Information för alternativet: Oxaliplatin Actavis 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Oxaliplatin Actavis 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
2. Oxaliplatin Actavis 5 Mg/Ml Pulver Till Infusionsvätska, Lösning

Produktresumé

Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

1 ml koncentrat till infusionsvätska innehåller 5 mg oxaliplatin.

10 ml injektionsflaska: varje injektionsflaska innehåller 50 mg oxaliplatin

20 ml injektionsflaska: varje injektionsflaska innehåller 100 mg oxaliplatin

40 ml injektionsflaska: varje injektionsflaska innehåller 50 mg oxaliplatin

Innehåller även laktosmonohydrat 45 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös till svagt gul lösning, fri från synliga partiklar, och med ett ph mellan 4,0-7,0.

Oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) är indicerat för:

• Adjuvant behandling av stadium III (Dukes´ C) koloncancer efter total resektion av primärtumören.

• Behandling av metastaserande kolorektalcancer.

Dosering

Endast avsett för vuxna.

Den rekommenderade dosen oxaliplatin vid adjuvant behandling är 85 mg/m² intravenöst varannan vecka under 12 cykler (6 månader).

Den rekommenderade dosen oxaliplatin för behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m² givet intravenöst varannan vecka.

Dosen ska justeras efter patientens tolerans mot läkemedlet (se avsnitt 4.4).

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner såsom 5-fluorouracil

Oxaliplatin ges under 2–6 timmar som intravenös infusion i 250–500 ml 5 % glukoslösning, vilket ger en koncentration på mellan 0,2 mg/ml och 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentration som används kliniskt för oxaliplatindosen 85 mg/m².

Oxaliplatin används huvudsakligen i kombination med regimer baserade på kontinuerlig infusion av 5-fluoruracil (5-FU). Vid behandling med oxaliplatin varannan vecka används regimer med en kombination av bolus och kontinuerlig infusion av 5-fluoruracil-(5FU).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Oxaliplatin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion kan behandling påbörjas med normal rekommenderad dos (se avsnitt 4.4). Det behövs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

I en fas I-studie på patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning föreföll frekvensen och svårighetsgraden av hepatobiliära rubbningar vara relaterade till fortskridande sjukdom och nedsatta leverfunktionsvärden före påbörjande av oxaliplatinbehandling. Under den kliniska utvecklingen har inga särskilda dosjusteringar gjorts för patienter med onormala leverfunktionsvärden.

Äldre patienter

Det observerades ingen ökning av allvarlig toxicitet när oxaliplatin användes som enda läkemedel eller i kombination med 5-fluorouracil hos patienter äldre än 65 år. Följaktligen behövs ingen specifik dosjustering för äldre patienter.

Barn

Det finns ingen relevant indikation för användning av oxaliplatin hos barn. Effekten av oxaliplatin som ges ensamt till barn med solida tumörer har inte fastställts (se avsnitt 5.1).

Administreringssätt

Oxaliplatin ges som intravenös infusion.

Administreringen av oxaliplatin kräver ingen föregående hydrering.

Oxaliplatin Actavis, utspätt i 250–500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) med en koncentration på minst 0,2 mg/ml, måste ges via en central venkateter eller perifer ven under 2–6 timmar. Oxaliplatininfusion ska alltid ske före infusion av 5-fluorouracil.

Går infusionen extravasalt, avbryt infusionen omedelbart.

Bruksanvisning

Oxaliplatin måste spädas före användning. Endast 5 % (50 mg/ml) glukoslösning ska användas för att späda koncentratet till infusionsvätska, lösning (se avsnitt 6.6).

Oxaliplatin är kontraindicerat hos patienter som

• har en känd överkänslighet mot oxaliplatin.

• ammar.

• har myelosuppression före påbörjande av första behandlingen, vilket yttrar sig som neutrofiler <2 x 10⁹/l och/eller trombocytantal på <100 x 10⁹/l.

• har en perifer sensorisk neuropati med funktionsnedsättning före start av första behandlingen.

• har en gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml/min).

