iMeds.se

Oxaliplatin Fresenius Kabi

Information för alternativet: Oxaliplatin Fresenius Kabi 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Oxaliplatin Fresenius Kabi 5 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 5 mg oxaliplatin.

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg oxaliplatin.

20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg oxaliplatin.

40 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 200 mg oxaliplatin.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning utan synliga partiklar.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) är indicerat för:


4.2 Dosering och administreringssätt


Beredningen av cytotoxiska läkemedel måste utföras av utbildad personal med kunskap om läkemedlet som används, under förhållanden som garanterar läkemedlets stabilitet, skydd av miljön och i synnerhet skydd av personalen som handhar läkemedlen, enligt sjukhusets policy. Det kräver ett område för iordningsställande enbart avsett för detta ändamål. Det är förbjudet att röka, äta eller dricka inom detta område (se avsnitt 6.6).


Dosering


ENDAST FÖR VUXNA


Den rekommenderade dosen oxaliplatin vid adjuvant behandling är 85 mg/m² intravenöst varannan vecka i 12 cykler (6 månader).


Den rekommenderade dosen oxaliplatin vid behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m² intravenöst varannan vecka.


Den givna dosen ska justeras efter tolerabilitet (se avsnitt 4.4).


Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner, dvs. 5-fluorouracil (5-FU).


Oxaliplatin administreras under 2‑6 timmar som intravenös infusion i 250‑500 ml 5 % glukoslösning, vilket ger en koncentration på 0,20‑0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentration som används i klinisk praxis vid en oxaliplatindos på 85 mg/m².


Oxaliplatin används huvudsakligen i kombination med behandlingar baserade på kontinuerlig infusion av 5-FU. Vid dosering varannan vecka används 5-FU behandling som kombinerar bolus och kontinuerlig infusion.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion:

Oxaliplatin har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion kan behandling initieras med den normala rekommenderade dosen (se avsnitt 4.4). Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion:

I en fas I-studie på patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion, föreföll frekvensen och svårighetsgraden av rubbningar i lever och gallvägar ha samband med progredierande sjukdom och försämrade leverfunktionsvärden före påbörjande av oxaliplatinbehandlingen. Ingen specifik dosjustering gjordes för patienter med onormala leverfunktionsvärden under den kliniska utvecklingen.


Pediatrisk population:

Det finns ingen relevant indikation för användning av oxaliplatin till barn. Oxaliplatins effekt i monoterapi hos pediatriska patienter med solida tumörer har inte fastställts (se avsnitt 5.1).


Äldre patienter:

Ingen ökning av allvarlig toxicitet observerades när oxaliplatin användes som enda läkemedel eller i kombination med 5-FU hos patienter över 65 år. Därför krävs ingen specifik anpassning av dosen för äldre patienter.


Administreringssätt


Oxaliplatin administreras som intravenös infusion.


Administreringen av oxaliplatin kräver inte övervätskning.


Oxaliplatin utspätt i 250‑500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning, vilket ger en koncentration på minst 0,20 mg/ml, måste infunderas via central venkateter eller i en perifer ven under 2‑6 timmar. Oxaliplatininfusion måste alltid föregå administreringen av 5-FU.


Vid extravasation måste administreringen avbrytas omedelbart.


Bruksanvisning:


Oxaliplatin måste spädas före användning. Endast 5 % (50 mg/ml) glukoslösning får användas till spädning (se avsnitt 6.6).


4.3 Kontraindikationer


Oxaliplatin är kontraindicerat hos patienter som


4.4 Varningar och försiktighet


Oxaliplatin ska endast användas på avdelningar som är specialiserade på onkologi och ska administreras under överinseende av en erfaren onkolog.


Nedsatt njurfunktion

Då information om säkerhet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad, skall administrering enbart övervägas efter noggrann risk/nyttabedömning för patienten. I denna situation ska njurfunktionen övervakas noggrant och dosen justeras enligt toxicitet.


Tidigare allergiska reaktioner

Patienter med tidigare allergisk reaktion mot andra produkter som innehåller platina ska övervakas särskilt för allergiska symtom. Vid en anafylaktisk reaktion på oxaliplatin ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig symtomatisk behandling sättas in. Återinsättande av oxaliplatin till dessa patienter är kontraindicerat.


