Information för alternativet: Oxaliplatin Accord 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Oxaliplatin Accord 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
2. Oxaliplatin Accord 5 Mg/Ml Pulver Till Infusionsvätska, Lösning

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Oxaliplatin Accord 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, Lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg oxaliplatin.

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg oxaliplatin.

20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg oxaliplatin.

40 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 200 mg oxaliplatin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös lösning utan synliga partiklar med ett pH-värde på 3,5–6,5 och en osmolaritet på 125–175 mOsmol/l.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Oxaliplatin i kombination med 5-fluoroouracil (5-FU) och folinsyra (FA) är indicerat för:

• Adjuvant behandling av stadium III (Dukes C) koloncancer efter total resektion av primärtumören.

• Behandling av metastaserande kolorektalcancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

endast FÖR vuxna

Den rekommenderade dosen vid adjuvant behandling är 85 mg/m²intravenöst varannan vecka under 12 cykler (6 månader).

Den rekommenderade dosen vid behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m²intravenöst varannan vecka.

Dosen ska justeras efter patientens tolerans mot läkemedlet (se avsnitt 4.4).

Oxilaplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner – dvs 5-fluorouracil (5-FU).

Oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning ges under 2–6 timmar som intravenös infusion i 250–500 ml 5 % glukoslösning, vilket ger en koncentration på mellan 0,2 mg/ml och 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentration som används i klinisk praxis för oxaliplatindosen 85 mg/m².

Oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning används huvudsakligen i kombination med regimer baserade på kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil. Vid behandling med oxaliplatin varannan vecka används regimer med en kombination av bolus och kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil.

Särskilda patientgrupper

Oxaliplatin har inte studerats hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.3). Hos patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning kan behandling inledas med den normalt rekommenderade dosen (se avsnitt 4.4). Dosen behöver inte justeras vid lindrig njurfunktionsnedsättning.

I en fas I-studie på patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning föreföll frekvensen och svårighetsgraden av hepatobiliära rubbningar vara relaterade till progredierande sjukdom och nedsatta leverfunktionsvärden före påbörjande av oxaliplatinbehandling. Under den kliniska utvecklingen har inga särskilda dosjusteringar gjorts för patienter med onormala leverfunktionsvärden.

Ingen ökning av svår toxicitet observerades när oxaliplatin användes som monoterapi eller i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) hos patienter över 65 år. Därför krävs ingen särskild dosjustering för äldre.

Det finns igen relevant grund för att använda oxaliplatin till barn. Effekten av oxaliplatin i monoterapi hos barn med solida tumörer har inte fastställts (se avsnitt 5.1).

Administreringssätt

Oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning ges som intravenös infusion.

Administrering av Oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning kräver ingen föregående hyperhydrering.

Oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning spädd i 250–500 ml 5 % glukoslösning, med en koncentration på minst 0,2 mg/ml, måste infunderas via en central venkateter eller i en perifer ven under 2–6 timmar. Oxaliplatininfusion ska alltid ges före tillförsel av 5-fluorouracil.

Vid extravasation måste infusionen avbrytas omedelbart.

Bruksanvisning:

Oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning måste spädas före användning. Endast 5 % glukoslösning får användas till spädningen (se avsnitt 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Oxaliplatin är kontraindicerat hos patienter som:

• har känd överkänslighet mot oxaliplatin eller hjälpämnet

• ammar

• har myelosuppression innan första kuren startar, vilket yttrar sig som neutrofilantal på < 2x 10⁹/liter och/eller trombocytantal på < 100 x 10⁹/liter före behandling.

• har perifer senorisk neuropati med funktionsstörning före start av första behandlingen

• har gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

4.4 Varningar och försiktighet

Oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning ska endast användas vid onkologiska specialistavdelningar och ska endast administreras under överinseende av en erfaren onkolog.

Då informationen om säkerheten hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad, ska behandling övervägas först efter en noggrann bedömning av nytta/risk för patienten.

Under sådana förhållanden ska njurfunktionen kontrolleras noga och dosen justeras beroende på toxiciteten.

Patienter med anamnes på allergiska reaktioner mot platinaföreningar ska övervakas med avseende på eventuella allergiska symtom. Vid en anafylaxiliknande reaktion mot oxaliplatin ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig symtomatisk behandling sättas in. Återinsättning av oxaliplatin är kontraindicerat.

Vid extravasation av oxaliplatin ska infusionen omedelbart stoppas och sedvanlig symtomatisk lokalbehandling sättas in.

Patienten ska monitoreras noga med avseende på neurologisk toxicitet, särskilt vid samtidig administrering av andra läkemedel med specifik neurologisk toxicitet. Neurologisk undersökning ska genomföras före varje administrering och därefter med jämna mellanrum.