Oxaliplatin ska endast användas på avdelningar som är specialiserade på onkologi och ska administreras under överinseende av en erfaren onkolog.

Nedsatt njurfunktion

På grund av begränsad information om säkerheten hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, ska behandling övervägas endast efter noggrann bedömning av nytta/risk för patienten. I sådana fall ska njurfunktionen noga övervakas och dosen justeras beroende på toxicitet.

Överkänslighetsreaktioner

Patienter med tidigare överkänslighetsreaktion mot någon platinaförening skall observeras avseende eventuella allergiska symtom. Vid fall av anafylaktisk manifestation under behandling skall infusionen omedelbart avbrytas och symtomatisk behandling påbörjas. Återinsättning av oxaliplatin till dessa patienter är kontraindicerat. Korsreaktioner, ibland fatala, har rapporterats med alla platinaföreningar.

Vid extravasal infusion av oxaliplatin måste infusionen omedelbart stoppas och sedvanlig symtomatisk lokalbehandling påbörjas.

Neurologiska symtom

Patienten ska monitoreras noga med avseende på neurologiska biverkningar, särskilt vid samtidig administrering av andra läkemedel med specifik neurologisk toxicitet. Neurologisk undersökning ska utföras före varje administrering och därefter med regelbundna mellanrum.

Till patienter som utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt 4.8), under eller inom de närmaste timmarna efter en 2-timmarsinfusion, bör nästa infusion med oxaliplatin ges under 6 timmar.

Perifer neuropati

Om neurologiska symtom (parestesi, dysestesi) uppkommer, ska följande rekommenderade dosjusteringar göras baserat på duration och svårighetsgrad hos dessa symtom:

• Om symtomen kvarstår under längre tid än sju dagar och är svåra, ska efterföljande oxaliplatindos reduceras från 85 till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling).

• Om parestesi utan funktionsnedsättning kvarstår till nästa cykel, ska efterföljande oxaliplatindos minskas från 85 till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling).

• Om parestesi med funktionsnedsättning kvarstår till nästa cykel, ska oxaliplatinbehandlingen avbrytas.

• Om dessa symtom förbättras efter avbruten oxaliplatinbehandling, kan fortsatt behandling övervägas.

Patienterna ska informeras om möjligheten till kvarstående symtom av perifer sensorisk neuropati efter avslutad behandling. Lokala måttliga parestesier eller parestesier som kan ge funktionsnedsättning kan kvarstå upp till 3 år efter att den adjuvanta behandlingen har avslutats.

Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (RPLS)

Fall av Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (RPLS, också känt som PRES, Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom) har rapporterats hos patienter som fått oxaliplatin i kombination med annan kemoterapi. RPLS är ett ovanligt, reversibelt och snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd vilket kan omfatta kramper, högt blodtryck, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska besvär (se avsnitt 4.8). Diagnos av RPLS kräver bekräftande hjärnröntgen, företrädesvis MRI (magnetröntgen).

Illamående, kräkning, diarré och dehydrering

Gastrointestinal toxicitet, vilket yttrar sig som illamående och kräkningar, motiverar profylaktisk och/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt 4.8).

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabolisk acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/kräkning, speciellt då oxaliplatin och 5-fluorouracil (5-FU) kombineras.

Om hematologisk toxicitet uppkommer (neutrofiler <1,5 x 10⁹/l eller trombocyter <50 x 10⁹/l), ska nästa behandling skjutas upp tills de hematologiska värdena har återgått till acceptabla nivåer. Kontroll av blodbild inkluderande vita blodkroppar ska utföras före behandlingsstart och före varje enskild behandling.

Patienterna måste få tillräcklig information om risken för diarré/kräkning, mukosit/stomatit och neutropeni efter administrering av oxaliplatin och 5-fluorouracil, så att de snabbt kan kontakta behandlande läkare för lämplig behandling. Om mukosit/stomatit med eller utan neutropeni uppkommer, ska nästa behandling skjutas upp tills mukositen/stomatiten har förbättrats till grad 1 eller lägre och/eller tills neutrofilvärdet är ≥1,5 x 10⁹/l.