Extravasation

Vid extravasation måste infusionen avbrytas omedelbart och sedvanlig symtomatisk lokalbehandling sättas in.


Neurologiska toxicitet

Oxaliplatins neurologiska toxicitet ska övervakas noggrant, särskilt vid samtidig administrering av andra läkemedel med specifik neurologisk toxicitet. En neurologisk undersökning ska utföras före varje administrering och därefter regelbundet.


Laryngofaryngeal dysestesi

Om patienten utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt 4.8) under eller inom de närmaste timmarna efter 2-timmarsinfusionen, ska nästa oxaliplatininfusion ges över 6 timmar.


Neurologiska symtom

Om neurologiska symtom (parestesi, dysestesi) uppträder, ska följande rekommenderade justering av oxaliplatindosen baseras på dessa symtoms varaktighet och svårighet:


Perifer sensorisk neuropati

Patienten ska informeras om risken för kvarstående symtom på perifer sensorisk neuropati efter avslutad behandling. Lokaliserade måttliga parestesier eller parestesier som kan påverka funktionsförmågan kan kvarstå i upp till 3 år efter avslutad adjuvant behandling.


Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS)

Fall av RPLS har rapporterats hos patienter som fått oxaliplatin i kombination med kemoterapi. RPLS är ett sällsynt, reversibelt, snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd, som kan ge krampanfall, högt blodtryck, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska störningar (se avsnitt 4.8). Diagnosen baseras på bekräftande hjärnröntgen, helst MRI (Magnetic Resonance Imaging).


Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet, som yttrar sig som illamående och kräkningar, bör behandlas profylaktiskt och/eller med terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt 4.8).


Svår diarré/kräkning kan orsaka uttorkning, paralytisk ileus, tarmobstruktion, hypokalemi, metabol acidos och njurfunktionsnedsättning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5-FU.


Hematologisk toxicitet

Om hematologisk toxicitet uppträder (neutrofiltal <1,5 x 109/l eller trombocyttal <50 x 109/l) ska administrering av nästa behandling skjutas upp till dess att hematologiska värden har återgått till acceptabla nivåer. En fullständig kontroll av blodvärden med differentialräkning av vita blodkroppar ska utföras före behandlingsstart och före varje efterföljande behandling.

Patienter måste få tillräcklig information om risken för diarré/kräkning, mukosit/stomatit och neutropeni efter administrering av oxaliplatin och 5-FU, så att de omedelbart kan kontakta behandlande läkare för lämplig vård.


Om mukosit/stomatit uppträder med eller utan neutropeni, ska nästa behandling skjutas upp till dess att mukosit/stomatit har förbättrats till grad 1 eller lindrigare, och/eller till dess att neutrofiltalet är ≥1,5 x 109/l.


Vid kombination av oxaliplatin och 5-FU (med eller utan folinsyra (FA)) ska sedvanliga dosjusteringar för toxiciteter associerade med 5-FU göras.


Om diarré av grad 4, neutropeni av grad 3‑4 (neutrofiltal <1,0 x 109/l), trombocytopeni av grad 3‑4 (trombocyttal <50 x 109/l) uppträder, ska dosen oxaliplatin sänkas från 85 mg/m² till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling) utöver eventuell nödvändig dossänkning av 5- FU.


Respiratoriska symtom

Vid oförklarliga respiratoriska symtom som icke-produktiv hosta, dyspné, rassel eller radiologiska lunginfiltrat, ska oxaliplatin sättas ut till dess att ytterligare lungundersökningar utesluter interstitiell lungsjukdom eller lungfibros (se avsnitt 4.8).


Levertoxicitet

Vid onormala leverfunktionsvärden eller portal hypertoni som inte uppenbart beror på levermetastaser, bör mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerade hepatiska kärlrubbningar övervägas.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Hos patienter som har fått en engångsdos oxaliplatin på 85 mg/m² omedelbart före administrering av 5-FU har ingen förändring av exponeringsnivån för 5-FU observerats. Ingen signifikant förändring av oxaliplatins bindning till plasmaproteiner har observeratsin vitro med följande substanser: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel och natriumvalproat.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns för närvarande inga data om läkemedlets säkerhet vid administrering under graviditet. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Därför är oxaliplatin inte att rekommendera under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Administrering av oxaliplatin kan endast övervägas efter nytta/risk-bedömning för fostret och med patientens samtycke i förväg.


Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och ska använda ett effektivt preventivmedel. Gentoxiska effekter observerades med oxaliplatin i de prekliniska studierna. Därför ska manliga patienter som behandlas med oxaliplatin avrådas från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandlingen. Manliga patienter bör också informera sig om möjligheten att före behandlingen spara sperma genom nedfrysning.


Fertila kvinnor/preventivmedelsbehandling hos män och kvinnor

Adekvata preventivmedel skall användas under behandling samt 4 månader efter behandling av kvinnor och 6 månader efter behandling av män.


Amning

Utsöndring av oxaliplatin i bröstmjölk har inte studierats. Amning är kontraindicerad under oxaliplatinbehandling.


Fertilitet

Oxaliplatin han ha fertilitetshämmande effekter, vilka kan vara irreversibla (se avsnitt 4.4).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Oxaliplatinbehandling medför emellertid ökad risk för yrsel, illamående och kräkning och andra neurologiska symtom som påverkar gång och balans. Detta kan leda till mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar


De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkning och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och doskumulativ perifer sensorisk neuropati). Generellt var dessa biverkningar vanligare och svårare med oxaliplatin och 5-FU/FA än med enbart 5-FU/FA.


De frekvenser som rapporteras i tabellen nedan härrör från kliniska prövningar med behandling av metastaserande cancer och adjuvant behandling (416 respektive 1 108 patienter i behandlingsarmarna med oxaliplatin 5-FU/FA) och från erfarenheter efter godkännande för försäljning.


Frekvenser i tabellen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Mer information lämnas efter tabellen.

MeDRA organ­system­klass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer*

Infektion

Rinit

Övre luftvägs­infektion

Neutropen sepsis


Blodet och lymf­systemet*

Anemi

Neutropeni

Trombo­cytopeni

Leukopeni

Lymfopeni

Febril neutropeni

Autoimmun trombo­cyto­peni

Hemolytisk anemi

Autoimmun pancyto­peni

Immun­systemet*

Allergi/allergisk reaktion+



Metabolism och nutrition

Anorexi

Hypokalemi

Blodsocker-förändringar

Natremi-förändringar

Dehydrering

Metabol acidos

Psykiska störningar

Depression

Insomni

Nervositet

Centrala och perifera nerv­systemet*

Perifer sensorisk neuropati

Sensorisk rubbning

Dysgeusi

Huvudvärk

Yrsel

Motorisk neurit

Meningism

Dysartri

Reversibelt posteriort leuko­encefalo­patisyndrom (RPLS eller PRES)**

Ögon

Konjunktivit

Synrubbning

Övergående synförlust, reversibel efter avslutad behandling

Övergående nedsatt synskärpa

Synfälts­störningar

Optisk neurit

Öron och balans­organ

Ototoxicitet

Dövhet

Blodkärl

Näsblod

Blödning

RodnadDjup ventrombos

Lungemboli


Andnings­vägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné

Hosta

Hicka

Interstitiell lungsjukdom

Lungfibros**

Magtarm­kanalen*

Illamående

Diarré

Kräkning

Stomatit/ mukosit

Buksmärtor

Förstoppning

Dyspepsi

Gastroesofagal reflux

Gastro­intestinal blödning

Rektal blödning

Ileus

Tarm­obstruktion

Kolit inkl. Clostridium difficile-orsakad diarré

Pankreatit

Hud och subkutan vävnad

Hudbesvär

Alopeci

Hud-exfoliation (dvs, hand- och fotsyndrom)

Erytematöst utslag

Hudutslag

Hyperhidros

Nagelbesvär

Allergisk vaskulit

Muskulo­skeletala systemet och bindväv

Ryggvärk

Ledvärk

Skelettsmärta


Njurar och urinvägar

Hematuri

Dysuri

Onormal miktions­frekvens

Förhöjt kreatinin i blodet


Allmänna symtom och/eller symtom vid admin-istrerings­stället

Utmattning

Feber++

Asteni

Smärta

Reaktion vid injektions­stället+++

Stelhet



Lever och gallvägar

Förhöjda leverenzymer

Förhöjt bilirubin i blodet



Undersök-ningar

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Förhöjt laktat­dehydrogenas i blodet

Viktökning (adjuvant behandling)

Viktminskning (behandling av metastas-erande cancer)


* Se detaljerat avsnitt nedan.

