, medelvärde ± SD Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

p-värde jämfört med placebo

(n=247)

50,1 16,3

-0,1 9,1


0,013*1

(n=254)

49,3 15,8

-0,5 9,5


0,039*1

(n=281)

49,2 16,0

-2,3 9,4

* p≤0,05 jämförtmed placebo

ITT:Intent-To-Treat;LOCF: LastObservation Carried Forward

1Baseratpå ANCOVAmed behandlingoch land somfaktoreroch värde vid baslinjen somkovariat. En ändringinegativriktningavADAS-Cogtyderpå förbättring. En ändringipositivriktningav ADCS-ADL tyderpå förbättring.

2Baseratpå CMH-test(van Elterentest)blockeringförland. ADCS-CGIC-poäng<4tyderpå förbättring.

Resultaten förde patientersomsvaratklinisktrelevantpå behandlingen iden placebokontrollerade 24-veckorsstudien framgåravtabell3. Klinisktrelevantförbättringdefinierades påförhand somminst 4 punkters förbättringenligtADAS-Cog, ingen försämringenligtADCS-CGICoch ingen försämring enligtADCS-ADL.



Tabell3

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)


ITT-LOCF population

Rivastigmin

depotplåster

9,5 mg/24 timmar

N = 251

Rivastigmin

kapslar

12 mg/dag


N = 256

Placebo



N = 282

Minst 4 poäng förbättring enligt ADAS-Cog och ingen försämring enligt ADCS-CGIC och ADCS-ADL


p-värde jämfört med placebo

17,4


0,037*

19,0


0,004*

10,5

*p<0,05 jämförtmed placebo


Somantytts ikompartmentmodellervarexponeringen förrivastigmin 9,5mg/24timmardepotplåster liknandeden fören oraldos på12mg/dag.


48-veckorskontrollerad studiemed aktivtjämförelsepreparat

De studeradepatienternaiden kontrolleradestudien med aktivtjämförelsepreparathadeettinitialt utgångsvärde förMMSE-poängmellan 10-24. Studien varutformadattjämföra effekten av 13,3mg/24timmardepotplåstermed 9,5mg/24timmardepotplåsterunderen48-veckors dubbelblind behandlingsfashos patientermedAlzheimers sjukdomsomuppvisatfunktionelloch kognitiv nedsättningefteren initial24-48 veckors öppen behandlingsfasmed underhållsdosen 9,5mg/24timmardepotplåster.Funktionellnedsättningutvärderadesavprövarenochkognitiv nedsättningdefinierades somen minskningavMMSE-poängen med >2poängfrånföregåendebesök elleren minskningmed ≥3poängfrånutgångsvärdet.Effekten harfastställts med ADAS-Cog (Alzheimer’s DiseaseAssessmentScale– Cognitive subscale, ettfunktionsbaseratmåttpå kognitiv förmåga)ochADCS-IADL (Alzheimer’s DiseaseCooperative Study– InstrumentalActivitiesof DailyLiving)sommäterinstrumentella aktiviteterinkluderandeupprätthållandeavekonomin, matlagning,inköp, förmåga attorientera sigiomgivningarna, förmåga attblilämnad ensam. 48-veckorsresultaten förde två skattningsskalorna framgåravtabell4.



Tabell4


Population/Besök

Rivastigmin 15 cm2

N = 265

Rivastigmin 10 cm2

N = 271

Rivastigmin

15 cm2


Rivastigmin 10 cm2




n

Mean

n

Mean

DLSM

95 % CI

p-värde

ADAS-Cog

LOCF

DB-vecka 48

Utgångs- värde

264

34,4

268

34,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

Värde

264

38,5

268

39,7

Förändring

264

4,1

268

4,9

ADCS-IADL

LOCF

VEcka 48

Utgångs- värde

265

27,5

271

25,8

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

Värde

265

23,1

271

19,6

Förändring

265

-4,4

271

-6,2

CI– konfidensintervall

DLSM– difference in leastsquare means(skillnad iminsta kvadratmedelvärde). LOCF – LastObservation Carried Forward.

ADAS-cogscores:En negativskillnad iDLSMindikerarstörreförbättringmedrivastigmin 15 cm2jämförtmedrivastigmin 10 cm2.