Då oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (med eller utan folinsyra (FA)), ska dosen justeras för toxicitet associerad med 5-fluoruracil (5-FU) på sedvanligt sätt.

Om diarré grad 4, neutropeni grad 3–4 (neutrofiler <1,0 x 10⁹/l) eller trombocytopeni grad 3–4 (trombocyter <50 x 10⁹/l) uppstår, ska dosen oxaliplatin reduceras från 85 mg/m²till 65 mg/m²(behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m²(adjuvant behandling) som tillägg till eventuella nödvändiga dosreduceringar av 5-fluorouracil (5-FU).

Vid oförklarliga respiratoriska symtom såsom icke produktiv hosta, dyspné, rassel eller radiologiska lunginfiltrat, ska oxaliplatin sättas ut till dess ytterligare lungundersökningar kan utesluta interstitiell lungsjukdom eller lungfibros (se avsnitt 4.8).

Lever

Vid onormala leverfunktionsvärden eller vid portal hypertension som inte uppenbarligen beror på levermetastaser, bör mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerad hepatisk kärlrubbning övervägas.

Graviditet

För användning hos gravida, se avsnitt 4.6.

Fertilitet

Genotoxiska effekter av oxaliplatin observerades i prekliniska studier. Därför ska manliga patienter som behandlas med oxaliplatin avrådas från att skaffa barn under, och upp till 6 månader efter, behandling samt söka hjälp angående infrysning av spermier innan behandlingen påbörjas, eftersom oxaliplatin kan orsaka sterilitet som kan vara irreversibel.

Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och de ska använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt 4.6).

Hos patienter som fått en engångsdos på 85 mg/m² av oxaliplatin omedelbart före administrering av 5-fluorouracil (5-FU), observerades ingen förändring av exponeringsnivån för 5-fluorouracil (5-FU).

In vitro har ingen signifikant förändring av plasmaproteinbindning för oxaliplatin observerats med följande substanser: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel och natriumvalproat.

Fertila kvinnor/Preventivmetoder

I prekliniska studier har genotoxiska effekter observerats.Manliga patienter som behandlas med oxaliplatin ska därför avrådas från att skaffa barn under behandling och till och med 6 månader efter avslutad behandling med oxaliplatin.

Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och till och med 4 månader efter behandlingen. Därför måste preventivmedel användas.

Graviditet

För närvarande förekommer inga uppgifter vad gäller produktens säkerhet vid administrering under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).Baserat på resultaten av djurstudier och substansens farmakologiska verkan, är det inte rekommenderat att använda oxaliplatin under graviditet, särskilt under den första trimestern.Behandling med oxaliplatin ska endast övervägas efter bedömning av nytta-risk-förhållandet för fostret och med föregående samtycke från patienten.

Amning

Utsöndring av oxaliplatin i bröstmjölk har inte studerats.Amning är kontraindicerat under oxaliplatinbehandling.

Fertilitet

Oxaliplatin kan ha negativa effekter på fertilitet (se avsnitt 4.4). Baserat på substansens farmakologiska verkningsmekanism kan oxaliplatin orsaka infertilitet.Manliga patienter ska tillfrågas om infrysning av sperma.

Användning av oxaliplatin ska endast övervägas efter att patienten på lämpligt sätt har informerats om riskerna för fostret och har lämnat sitt samtycke.

Lämplig preventivmetod måste användas under behandling samt 4 månader efter avslutad behandling av kvinnor och 6 månader efter behandling av män.

Det har inte undersökts om oxaliplatin utsöndras i bröstmjölk. Behandling med oxaliplatin är kontraindicerad under amning.

Oxaliplatin kan påverka fertiliteten (se avsnitt 4.4).