Om patienten utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt 4.8) under eller inom några timmar efter en 2-timmarsinfusion, ska nästa oxaliplatininfusion ges över 6 timmar.

Om neurologiska symtom (parestesi, dysestesi) uppträder, ska följande rekommenderade justeringar av oxaliplatindosen göras med utgångspunkt från symtomens varaktighet och svårighet:

Patienter ska informeras om risken för varaktiga symtom på perifer sensorisk neuropati efter avslutad behandling. Lokaliserad måttlig parestesi, eller parestesi som kan påverka funktionella aktiviteter, kan kvarstå i upp till 3 år efter avslutad adjuvant behandling.

Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (RPLS)

Fall av Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (RPLS, också känt som PRES, Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom) har rapporterats hos patienter som fått oxaliplatin i kombination med annan kemoterapi. RPLS är ett ovanligt, reversibelt och snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd vilket kan omfatta kramper, högt blodtryck, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska besvär (se avsnitt Biverkningar). Diagnos av RPLS kräver bekräftande hjärnröntgen, företrädesvis MRI (magnetröntgen).

Gastrointestinal toxicitet i form av illamående och kräkning motiverar profylaktisk och/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt 4.8).

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabol acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av svår diarré/kräkning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil.

Om hematologisk toxicitet uppträder (neutrofiler <1,5 x 10⁹/l eller trombocyter <50 x 10⁹/l), ska nästa behandling skjutas upp till dess att de hematologiska värdena återgått till acceptabla nivåer. En fullständig blodkroppsräkning med differentialräkning av vita blodkroppar skall utföras före behandlingsstart och före varje efterföljande behandling.

Patienterna ska få tillräcklig information om risken för diarré/kräkning, mukosit/stomatit och neutropeni efter behandling med oxaliplatin och 5-fluorouracil, så att de snabbt kan kontakta sin läkare för lämplig behandling.

Om mukosit/stomatit uppträder med eller utan neutropeni, ska nästa behandling skjutas upp till dess att mukositen/stomatiten har gått tillbaka till grad 1 eller lägre och/eller till dess att neutrofiltalet är ≥ 1,5 x 10⁹/l.

Om oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (med eller utan folinsyra), ska dosen justeras för 5-fluorouracil-associerad toxicitet på sedvanligt sätt.

Vid diarré av grad 4, neutropeni av grad 3–4 (neutrofiler <1,0 x 10⁹/l) eller trombocytopeni av grad 3–4 (trombocyter <50 x 10⁹/l) ska dosen oxaliplatin sänkas från 85 mg/m² till 65 mg/m² (behandling mot metastaserande kolorektalcancer) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling), utöver eventuella erforderliga sänkningar av dosen 5-fluorouracil.

Vid oförklarliga respiratoriska symtom, som icke-produktiv hosta, dyspné, rassel eller radiologiska lunginfiltrat, ska oxaliplatin sättas ut till dess att ytterligare lungutredningar utesluter en interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.8).

Vid avvikande leverfunktionsvärden eller portal hypertoni, som inte uppenbart beror på levermetastaser, ska mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerade hepatiska kärlrubbningar övervägas.

För användning hos gravida kvinnor (se avsnitt 4.6).

I prekliniska studier har genotoxiska effekter observerats. Manliga patienter som behandlas med oxaliplatin ska därför avrådas från att avla barn under behandling och upp till 6 månader efter avslutad behandling med oxaliplatin. Manliga patienter bör också informeras om möjligheten att före behandlingen spara sperma genom nedfrysning, eftersom oxaliplatin kan orsaka infertilitet som kan vara irreversibel.

Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin, och de ska använda ett tillförlitligt preventivmedel (se avsnitt 4.6).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hos patienter som har fått en enkeldos om 85 mg/m²oxaliplatin omedelbart före tillförsel av 5-fluorouracil, har ingen förändring av exponeringen för 5-fluorouracil observerats.

In vitro har ingen signifikant förändring av plasmaproteinbindningen för oxaliplatin observerats med följande substanser: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel och natriumvalproat.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/födelsekontroll hos män och kvinnor

I prekliniska studier har genotoxiska effekter observerats. Manliga patienter som behandlas med oxaliplatin avråds därför från att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter avslutad behandling med oxaliplatin.

Kvinnor bör inte bli gravida under behandlingen och upp till 4 månader efter avslutad behandling med oxaliplatin och skall därför använda effektiva preventivmetoder.