** Se avsnitt 4.4.


+Mycket vanliga: allergier/allergiska reaktioner som inträffar främst under infusion, ibland med dödlig utgång.

Vanliga allergiska reaktioner inkluderar hudutslag, särskilt urtikaria, konjunktivit och rinit.

Vanliga anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner, däribland bronkospasm, angioödem, hypotoni, känsla av bröstsmärta och anafylaktisk chock. Fördröjd överkänslighet har också rapporterats med oxaliplatin timmar eller till och med dagar efter infusionen.


++Mycket vanliga: feber, stelhet (tremor), antingen på grund av infektion (med eller utan febril neutropeni) eller möjligen orsakad av en immunologisk mekanism.

+++Reaktioner vid injektionsstället inklusive lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasation kan också leda till lokal smärta och inflammation som kan vara svår och leda till komplikationer, inklusive nekros, särskilt när oxaliplatin infunderas via en perifer ven (se avsnitt 4.4).


Hematologisk toxicitet


Incidens per patient (%), per grad

Oxaliplatin och 5-FU/FA 85 mg/m² varannan vecka

Behandling av metastaserande cancer

Adjuvant behandling

Alla grader

Gr 3

Gr 4

Alla grader

Gr 3

Gr 4

Anemi

82,2

3

<1

75,6

0,7

0,1

Neutropeni

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Trombocytopeni

71,6

4

<1

77,4

1,5

0,2

Febril neutropeni

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Neutropen sepsis

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Erfarenheter efter marknadsintroduktion, utan känd frekvens

Hemolytiskt uremiskt syndrom


Allergiska reaktioner:


Incidens per patient (%), per grad

Oxaliplatin och 5-FU/FA 85 mg/m² varannan vecka

Behandling av metastaserande cancer

Adjuvant behandling

Alla grader

Gr 3

Gr 4

Alla grader

Gr 3

Gr 4

Allergiska reaktioner/allergi

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6

Centrala och perifera nervsystemet

Oxaliplatins dosbegränsande toxicitet är neurologisk. Den omfattar sensorisk perifer neuropati som kännetecknas av dysestesi och/eller parestesi i extremiteterna med eller utan kramper, ofta utlöst av exponering för kyla. Dessa symtom förekommer hos upp till 95 % av de behandlade patienterna. Varaktigheten av symtomen, som vanligen går tillbaka mellan behandlingarna, ökar med antalet behandlingscykler.


Vid smärta och/eller funktionsstörning ska dosen justeras eller behandlingen rentav sättas ut, beroende på symtomens varaktighet (se avsnitt 4.4).


En sådan funktionsstörning omfattar svårigheter att utföra finmotoriska rörelser och är en möjlig följd av sensorisk nedsättning. Risken för uppkomst av kvarstående symtom är ca 10 % vid en kumulativ dos på 850 mg/m² (10 cykler) och 20 % vid en kumulativ dos på 1 020 mg/m² (12 cykler).


I de flesta fall förbättras de neurologiska tecknen och symtomen eller försvinner helt efter avslutad behandling. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna inga eller lindriga symtom 6 månader efter behandlingens slut. Vid uppföljning i upp till 3 år hade ca 3 % av patienterna antingen kvarstående lokala parestesier av måttlig intensitet (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).


Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt 5.3) har rapporterats. De börjar inom några timmar efter administrering och uppträder ofta vid exponering för kyla. De yttrar sig vanligen som övergående parestesi, dysestesi och hypoestesi. Akut syndrom med faryngolaryngeal dysestesi uppträder hos 1‑2 % av patienterna och karakteriseras av en subjektiv känsla av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla utan några objektiva tecken på andnöd (ingen cyanos eller hypoxi) eller laryngospasm eller bronkospasm (ingen stridor eller väsande andning; käkkramp, onormal känsla i tungan, dysartri och en känsla av trånghet i bröstet har även observerats. Även om antihistaminer och bronkvidgande medel har givits i sådana fall, är symtomen snabbt reversibla även utan behandling. Förlängning av infusionen bidrar till att minska incidensen av detta syndrom (se avsnitt 4.4).Ibland har andra symtom observerats, inklusive käkkramp/ofrivilliga muskelkontraktioner/ muskelryckningar/myoklonus, onormal koordination/onormal gång/ataxi/balansrubbningar och trånghet/tryck/obehag/smärta i hals eller bröst. Dessutom kan kranialnervsdysfunktioner förekomma, eller förekomma som en enskild händelse i form av ptos, diplopi, afoni/dysfoni, heshet, ibland beskriven som stämbandsparalys, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskriven som afasi, trigeminusneuralgi/ansiktssmärta/ögonsmärta, nedsatt synskärpa, synfältsrubbningar.