Inga studier har utförts. Oxaliplatinbehandling som medför ökad risk för yrsel, illamående och kräkningar och andra neurologiska symtom som påverkar gång och balans kan dock ha mindre eller måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Synstörningar särskilt övergående synförlust (reversibel efter avslutad behandling) kan påverka patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter göras uppmärksamma på den potentiella effekten av dessa händelser på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkningar och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och dosberoende perifer sensorisk neuropati). I allmänhet är dessa biverkningar oftare förekommande och allvarligare då oxaliplatin kombineras med 5-FU/FA än vid behandling med enbart 5-FU/FA.

Biverkningsfrekvenserna som anges i tabellen nedan härrör från kliniska prövningar på behandling av metastaserande cancer och adjuvant behandling (416 respektive 1 108 patienter i oxaliplatin- och 5-FU/FA-armen) samt från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Frekvenserna i denna tabell definieras enligt följande: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, ≤1/100), sällsynta (>1/10 000, ≤1/1000), mycket sällsynta (≤1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mer information finns efter tabellen.

*Se detaljerat avsnitt nedan

** Se avsnitt 4.4.

+ Mycket vanliga allergier/allergiska reaktioner som inträffar främst under infusion, ibland med dödlig utgång. Vanliga allergiska reaktioner inkluderar hudutslag, särskilt urtikaria, konjunktivit och rinit. Vanliga anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner omfattar bronkospasm, angioödem, hypotoni, känsla av bröstsmärta och anafylaktisk chock. Fördröjd överkänslighet har också rapporterats med oxaliplatin timmar eller till och med dagar efter infusionen.

++ Feber, stelhet (tremor) antingen från infektion (med eller utan febril neutropeni) eller möjligen från immunologisk orsak är mycket vanligt.

+++ Reaktion på injektionsstället med lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasation kan medföra lokal smärta och inflammation som kan vara svår och leda till komplikationer såsom nekros, i synnerhet då oxaliplatin infunderas genom en perifer ven (se avsnitt 4.4).

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta (<1/10 000):

Leversinusoidalt obstruktionssyndrom, även kallat veno-ocklusiv leversjukdom eller patologiska manifestationer i samband med sådana leversjukdomar, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationer kan vara portal hypertension och/eller förhöjda transaminaser.

Njurar och urinvägar:

Mycket sällsynta (<1/10 000):

Akut tubulär nekros, akut interstitiell nefrit och akut njursvikt

Blodet och lymfsystemet

Incidens per patient (%), per grad

Erfarenhet efter godkännandet med ingen känd frekvens, hemolytiskt uremiskt syndrom.

Magtarmkanalen

Incidens per patient (%), per grad

Profylax och/eller behandling med potenta antiemetiska medel är indicerat.

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabolisk acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/kräkning, särskilt då oxaliplatin och 5-fluorouracil (5-FU) kombineras (se avsnitt 4.4).

Centrala och perifera nervsystemet

Den neurologiska toxiciteten är dosbegränsande vid behandling med oxaliplatin. Den inkluderar sensorisk perifer neuropati, karakteriserad av dysestesi och/eller parestesi i extremiteterna, med eller utan kramper, som ofta utlöses av kyla. Dessa symtom förekommer hos upp till 95 % av behandlade patienter. Durationen av dessa symtom, som oftast regredierar mellan behandlingarna, ökar med antalet behandlingscykler.

Uppkomsten av smärta och/eller funktionsstörning är, beroende på symtomens duration, indikationer för dosjusteringar eller till och med avbrott i behandling (se avsnitt 4.4).

En sådan funktionsstörning inkluderar svårigheter att utföra finmotoriska rörelser och är möjligen en följd av sensorisk skada. Risken för uppkomst av kvarstående symtom vid kumulativa doser på 850 mg/m² (10 cykler) och 1 020 mg/m² (12 cykler) är ca 10 % respektive 20 %.

De neurologiska symtomen förbättras eller försvinner helt hos majoriteten av patienterna när behandlingen avbryts. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna inga eller lindriga symtom 6 månader efter behandlingens slut. Vid uppföljning efter upp till 3 år, hade ca 3 % av patienterna kvarstående lokala parestesier av måttlig intensitet (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).

Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt 5.3) har rapporterats. De börjar inom några timmar efter administrering och uppkommer ofta vid exponering för kyla. De yttrar sig oftast som övergående parestesi, dysestesi och hypoestesi. Ett akut syndrom av faryngolaryngeal dysestesi förekommer hos 1–2 % av patienterna och karakteriseras av subjektiv känsla av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla utan några objektiva tecken på andnöd (varken cyanos eller hypoxi) eller på laryngospasm eller bronkospasm (varken pipande eller väsande andning). Även om antihistaminer och bronkdilaterare har administrerats i sådana fall, är symtomen snabbt reversibla även utan behandling. Förlängning av infusionstiden minskar förekomsten av detta syndrom (se avsnitt 4.4). Emellanåt har andra symtom observerats, däribland käkkramp/muskelkramper/ofrivilliga muskelkontraktioner/muskelryckningar/myoklonus, onormal koordination/onormal gång/ataxi/balansstörningar, trångt/tryck/obehag/smärta i hals eller bröst. Dessutom kan kranialnervsdysfunktioner förekomma i samband med detta eller som en isolerad händelse såsom ptos, diplopi, afoni/dysfoni/heshet, ibland beskriven som stämbandsparalys, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskriven som afasi, trigeminusneuralgi/ansiktssmärta/ögonsmärta, försämrad synskärpa, synfältsstörningar.

Andra neurologiska symtom såsom dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes tecken har rapporterats vid behandling med oxaliplatin. Enstaka fall av optisk neurit har rapporterats.

Erfarenhet efter godkännandet med ingen känd frekvens, konvulsion.

Immunsystemet

Förekomst av allergiska reaktioner per patient (%), per grad

Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin. Vid en överdosering kan ökad förekomst av biverkningar förväntas. Övervakning av hematologiska parametrar bör påbörjas och symtomatisk behandling ges.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar

ATC-kod: L01XA03

Oxaliplatin är ett antineoplastiskt läkemedel, som tillhör en ny grupp av platinabaserade föreningar, där platina-atomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan (”DACH”) och en oxalatgrupp.

Oxaliplatin är en singel enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheexan-1,2-diamin-kN,kN´][etandiato(2-)-k0¹, k0²] platinum.

Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av cytotoxisk aktivitet både in vitro ochin vivo i flera olika typer av tumörmodellsystem inklusive humana modeller av kolorektalcancer. Oxaliplatin visar även effekt bådein vitrooch in vivo i flera olika cisplatinresistenta tumörmodeller.

En synergistisk cytotoxisk effekt har observerats vid kombination med 5-fluorouracil bådein vitro ochin vivo.

Även om verkningsmekanismen för oxaliplatin inte är helt känd, visar studier att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA och bildar tvärbindningar både inom och mellan DNA-strängarna, varvid DNA-syntesen avbryts, vilket leder till cytotoxiska och antitumorala effekter.

Effekten av oxaliplatin (85 mg/m²upprepat varannan vecka) i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) hos patienter med metastaserande kolorektal cancer har rapporterats i tre kliniska studier.

• I en 2-armad, jämförande fas III-studie EFC2962 randomiserades 420 tidigare obehandlade patienter till att få antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n=210) eller en kombination av oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=210).

• I en jämförande 3-armad fas III-studie EFC4584 randomiserades 821 tidigare behandlade patienter som inte svarat på behandling med kombinationen irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA till att få antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n=275), enbart oxaliplatin (n=275) eller en kombination av oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271).

• En okontrollerad fas II-studie EFC2964 inkluderade patienter som inte svarat på behandling med enbart 5-FU/FA och vilka behandlades med en kombination av oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57).

De två randomiserade kliniska studierna på tidigare obehandlade patienter (EFC2962) och på tidigare behandlade patienter (EFC4584) visade signifikant högre grad av respons och förlängd progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) jämfört med behandling med enbart 5-FU/FA. I studien EFC4584 vilken genomfördes på patienter som inte svarat på tidigare behandling, var skillnaden i median överlevnad (OS) mellan kombinationen av oxaliplatin och 5-FU/FA jämfört med 5-FU/FA inte statistiskt säkerställd.