Graviditet

Det finns inga säkerhetsdata avseende användning av oxaliplatin hos gravida kvinnor (se avsnitt 5.3). Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på erfarenhet från djurstudier samt föreningens farmakologiska effekter, rekommenderas inte användning under graviditet, särskilt inte under graviditetens första trimester. Behandling med oxaliplatin ska därför endast övervägas efter att patienten på lämpligt sätt har informerats om riskerna för fostret och har givit sitt medgivande.

Amning

Utsöndring i bröstmjölk har inte studerats. Amning ska avbrytas under behandling med oxaliplatin.

Fertilitet

Studier på hundar har visat på skada på testikel vid doser som var lägre än de doser som används vid behandling hos människor baserat på kroppsytan.

Baserat på föreningens farmakologiska effekter kan oxaliplatin orsaka infertilitet. Manliga patienter bör informeras om möjligheten att frysa in sperma före behandlingsstart.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Behandling med oxaliplatin kan emellertid orsaka yrsel, illamående och kräkning och andra neurologiska symtom som kan påverka gång och balans. Detta kan leda till mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Synpåverkan, framförallt övergående synnedsättning (reversibel efter utsättandet av behandlingen) kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Därför skall patienterna varnas för den möjliga effekten av dessa biverkningar på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkning och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och doskumulativ perifer sensorisk neuropati). Dessa biverkningar var i allmänhet mer frekventa och allvarligare med kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA än med enbart 5-FU/FA.

Nedanstående frekvenser bygger dels på kliniska prövningar på patienter som behandlats för metastaserande kolorektalcancer eller som fått adjuvant behandling (omfattande 416 respektive 1 108 patienter i oxaliplatin + 5-FU/FA-behandlingsarmen) och dels på erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Frekvenserna i tabellen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Ytterligare information ges efter tabellen.

MedDRA organsystemklass	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Undersökningar	- Förhöjda leverenzymer - Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet - Förhöjt bilirubin i blodet - Förhöjt laktatdehydrogenas i blodet - Viktökning (adjuvant behandling)	- Förhöjd kreatininhalt i blodet - Viktminskning (behandling mot metastaserande kolorektalcancer)
Blodet och lymfsystemet*	- Anemi - Neutropeni - Trombocytopeni - Leukopeni - Lymfopeni	- Febril neutropeni		- Immunoallergisk trombocytopeni - Hemolytisk anemi
Centrala och perifera nervsystemet*	- Perifer sensorisk neuropati - Sensorisk rubbning - Dysgeusi - Huvudvärk	- Yrsel - Neurit i motoriska nerver - Meningism		- Dysartri - Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (RPLS, också känt som PRES, Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom)** (se avsnitt 4.4)
Ögon		- Konjunktivit - Synrubbning		- Övergående nedsatt synskärpa - Synfältsrubbningar - Optisk neurit - Övergående synnedsättning, reversibel efter utsättande av behandling
Öron och balansorgan			- Ototoxicitet	- Dövhet
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	- Andnöd - Hosta - Epistaxis	- Hicka - Lungembolism		-Interstitiell lungsjukdom, ibland med dödlig utgång - Lungfibros**
Magtarmkanalen*	- Illamående - Diarré - Kräkning - Stomatit/mukosit - Buksmärta - Förstoppning	- Dyspepsi - Gastroesofagal reflux - Gastrointestinal blödning - Rektal blödning	- Ileus - Tarm-obstruktion	- Kolit inklusive Clostridium difficile-orsakad diarré - Pankreatit
Njurar och urinvägar		- Hematuri - Dysuri - Onormal blåstömnings-frekvens
Hud och subkutan vävnad	- Hudbesvär - Alopeci	- Hudavflagning (dvs hand- och fotsyndrom) - Erytematösa utslag - Utslag - Hyperhidros - Nagelbesvär
Muskuloskeletala systemet och bindväv	- Ryggvärk	- Artralgi - Skelettsmärta
Metabolism och nutrition	- Anorexi - Glykemiska avvikelser - Hypokalemi - Rubbad natriumbalans	- Dehydrering	- Metabol acidos
Infektioner och infestationer*	- Infektion	- Rinit - Övre luftvägsinfektion - Febril neutropeni/neutropen sepsis
Blodkärl	- Epistaxis	- Blödning - Värmevallning - Djup ventrombos - Lungemboli - Hypertoni
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	- Utmattning - Feber++ - Kraftlöshet - Smärta - Reaktion vid injektionsstället+++
Immunsystemet*	- Allergi/allergisk reaktion+
Psykiska störningar		- Depression - Insomni	- Nervositet

* Se detaljerat avsnitt nedan.