ADCS-IADL scores:EnpositivskillnadiDLSMindikerarstörre förbättringmedrivastigmin 15 cm2jämförtmedrivastigmin 10 cm2.

Närantalpatientermed en bedömningvidbaseline(utgångsvärde, dvs.sista bedömningen iden initialaöppna fasen)och med åtminstone 1 bedömningefterbaseline(förLOCF).

DLSM, 95 %CI,ochp-värdetärbaseratpå enANCOVA(analysis ofcovariance)modelljusterad förland ochutgångsvärde förADAS-cogpoäng.

* p<0,05

Källa:StudieD2340-Tabell11-6 och Tabell11-7


Europeiska läkemedelsmyndigheten harbeviljatundantagfrånkravetattskicka in studieresultatför rivastigmin, föralla grupperavden pediatriska populationen förbehandlingavAlzheimers demens (information ompediatriskanvändningfinns iavsnitt4.2).


5.2 Farmakokinetiskaegenskaper


Absorption

Rivastigmin från rivastigmin depotplåsterabsorberaslångsamt. Efterden första dosen kan koncentrationer ses iplasma efter0,5-1 timme. Cmaxuppnåsefter10-16 timmar. Efterattha uppnåttmaximalnivå sjunkerplasmakoncentrationerna långsamtunderresten av24-timmarsperioden efterappliceringen. Vid flerdosbehandling(såsomvid steadystate), och närdepotplåstretbyts motettnytt, går plasmakoncentrationerna förstnerlångsamtundercirka 40minuterigenomsnitt, tills absorptionen från detnypåsatta depotplåstretblirsnabbare än eliminationen. Plasmanivåerna börjarsedan stiga igen förattpå nyttuppnå maximalkoncentration eftercirka 8timmar. Vid steadystate ärdalnivåerna cirka 50 %avde maximala nivåerna, imotsats tilloraladministrering, då koncentrationerna fallernertill praktiskttagetnollmellan doserna. Även omdetärmindre uttalatän förden orala beredningsformen, ökadeexponeringen förrivastigmin (Cmaxoch AUC)merän proportionelltmotdos med en faktorom 2,6 och 4,9 vid doshöjningfrån 4,6 mg/24timmartill9,5mg/24timmarrespektivetill 13,3mg/24timmar. Fluktuationsindex (FI), ettmåttpå den relativa skillnaden mellan den maximala koncentrationenoch dalkoncentrationen ((Cmax-Cmin)/Cavg),var0,58 för4,6mg/24timmardepotplåster, 0,77 för9,5mg/24timmardepotplåsteroch0,72för13,3mg/24timmardepotplåster, vilketsåledes visarpå mycketmindre fluktuation mellan dalkoncentrationen och den maximala koncentrationen än förden orala beredningsformen (FI= 3,96 (6mg/dag)och 4,15 (12mg/dag)).


Dosen rivastigmin avgiven från depotplåstretunder24timmar(mg/24timmar)ärinte direkt överensstämmandemed mängden (mg)rivastigmin en kapselinnehålleravseende plasmakoncentrationen under24timmar.


De interindividuella variationerna irivastigmins farmakokinetiska parametrarvid engångsdos (normaliseradetilldos/kgkroppsvikt)var43 %(Cmax)och 49 %(AUC0-24h)eftertransdermal administreringjämförtmed 74 %respektive 103 %efteroralberedning. De interindividuella variationerna ien steadystate-studie avAlzheimers demensvarsomhögst45 %(Cmax)och 43 % (AUC0-24h)efterdepotplåsterapplicerats, och 71 %respektive 73 %efterden orala beredningen givits.


Ettsamband mellan exponeringföraktivsubstansvid steadystate (rivastigmin och metaboliten NAP226-90)och kroppsviktsågs hospatientermed Alzheimers demens. Jämförtmed en patientsom väger65 kgskulle steadystate-koncentrationernaavrivastigmin hos en patientsomväger35kgvara cirka dubbeltsåstor, medan de fören patientsomväger100kgskulle vara cirka hälften så stora. Kroppsviktenspåverkan påexponeringen föraktivsubstanstyderpå attsärskild uppmärksamhetbör ägnaspatientermed mycketlågkroppsviktunderupptitreringen (seavsnitt4.4).