Grad av respons i FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

*NA: Not Applicable (ej relevant).

Median progressionsfri överlevnad (PFS) / median tid till progression (TTP) FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

*NA: Not Applicable (Ej relevant).

Median överlevnad (OS) i FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

*NA: Not Applicable (ej relevant).

Av de tidigare behandlade patienter (EFC4584) som hade symtom vid baslinjen fick en större andel av dem som behandlades med oxaliplatin och 5-FU/FA en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symtom jämfört med dem som behandlades med enbart 5-FU/FA (27,7 % mot 14,6 %, p=0,0033).

Hos tidigare obehandlade patienter (EFC2962) fann man ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna beträffande något av livskvalitetsmåtten. Livskvalitetspoängen var dock generellt bättre i kontrollarmen när det gällde allmänt hälsotillstånd och smärta och sämre i oxaliplatinarmen när det gällde illamående och kräkningar.

I den jämförande fas III-studien MOSAIC (EFC3313) randomiserades 2 246 patienter (899 med stadium II/Dukes´ B2 och 1 347 med stadium III/Dukes´ C) till att få adjuvant behandling med antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n=1 123 (B2/C=448/675) eller en kombination av oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1 123 (B2/C)=451/672) efter total resektion av den primära kolontumören.

EFC3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* för den totala populationen.

*medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter har följts i minst 3 år)

Studien visade en total signifikant fördel när det gällde 3 års sjukdomsfri överlevnad för kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med enbart 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* enligt sjukdomsstadium.

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter har följts i minst 3 år)

Total överlevnad (ITT-analys):

Vid tidpunkten för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var ett primärt effektmått i MOSAIC-studien, levde fortfarande 85,1 % av patienterna i FOLFOX4-armen mot 83,8 % i LV5FU2-armen. Detta kan översättas till en total riskreduktion av mortalitet med 10 % till fördel för FOLFOX4, resultatet var dock inte statistiskt säkerställt (riskkvot = 0,90). Siffrorna var 92,2 % mot 92,4 % i delpopulationen med stadium II (Dukes´ B2) (riskkvot = 1,01) och 80,4 % mot 78,1 % i delpopulationen med stadium III (Dukes´ C) (riskkvot = 0,87) för FOLFOX4 respektive LV5FU2.

Oxaliplatin som monoterapi har utvärderats hos barn i två fas I (69 patienter) och två fas II (90 patienter) studier. Totalt 159 barn (7 månader-22 år) med solida tumörer har behandlats. Effekten av oxaliplatin som monoterapi hos de behandlade barnen har inte fastställts. Periodisering i båda fas II studierna upphörde på grund av bristande tumörrespons.

Farmakokinetiken för enskilda aktiva substanser har inte fastställts. Farmakokinetiken för ultrafiltrerbar platina, som utgör en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva platinaföreningar, efter två timmars infusion med 130 mg/m²av oxaliplatin var tredje vecka i 1–5 cykler och 85 mg/m²av oxaliplatin varannan vecka i 1–3 cykler visas i följande tabell:

Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar för platina beräknade utifrån ultrafiltrat efter upprepade doser av oxaliplatin 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m²var tredje vecka.

Medelvärden för AUC_0-48och C_max bestämdes vid cykel 3 (85 mg/m²) eller cykel 5 (130 mg/m²).

Medelvärden för AUC, V_ss, CL och CL_R0-48bestämdes vid cykel 1.

C_end C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss och CL-värden bestämdes med icke-kompartmentanalys.

t_1/2α, t_1/2βoch t_1/2γbestämdes med kompartmentanalys (cykel 1–3 kombinerade).

Efter två timmars infusion återfinns 15 % av administrerad platina i den systemiska blodcirkulationen och resterande 85 % har snabbt fördelat sig till vävnader eller utsöndrats via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider som ligger nära den naturliga livslängden för röda blodkroppar och serumalbumin. Ingen ackumulering observerades i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m²var tredje vecka och steady state uppnåddes i cykel 1 i denna matris. De inter- och intraindividuella variationerna är vanligen små.