** Se avsnitt 4.4

+ Mycket vanliga allergier/allergiska reaktioner inträffar främst under infusionen, ibland fatala. Vanliga allergiska reaktioner såsom hudutslag (i synnerhet nässelfeber), konjunktivit, rinit. Vanliga anafylaktiska reaktioner inklusive bronkospasm, känsla av bröstsmärta, angioödem, hypotension och anafylaktisk chock.

++ Mycket vanlig feber, rigor (tremor), antingen på grund av infektion (med eller utan febril neutropeni) eller möjligen på grund av en immunologisk mekanism.

+++ Reaktioner vid injektionsstället inkluderande lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasation kan leda till lokal smärta och inflammation, som kan vara allvarlig och leda till komplikationer, bland annat nekros, särskilt när oxaliplatin infunderas via en perifer ven (se avsnitt 4.4).

Blodet och lymfsystemet:

Incidens per patient (%) per grad

Biverkning med okänd frekvens som rapporterats efter att produkten godkänts för försäljning

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Immunsystemet:

Incidens av allergiska reaktioner per patient (%) per grad

Centrala och perifera nervsystemet:

Den dosbegränsande toxiciteten är neurologisk. Denna omfattar sensorisk perifer neuropati karakteriserad av dysestesi och/eller parestesi i extremiteter, med eller utan kramper, ofta utlösta av kyla. Dessa symtom förekommer hos upp till 95 % av de behandlade patienterna. Varaktigheten av dessa symtom, som vanligen går tillbaka mellan de enskilda behandlingstillfällena, ökar med antalet givna doser.

Uppkomst av smärta och/eller försämrad funktion är, beroende på symtomens varaktighet, indiktioner för dosjustering, eller t.o.m. utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Sådan försämrad funktion omfattar svårigheter att utföra finmotoriska rörelser och är en möjlig följd av sensorisk nedsättning. Risken för ihållande symtom är 10 % vid en kumulativ dos om 850 mg/m²(10 cykler) och 20 % vid en kumulativ dos om 1020 mg/m²(12 cykler).

I de flesta fall förbättras eller försvinner de neurologiska symtomen när behandlingen sätts ut. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna inga eller lindriga symtom 6 månader efter behandlingens slut. Efter upp till 3 års uppföljning hade ca 3 % av patienterna antingen ihållande lokaliserad parestesi av måttlig intensitet (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).

Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt 5.3) har rapporterats. De uppträder inom några timmar från tillförseln och ofta i samband med exponering för kyla. De yttrar sig vanligen som övergående parestesi, dysestesi och hypoestesi. Ett akut syndrom med faryngolaryngeal dysestesi uppträder hos 1–2 % av patienterna, vilket karakteriseras av subjektiva förnimmelser av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla utan några objektiva tecken på respiratoriska svårigheter (ingen cyanos eller hypoxi) eller laryngospasm eller bronkospasm (varken väsande eller pipande andning). Antihistaminer och bronkvidgande medel har givits i sådana fall men symtomen är snabbt reversibla även om ingen behandling ges. Förlängning av infusionstiden bidrar till att minska incidensen av detta symtom (se avsnitt 4.4). Ibland har symtomen omfattat kramp i käken/ muskelspasm/ ofrivilliga muskelkontraktioner/ muskelryckningar/ myoklonus, störd koordination/ störd gång/ ataxi/ balansrubbningar, trånghet/ tryck/ obehag/ smärta i hals eller bröst. Dessutom kan funktionsstörningar i kranialnerver vara associerade med detta, eller uppträda isolerat i form av ptos, diplopi, afoni/ dysfoni/ heshet, ibland beskrivet som stämbandsförlamning, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskrivet som afasi, trigeminusneuralgi/ ansiktssmärta/ ögonsmärta, nedsatt synskärpa, synfältsrubbningar.

Andra neurologiska symptom som dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes tecken har rapporterats under behandling med oxalaplatin. Enstaka fall av optisk neurit har rapporterats.

Biverkning med med okänd frekvens som rapporterats efter att produkten godkänts för försäljning

Kramper

Magtarmkanalen:

Incidens per patient (%) per grad

Profylax och/eller behandling med potenta antiemetika är indicerad.

Dehydrering, paralytisk ileus, tarmobstruktion, hypokalemi, metabol acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av svår diarré/kräkning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (5-FU) (se avsnitt 4.4).

Hepatobiliära rubbningar:

Mycket sällsynta <1/10,000):

Leversinusoidalt obstruktionssyndrom, även känt som veno-ocklusiv leversjukdom, eller patologiska manifestationer relaterade till denna leversjukdom, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationer kan vara portal hypertoni och/eller förhöjda transaminaser.

Njurar och urinvägar:

Mycket sällsynta <1/10,000):

Akut tubulär nekros, akut interstitiell nefrit och akut njursvikt.