Exponeringen (AUC∞) förrivastigmin (och metaboliten NAP226-90)varhögstnärdepotplåstret applicerades påövre delen avryggen, bröstetellerpå överarmen och 20-30 %lägre vid appliceringpå buken ellerlåret.


Detvaringen relevantackumuleringavrivastigmin ellermetaboliten NAP226-90 iplasma hos patientermed Alzheimers sjukdom, förutomattplasmanivåerna varhögre den andra dagen vid behandlingmed depotplåsterän underdenförsta dagen.


Distribution

Rivastigminbindssvagttillplasmaproteiner(cirka40 %).Den passerarlättblod-hjärnbarriären och har en skenbardistributionsvolymmellan 1,8 och 2,7l/kg.


Metabolism

Rivastigminmetaboliserassnabbtochistoromfattning,medenskenbarelimineringshalveringstidi plasmaomcirka3,4timmarefterattdepotplåstretavlägsnats.Eliminationenvarbegränsadberoendepå absorptionstakten(flip-flop-kinetik),vilketförklarardenlängret½-tidenefterdepotplåster(3,4timmar) jämförtmedoralellerintravenösadministrering(1,4-1,7timmar).Metabolismen skerprimärtvia kolinesteras-medierad hydrolys tillmetaboliten NAP226-90. In vitrovisardennametabolitminimal hämningavacetylkolinesteras(<10 %).Somframgåttavinvitro-studierochdjurstudierärdefrämsta cytokrom-P450-isoenzymernaminimaltinvolveradeirivastigminsmetabolism.Rivastigminstotala plasmaclearancevarcirka130l/timmeefterenintravenösdosom0,2mgochsjönktill70l/timmeefter enintravenösdosom2,7mg,vilketöverensstämmermedrivastigminsicke-linjärafarmakokinetikpå grundaveliminationsmättnad.


Metaboliten tillmoder-AUC∞-förhållandet varcirka 0,7 efteradministreringav depotplåsterjämfört med 3,5 efteroraladministrering, vilkettyderpå attmetabolismuppträderimycketmindre omfattningvid dermalbehandlingän vid oralbehandling. Mindre NAP226-90 bildasefterapplicering avdepotplåster, förmodligen pågrund avbristen påpresystemiskmetabolism(första-passage- metabolismvia levern), imotsats tilloraladministrering.


Eliminering

Oförändratrivastigminharsettsispårmängderiurinen;utsöndringvianjurarnaärdenfrämsta elimineringsvägenförmetaboliternavidbehandlingmeddepotplåster.Efteradministreringavoralt14C- rivastigminelimineradesdetsnabbtochihuvudsakfullständigtvianjurarna(>90 %)inom24timmar. Mindreän1 %avdenadministreradedosenutsöndrasviaavföringen.


Äldrepopulation

Åldern hadeingen påverkan påexponeringen förrivastigmin hos patientermed Alzheimers sjukdom, somfickbehandlingmed rivastigmin depotplåster.


Nedsattleverfunktion

Ingenstudieharutförtsavrivastigmin depotplåsterpåpatientermednedsattleverfunktion.Efteroral administreringvarrivastigminsCmaxcirka60 %högreochAUCmerändubbeltsåhögthos patientermed lätttillmåttligtnedsattleverfunktionjämförtmedfriskastudiepatienter.


Efter en oral enkeldos om 3 mg eller 6 mg var genomsnittligt oralt clearance för rivastigmin cirka 46–63 % lägre hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (n=10, Child-Pugh score 5–12, biopsibekräftad) jämfört med hos friska försökspersoner (n=10).


Nedsattnjurfunktion

Ingenstudieharutförtsmedrivastigmin depotplåsterpåpatientermednedsattnjurfunktion.Kreatininclearance visade ingen tydlig effekt på steady state-koncentrationer av rivastigmin eller dess metaboliter baserat på populationsanalys. Ingen dosjustering är nödvändig för patientermednedsattnjurfunktion(se avsnitt 4.2).


5.3 Prekliniskasäkerhetsuppgifter


Orala och topikala toxicitetsstudiermed upprepade dosertillmus, råtta, kanin, hund och minigris visade enbartpå effekterorsakadeaven förhöjd farmakologiskaktivitet. Ingen toxiskpåverkan på målorgan observerades. Beroendepå känsligheten idjurmodellerna varoraloch topikaldoseringi djurstudierbegränsade.


Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitetiettstandardbatteriavtesterin vitroochin vivoförutomi etttestförkromosomskadorpå humanaperifera lymfocytervid en merän104gångerhögredosän förutsedd kliniskexponering. Mikronucleustestin vivovarnegativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90 uppvisade inte heller gentoxisk potential.


Inga tecken påkarcinogenicitetnoterades iorala och topikala studierpå mus och ien oralstudie på råtta vid den maximalttolereradedosen. Exponeringen förrivastigmin och dessmetabolitervarnästan likvärdigden hosmänniska med högsta doseravrivastigmin kapslaroch depotplåster.


Rivastigmin passerartillplacentan och utsöndrasibröstmjölkhos djur.Perorala studierpå dräktiga råttoroch kaninertyderinte pånågon riskförteratogen effektavrivastigmin.I perorala studier med han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman. Specifikadermala studierpådräktigadjurharinteutförts.


Rivastigmindepotplåstervarintefototoxiska och ansågs vara icke-allergiframkallande.Ivissaandradermalatoxicitetsstudierharenlätt hudirritationobserveratshoslaboratoriedjur,inklusivekontroller.Dettakantydapåeneventuellriskför attrivastigmindepotplåsterframkallarlätterytemhospatienter.En risk för lättögon/slemhinneirritationavrivastigminhar identifierats i en studie på kanin.Patient/vårdgivarebördärförundvikakontaktmedögonen efterhanteringavplåstret(seavsnitt4.4).



6. FARMACEUTISKAUPPGIFTER


6.1 Förteckningöverhjälpämnen


Plåsterfilm:

-polyesterfilm

Läkemedelsmatrix:

-akrylhäftmassa

- poly(butylmetakrylat- sam- metylmetakrylat)

Häftmassa:

-silikonhäftmassa

Skyddsfilm:

-polyesterfilmbelagdmedfluor

Tryckbläck:

- svart tryckbläck


6.2 Inkompatibiliteter


För attdepotplåstrets självhäftandeegenskaperinte skallpåverkasskallinte kräm, lotion ellerpuder användas påhudområdetdärläkemedletskallappliceras.


6.3 Hållbarhet


2år


6.4 Särskildaförvaringsanvisningar


Förvara plåstret i plåsterkuvertet tills det skall användas. Ljuskänsligt.


Inga särskilda temperaturanvisningar.


6.5 Förpackningstypochinnehåll


Primärt förpackningsmaterial

Varjeplåsterkuvertärtillverkadeavpapper/polyetentereftalat (PET)/aluminium/ polyakrylonitril.Varjeplåsterkuvertinnehållerettdepotplåster.


Sekundärt förpackningsmaterial

Plåsterkuverten är förpackade i en kartong.


Finnsiförpackningarom7,30, 60 eller 90depotplåsterochimultipelförpackningom60 (2x30)eller90 (3x30)depotplåster.


Eventuelltkommerinteallaförpackningsstorlekarattmarknadsföras.

6.6 Särskildaanvisningarfördestruktion och övrig hantering


Användadepotplåsterskallvikasdubbelt,meddensjälvhäftandesidaninåt,ochläggastillbakai originalplåsterkuvertetsamtdärefterkastaspåettsäkertsättochutomsyn-ochräckhållförbarn.Ej använtelleranväntläkemedelochavfallskallkasserasenligtgällandeanvisningarellerreturnerastill apotek.



7. INNEHAVAREAVGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING


Orifarm Generics A/S

Energivej 15

DK-5260 Odense S.

Danmark



8. NUMMERPÅGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING


4,6mg/24timmar: 47755

9,5mg/24timmar: 47756

13,3mg/24timmar: 51175


9. DATUMFÖRFÖRSTAGODKÄNNANDE/FÖRNYATGODKÄNNANDE


Datumfördetförsta godkännandet:

4,6mg/24timmar: 2013-05-16

9,5mg/24timmar: 2013-05-16

13,3mg/24timmar: 2015-06-11


Datumfördensenaste förnyelsen:


10. DATUMFÖRÖVERSYNAVPRODUKTRESUMÉN


2015-06-11