Biotransformation in vitro anses vara resultatet av icke-enzymatisk nedbrytning och det finns inga bevis för cytokrom P450-medierad metabolism av diaminocyklohexan (DACH)-ringen.

Oxaliplatin genomgår omfattande metabolism och inget intakt läkemedel kunde detekteras i ultrafiltrat av plasma efter två timmars infusion. Flera cytotoxiska biotransformationsprodukter inkluderande monokloro-, dikloro- och diaqua-DACH-platinaföreningar har identifierats i den systemiska cirkulationen tillsammans med vissa inaktiva konjugat vid senare tidpunkter.

Platina utsöndras till övervägande del i urinen, främst under de första 48 timmarna efter administrering.

Vid dag 5 återfanns ca 54 % av den totala dosen i urinen och <3 % i faeces.

Vid nedsatt njurfunktion observerades en signifikant sänkning av clearance från 17,6 ± 2,18 liter/timme till 9,95 ± 1,91 liter/timme samt en statistiskt signifikant minskad distributionsvolym från 330 ± 40,9 liter till 241 ± 36,1 liter. Effekten av allvarligt nedsatt njurfunktion på platinaclearance har inte utvärderats.

Målorganen som identifierades hos djur (mus, råtta, hund och/eller apa) i engångs- och flerdosstudier inkluderade benmärgen, magtarmkanalen, njurarna, testiklarna, nervsystemet och hjärtat. Den toxicitet i målorganen som observerades hos djur överensstämmer med den som orsakas av andra platinainnehållande läkemedel och DNA-skadande, cytotoxiska läkemedel som används vid behandling av cancer hos människa, med undantag för effekterna på hjärtat. Effekter på hjärtat observerades enbart hos hund och inkluderade elektrofysiologiska störningar med letalt ventrikelflimmer. Kardiotoxicitet anses vara specifikt för hund, inte enbart på grund av att den endast observerades hos hund utan också därför att de doser som orsakade letal kardiotoxicitet hos hundar (150 mg/m²) tolererades väl av människa.

Prekliniska studier på sensoriska neuron från råtta tyder på att de akuta neurosensoriska symtom som relateras till oxaliplatin kan omfatta en interaktion med spänningsstyrda natriumkanaler.

Oxaliplatin var mutagent och klastogent i däggdjurstestsystem och orsakade embryo-fetal toxicitet hos råtta. Oxaliplatin anses vara en trolig karcinogen, även om cancerstudier inte har genomförts.

laktosmonohydrat

vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. Oxaliplatin kan administreras samtidigt som folinsyra om en trevägskran används.

Blanda inte oxaliplatin med alkaliska läkemedel eller lösningar, speciellt inte 5-fluorouracil, folinsyrapreparat som innehåller trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra läkemedel. Alkaliska läkemedel eller lösningar har negativ effekt på oxaliplatins stabilitet (se avsnitt 6.6).

Oxaliplatin får inte spädas för infusion med koksaltlösning eller andra lösningar som innehåller kloridjoner (inklusive kalcium-, kalium- och natriumklorid).

Oxaliplatin får inte blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller infusionsslang (se avsnitt 6.6).

Använd inte injektionsutrustning som innehåller aluminium.

Läkemedel i originalförpackning:

2 år

Infusionslösning:

Efter utspädning i 5 % (50 mg/ml) glukoslösning har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning visats i 24 timmar vid 2°C - 8°C samt i 6 timmar vid 25°C. Från en mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2°C -8ºC, såvida inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Läkemedel i originalförpackning:

Förvaras vid högst 25°C.

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för det utspädda läkemedlet, se avsnitt 6.3.

Ofärgade injektionsflaskor av glas (typ I) med bromobutylgummipropp och aluminiumförsegling samt skiva av polypropen. Injektionsflaskorna förpackas med eller utan skyddande plastöverdrag.