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin. Vid överdosering kan exacerbation av biverkningar förväntas. Övervakning av hematologiska parametrar ska inledas och symtomatisk behandling ges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar

ATC-kod: L01XA03

Oxaliplatin är ett antineoplastisk aktiv substans som tillhör en ny klass av platinabaserade föreningar i vilka platinaatomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan (”DACH”) och en oxalatgrupp.

Oxaliplatin är en singel enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexan-1,2-diamin-kN, kN'] [ethanedioat(2-)-kO¹, kO²] platin.

Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av både cytotoxicitet in vitro och antitumoral aktivitet in vivo i en rad tumörmodellsystem, inklusive humana kolorektala cancermodeller. Oxaliplatin har också effekt både in vitro och in vivo på flera cisplatinresistenta tumörmodeller.

En synergistisk cytotoxisk verkan har observerats i kombination med 5-fluorouracil både in vitro och in vivo.

Oxaliplatins verkningsmekanism inte är helt klarlagd men studier visar att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA och bildar korsbindningar, både inom och mellan strängar, varvid DNA-syntesen avbryts, vilket leder till cytotoxisk och tumörhämmande effekt.

Effekten av oxaliplatin (85 mg/m² varannan vecka) kombinerat med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) hos patienter med metastaserande kolorektalcancer rapporteras i tre kliniska studier:

- I den tvåarmade, jämförande fas III-studien EFC2962 randomiserades 420 tidigare obehandlade patienter till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) eller kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

- I den jämförande trearmade fas III-studien EFC4584 randomiserades 821 tidigare behandlade patienter, som inte svarat på kombinationen irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA, till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), enbart oxaliplatin (N=275)eller kombinationen oxaliplatin med 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

- Slutligen, i den okontrollerade fas II-studien EFC2964 gavs patienter som inte svarat på enbart 5-FU/FA kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57).

De två randomiserade kliniska prövningarna, EFC2962 på tidigare obehandlade patienter och EFC4584 på tidigare behandlade patienter, visade en signifikant högre grad av respons och förlängd progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) jämfört med behandlingarna med enbart 5-FU/FA. I EFC4584 som utfördes på tidigare behandlade patienter som ej svarat på behandling var skillnaden i median överlevnad (OS) mellan kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA inte statistiskt säkerställd.

Grad av respons i FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

NA* = ej relevant

Medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) / mediantid till progression (TTP) FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

NA* = ej relevant

Medianvärde för överlevnad (OS) under behandling med FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

NA* = ej relevant

Hos tidigare behandlade patienter (EFC4584) som uppvisade symtom vid baslinjen upplevde en större andel av dem som behandlades med oxaliplatin och 5-FU/FA en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symtom jämfört med dem som behandlades med enbart 5-FU/FA (27,7 % respektive 14,6 %, p = 0,0033).

Hos tidigare obehandlade patienter (EFC2962) fann man ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna med avseende på något av livskvalitetsmåtten. I kontrollarmen var emellertid livskvalitetspoängen högre avseende allmänt hälsotillstånd och smärta, och i oxaliplatinarmen var den lägre för illamående och kräkningar.

Som adjuvant behandling till total resektion av den primära koloncancertumören randomiserade den jämförande fas III-studien MOSAIC (EFC3313) 2 246 patienter (899 stadium II/Dukes B2 och 1347 stadium III/Dukes C) till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2 N=1 123, B2/C = 448/675) eller kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1 123, B2/C = 451/672).

EFC 3313; 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* för den samlade populationen.

Behandlingsarm	LV5FU2	FOLFOX4
Procentandel 3-års sjukdomsfri överlevnad (95 % CI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Riskkvot (95 % CI)	0,76 (0,64-0,89)
Stratifierat log rank-test	p=0,0008

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år).

Vad avser 3 års sjukdomsfri överlevnad visade studien att kombinationen oxaliplatin och 5FU/FA (FOLFOX4) totalt sett gav en signifikant fördel jämfört med enbart 5 FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313; 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* per sjukdomsstadium

Patientstadium	Stadium II (Dukes B2)		Stadium III (Dukes C)
Behandlingsarm	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Procentandel 3 års sjukdomsfri överlevnad (95 % CI)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Riskkvot (95 % CI)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Log rank-test	P=0,151		P=0,002

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år).

Total överlevnad (ITT-analys)

Vid tidpunkten för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var primär endpoint i MOSAIC-prövningen, levde fortfarande 85,1 % av patienterna i behandlingsarmen FOLFOX4 jämfört med 83,8 % i behandlingsarmen LV5FU2. Detta innebär en total minskning av mortalitetsrisken med 10% vid behandling med FOLFOX4, som inte var statistiskt signifikant (riskkvot = 0,90).

Siffrorna var 92,2 % respektive 92,4 % i subpopulationen med stadium II (Dukes B2) (riskkvot = 1,01) och 80,4 % respektive 78,1 % i subpopultionen med stadium III (Dukes C) (riskkvot = 0,87), för FOLFOX4 respektive LV5FU2.

Barn:

Oxaliplatin monoterapi till barn har utvärderats i två Fas 1-studier (69 patienter) och två Fas 2-studier (90 patienter). Totalt har 159 barn (ålder 7 månader till 22 år) med fasta tumörer behandlats. Effekten av oxaliplatin i monoterapi hos barn med solida tumörer har inte visats. Patientrekryteringen stoppades i båda Fas 2-studierna på grund av bristande tumörrespons.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för de enskilda aktiva substanserna har inte fastställts. Farmakokinetiken för ultrafiltrerbart platina, som representerar en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva platinaföreningar, efter en tvåtimmars infusion av 130 mg/m² oxaliplatin var tredje vecka i 1–5 cykler respektive 85 mg/m² oxaliplatin varannan vecka i 1–3 cykler visas i följande tabell:

Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar för platina, beräknade utifrån ultrafiltrat efter multipla doser oxaliplatin 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m²var tredje vecka

Dos	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2 α	t 1/2 β	t1/2 γ	Vss	CL
	μg/ml	μg.tim/ml	μg.tim/ml	h	h	h	L	L/tim
85 mg/m2
Medel­värde	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Medel­värde	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Genomsnittliga värden för AUC_0-48, and C_max bestämdes i cykel 3 (85 mg/m²) eller cykel 5 (130 mg/m₂).

Genomsnittliga värden för AUC, V_ss, CL, och CL_R0-48 bestämdes i cykel 1.

Värden för C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss och CL bestämdes med icke-kompartment-analys. t_1/2 α, t _1/2 β och t_1/2 γ bestämdes med kompartment-analys (cyklerna 1-3 kombinerade).

Vid slutet av en tvåtimmars infusion återfinns 15 % av tillfört platina i den systemiska cirkulationen medan resterande 85 % snabbt har distribuerats till vävnader eller eliminerats via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider i dessa matriser som ligger nära den naturliga livslängden för röda blodkroppar och serumalbumin. Ingen ackumulering observerades i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m² varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka, och steady state uppnåddes inom cykel 1 i denna matris. Den inter- och intraindividuella variabiliteten var liten.

Biotransformation in vitro anses vara resultatet av icke-enzymatisk nedbrytning och det finns inga belägg för cytokrom P450-medierad metabolism av diaminocyklohexanringen (DACH).

Oxaliplatin genomgår omfattande metabolism och inga oförändrade aktiva substanser kunde påvisas i ultrafiltrat av plasma i slutet av en 2-timmars infusion. Vid senare tidpunkter har flera cytotoxiska biotransformationsprodukter, inkluderande monoklor-, diklor- och diaqua-DACH-platinaföreningar, identifierats i den systemiska cirkulationen tillsammans med ett antal inaktiva konjugat.

Platina utsöndras huvudsakligen via urinen, främst under de första 48 timmarna efter administrering.

Dag 5 hade ca 54 % av den totala dosen påvisats i urinen och <3 % i feces.

Effekten av njurfunktionsnedsättning vid behandling med oxaliplatin har studerats hos patienter med varierande grad av njurfunktion. Oxaliplatin administrerades med dosen 85 mg/m² i kontrollgruppen med normal njurfunktion (CLcr>80 ml/min, n=12) och hos patienter med mild försämring (CLcr 50-80 ml/min, n=13) och måttlig njurfunktionsnedsättning (CLcr=30-49 ml/min, n=11) och vid dosen 65 mg/m² hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min, n=5). Medianexponeringen var 9, 4, 6 och 3 cykler vardera. PK data vid första cykeln uppnåddes hos 11, 13, 10 och 4 patienter vardera.

Det förelåg en ökning i plasma ultrafiltrat (PUF) platinum AUC, AUC/dos och en minskning i totalt och renalt clearance (CL) och Vss med ökande njurfunktionsnedsättning, särskild i den (lilla) gruppen av patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning: punktskattning (90%CI) av en uppskattad medelkvot av renal status kontra normal njurfunktion för AUC/dos var 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) och 4,81 (3,49, 6,64) för patienter med mild till måttlig respektive allvarlig njurfunktionsnedsättning.