Förpackningsstorlekar:

1 x 10 ml injektionsflaska

1 x 20 ml injektionsflaska

1 x 40 ml injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom med andra potentiellt toxiska substanser måste försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.

Anvisningar för hantering

Hanteringen av detta cytotoxiska läkemedel av sjukvårdspersonal kräver stor försiktighet för att skydda den personal som hanterar läkemedlet och den omgivande miljön.

Beredningen av injicerbara cytotoxiska lösningar måste utföras av specialutbildad personal med kunskap om det läkemedel som används, under förhållanden som garanterar aseptisk beredning, skydd för miljön och särskilt för den som handhar läkemedlen, i enlighet med sjukhusets riktlinjer. Det måste finnas ett särskilt utrymme reserverat för beredning av läkemedlet. Det ska vara förbjudet att röka, äta eller dricka i detta område.

Personalen måste vara utrustad med lämplig utrustning, i synnerhet långärmad rock, skyddsmask, huvudskydd, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för arbetsutrymmet, behållare och påsar för avfall.

Avföring och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.

Gravida bör undvika att hantera cytotoxiska substanser.

Trasiga förpackningar måste hanteras med samma försiktighet och betraktas som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall ska förbrännas i särskilt märkta, fasta behållare. Se avsnittet ”Destruktion” nedan.

Om oxaliplatinkoncentratet eller infusionslösning skulle komma i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Om oxaliplatinkoncentratet eller infusionslösning skulle komma i kontakt med slemhinnor, tvätta omedelbart med rikligt med vatten.

Särskilda anvisningar för administrering

Anvisningar för användning samtidigt med folinsyra (som kalciumfolinat eller dinatriumfolinat)

Oxaliplatin 85 mg/m²som intravenös infusion i 250–500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) kan ges samtidigt som folinsyra som en intravenös infusion i 5 % glukoslösning under 2–6 timmar via en trevägskran som placeras omedelbart före infusionsstället.

Dessa två läkemedel får intekombineras i samma infusionspåse. Folinsyra får inte innehålla trometamol som hjälpämne och får endast spädas med isoton 5 % glukoslösning, aldrig i alkaliska lösningar eller natriumkloridlösningar eller kloridinnehållande lösningar.

Anvisning för användning samtidigt med 5-fluorouracil

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner, dvs. 5-fluorouracil.

Efter att oxaliplatin har administrerats, spolas slangen och därefter administreras 5-fluorouracil.

För ytterligare information om samtidig användning av andra läkemedel, se respektive läkemedels produktresumé.

Spädning före infusion

Dra upp önskad mängd koncentrat ur injektionsflaskan/-flaskorna och späd sedan med 250–500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning för att få en oxaliplatinkoncentration på 0,2–0,7 mg/ml, vilket är det koncentrationsområde där oxaliplatin har visat fysikalisk och kemisk stabilitet.

Administrera genom intravenös infusion.

Efter utspädning i 5 % (5 mg/ml) glukoslösning har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning visats för 24 timmar vid 2°C till 8°C och i 6 timmar vid 25°C. Från en mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar.

Inspektera visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använd lösning ska kasseras.

Använd ALDRIG natriumkloridlösning eller kloridlösningar för antingen rekonstituering eller utspädning.

Kompatibiliteten för oxaliplatin-infusionslösning har testats med lämpliga, PVC-baserade infusionspåsar och infusionsaggregat.

Infusion

Administrering av oxaliplatin kräver ingen föregående hydrering.

Oxaliplatin utspätt i 250–500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning för att få en koncentration på minst 0,2 mg/ml måste infunderas i en perifer ven eller central venkateter under 2–6 timmar. När oxaliplatin administreras tillsammans med 5-fluorouracil, måste oxaliplatininfusion föregå administrering av 5-fluorouracil.

Destruktion

Ej använt läkemedel och allt material som har använts för spädning och administrering ska destrueras enligt gällande anvisningar för cytostatika i enlighet med gällande krav i fråga om omhändertagande av farligt avfall.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

44392

2011-09-16

2016-11-10