Elimination av oxaliplatin är signifikant korrelerat till kreatininclearance. Total PUF platinaclearance var vardera 0,74 (0,59 , 0,92), 0,43 (0,33 , 0,55) och 0,21 (0,15, 0,29) hos patienter med mild, måttlig respektive allvarlig njurfunktionsnedsättning. För V_ss 0,52 (0,41 , 0,65), 0,73 (0,59 , 0,91 och 0,27 (0,20, 0,36) hos patienter med mild, måttlig respektive allvarlig njurfunktionsnedsättning. Total kroppsclearance av PUF platina reducerades därför med vardera 26 % vid mild respektive 57% vid måttliga och 79% vid allvarlig njurfunktionsnedsättning jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Renal clearance av PUF platina var reducerad med 30% hos patienter med milt försämrad njurfunktion, 65% vid måttlig och med 84% vid allvarlig njurfunktionsnedsättning jämfört med patienter med normal funktion.

Det förelåg en ökning av betahalveringstiden av PUF platina vid en ökande grad av njurfunktionsnedsättning främst i den grupp med sämst status. Trots det mindre antalet patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning är dessa data viktiga för dessa patienter och ska tas i beaktande vid förskrivning av oxaliplatin hos patienter med försämrad njurfunktion (se avsnitten 4.2, 4.3 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

De målorgan som identifierades hos prekliniska arter (mus, råtta, hund och/eller apa) i enkel- och flerdosstudier inkluderade benmärg, magtarmkanalen, njurarna, testiklarna, nervsystemet och hjärtat. Med undantag av effekterna på hjärtat överensstämde de observerade toxiciteterna i målorganen hos djur med dem som orsakas av andra platinahaltiga läkemedel och DNA-skadande, cytotoxiska läkemedel som används i behandlingen av cancerformer hos människa. Effekter på hjärtat observerades endast hos hund och omfattade elektrofysiologiska störningar med dödligt kammarflimmer. Kardiotoxiciteten anses vara specifik för hund, inte enbart därför att den endast observerades hos hund utan också därför att doser liknande dem som orsakade dödlig kardiotoxicitet hos hund (150 mg/m2) tolererades väl hos människa. Prekliniska studier av sensoriska neuroner från råtta tyder på att de akuta neurosensoriska symtomen som är relaterade till oxaliplatin kan omfatta en interaktion med spänningsstyrda Na⁺-kanaler.

Oxaliplatin var mutagent och klastogent i däggdjurstestsystem och framkallade embryofetal toxicitet hos råtta. Oxaliplatin anses vara en sannolik karcinogen, även om inga karcinogenicitetsstudier har utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Vatten till injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Det spädda läkemedlet får inte blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller samma infusionsslang. Avsnitt 6.6 innehåller anvisningar om samtidig administrering av oxaliplatin och folinsyra (FA) via trevägskran.

- Får INTE blandas med alkaliska läkemedel eller lösningar, särskilt inte beredningar av 5-fluorouracil eller folinsyra innehållande trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra läkemedel. Alkaliska läkemedel eller lösningar försämrar oxaliplatinets stabilitet (se avsnitt 6.6).

- Får INTE spädas med saltlösningar eller andra lösningar som innehåller kloridjoner (inklusive kalcium-, kalium- och natriumklorid).

- Får INTE blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller infusionsslang (se avsnitt 6.6 för anvisningar om samtidig administrering med folinsyra).

- Injektionsutrustning som innehåller aluminium får INTE användas.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter spädning med 5 % glukos har kemisk och fysisk stabilitet påvisats i upp till 48 timmar vid +2 till +8°C och i 24 timmar vid +25°C.

Från mikrobiologisk synpunkt bör den beredda infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid +2 till +8°C, såvida inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Får ej frysas.

För förvaringsanvisningar för berett läkemedel, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

För 10 ml:

Koncentrat till infusionsvätska, lösning fylls i 10 ml klar injektionsflaska i rördraget glas med antingen 20 mm klorbutylgummipropp eller silikoniserad gummipropp med teflonbeläggning och 20 mm aluminiumförsegling med lavendelblått snäpplock.

För 20 ml:

Koncentrat till infusionsvätska, lösning fylls i 20 ml klar injektionsflaska i gjutet glas med antingen 20 mm klorbutylgummipropp eller silikoniserad gummipropp med teflonbeläggning och 20 mm aluminiumförsegling med lavendelblått snäpplock.

För 40 ml:

Koncentrat till infusionsvätska, lösning fylls i 50 ml klar injektionsflaska i gjutet glas med antingen 20 mm klorbutylgummipropp eller silikoniserad gummipropp med teflonbeläggning och 20 mm aluminiumförsegling med lavendelblått snäpplock.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska per kartong.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom med andra potentiellt toxiska föreningar måste försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.

Anvisningar om hantering

Då medicinsk personal hanterar denna cytotoxiska substans måste alla försiktighetsåtgärder vidtas för att skydda den som handhar substansen och den omgivande miljön.

Beredning av injicerbara lösningar av cytotoxiska substanser ska utföras i enlighet med sjukhusets rutiner av specialutbildad personal med kunskap om de läkemedel som används och under betingelser som garanterar att läkemedlet, miljön och särskilt den personal som hanterar läkemedlen, skyddas. Detta kräver ett beredningsutrymme som är reserverat för ändamålet. Det är förbjudet att röka, äta och dricka i detta utrymme.

Personalen måste förses med lämplig utrustning, i synnerhet långärmad rock, skyddsmask, huvudskydd, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för arbetsutrymmet och avfallspåsar.

Exkret och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.

Gravida kvinnor bör undvika att hantera cytotoxiska substanser.

Trasiga förpackningar måste hanteras med samma försiktighet och betraktas som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall ska förbrännas i särskilt märkta, fasta behållare. Se ”Destruktion” nedan.

Om oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning kommer i kontakt med hud, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Om oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska, lösning kommer i kontakt med slemhinnor, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Särskilda anvisningar för administrering

- Använd INTE injektionsutrustning som innehåller aluminium.

- Administrera INTE oxaliplatin outspätt.

- Blanda INTE med andra läkemedel i samma infusionspåse och administrera inte samtidigt via samma infusionsslang.

- Blanda INTE med alkaliska läkemedel eller lösningar, särskilt inte beredningar av 5-fluorouracil eller folinsyra som innehåller trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra läkemedel. Alkaliska läkemedel eller lösningar försämrar oxaliplatinets stabilitet.

Anvisningar för användning med folinsyra (FA) (i form av kalciumfolinat eller natriumfolinat)

Oxaliplatin 85 mg/m² intravenös infusion (IV) i 250–500 ml 5 % glukoslösning kan ges samtidigt med folinsyra (FA) intravenös infusion i 5 % glukoslösning under 2–6 timmar, via en trevägskran som placeras omedelbart före injektionsstället. De två läkemedlen får inte kombineras i samma infusionspåse. Folinsyra (FA) får inte innehålla trometamol som hjälpämne och får endast spädas med isoton 5 % glukoslösning, aldrig med natriumkloridlösningar, kloridhaltiga lösningar eller alkaliska lösningar.

Anvisningar för användning med 5-fluorouracil (5-FU)

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner – dvs 5-fluorouracil (5-FU).

Slangen ska alltid spolas efter administrering av oxaliplatin. Först därefter kan 5-fluorouracil (5-FU) administreras.

För ytterligare information om läkemedels blandbarhet med oxaliplatin hänvisas till respektive läkemedels produktresumé.

Spädning för intravenös infusion

Dra upp erforderlig volym koncentrat från injektionsflaskan/flaskorna och späd sedan med 250 –500 ml 5 % glukoslösning så att en oxaliplatinkoncentration på 0,2–2 mg/ml erhålls, vilket är det koncentrationsintervall för vilket kemisk och fysikalisk stabilitet har påvisats.

Administreras som intravenös infusion (IV).

Efter spädning i 5 % glukos har kemisk och fysikalisk stabilitet visats under 48 timmar vid +2 till +8°C och i 24 timmar vid +25°C. Från mikrobiologisk synpunkt bör infusionsberedningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar. Normalt bör beredningen inte förvaras under längre tid än 24 timmar vid +2 till +8°C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Koncentrat till infusionsvätska, Lösning

Inspektera infusionslösningen före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Överbliven koncentrat ska kasseras (se ”Destruktion” nedan).

Använd ALDRIG lösningar innehållande natriumklorid eller andra kloridhaltiga lösningar till spädning.

Kompatibiliteten hos oxaliplatin infusionsvätska, lösning, har testats med representativa, PVC-baserade infusionsaggregat.

Infusion

Administreringen kräver inte föregående hydrering.

Oxaliplatin spädd i 250–500 ml 5 % glukoslösning, med en koncentration om minst 0,2 mg/ml, ska infunderas via en perifer ven eller central venkateter under 2–6 timmar. När oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil ska oxaliplatininfusionen ges före infusionen av 5-fluorouracil.

Destruktion

Läkemedelsrester och allt material som har använts till spädning och administrering måste destrueras i enlighet med sjukhusets rutiner för cytotoxiska substanser och i enlighet med lokala föreskrifter om omhändertagande av farligt avfall.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

41633

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-03-05/2014-12-11

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-10-22