Andra neurologiska symtom som dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes tecken rapporterades under behandling med oxaliplatin. Enstaka fall av optisk neurit har rapporterats.


Matsmältningstoxicitet


Incidens per patient (%), per grad

Oxaliplatin och 5-FU/FA 85 mg/m² varannan vecka

Behandling av metastaserande cancer

Adjuvant behandling

Alla grader

Gr 3

Gr 4

Alla grader

Gr 3

Gr 4

Illamående

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

Diarré

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Kräkning

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mukosit/stomatit

39,9

4

<1

42,1

2,8

0,1

Profylax och/eller behandling med potenta antiemetiska medel är indicerat.


Svår diarré/kräkning kan orsaka uttorkning, paralytisk ileus, tarmobstruktion, hypokalemi, metabol acidos och njurfunktionsnedsättning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5-FU (se avsnitt 4.4).


Lever och gallvägar


Mycket sällsynta (≤1/10 000):

Leversinusoidalt obstruktionssyndrom, även kallat veno-ocklusiv leversjukdom, eller patologiska manifestationer i samband med sådan leversjukdom, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationer kan vara portal hypertoni och/eller förhöjda transaminaser.


Njurar och urinvägar


Mycket sällsynta (≤1/10 000):

Akut tubulär nekros, akut interstitiell nefrit och akut njursvikt.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin.


Symtom

Vid överdosering kan exacerbation av biverkningar förväntas.


Behandling

Övervakning av hematologiska parametrar bör inledas och symtomatisk behandling ges.


5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar

ATC-kod: L01XA03


Oxaliplatin är ett antineoplastiskt läkemedel som tillhör en ny klass av platinabaserade föreningar i vilka platinaatomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan ("DACH") och en oxalatgrupp.


Oxaliplatin är en singel enantiomer Cis-[oxalo (trans-1-1,2-DACH) platina].


Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av både cytotoxisk aktivitet in vitro och antitumoral aktivitet in vivoi en lång rad tumörmodellsystem, inklusive modeller av human kolorektalcancer. Oxaliplatin uppvisar också aktivitet in vitro och in vivo i olika cisplatinresistenta modeller.


En synergistisk cytotoxisk verkan har observeras både in vitro och in vivo vid kombination med 5-FU.


Verkningsmekanism

Även om oxaliplatins verkningsmekanism inte är helt klarlagd, visar studier att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA och bildar tvärbindningar både inom och mellan DNA-strängar med avbrott av DNA-syntesen som följd, vilket ger cytotoxiska och antitumorala effekter.


Tre kliniska studier rapporterar effekten av oxaliplatin (85 mg/m² varannan vecka) kombinerat med 5-FU/FA hos patienter med metastaserande kolorektalcancer:


I den 2-armade jämförande fas III-studien EFC2962 av första linjens behandling randomiserades 420 patienter till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) eller till kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).


I den jämförande 3-armade studien EFC4584 av tidigare behandlade patienter randomiserades 821 patienter som var behandlingsresistenta mot kombinationen irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA antingen till enbart 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), oxaliplatin som monoterapi (N=275) eller kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).


Slutligen inkluderade den icke kontrollerade fas II-studien EFC2964 patienter som var behandlingsresistenta mot enbart 5-FU/FA och som behandlades med kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).


Klinisk effekt och säkerhet

De två randomiserade kliniska prövningarna, EFC2962 med första linjens behandling och EFC4584 med tidigare behandlade patienter, visade en signifikant högre svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) jämfört med behandling med enbart 5-FU/FA. I studien EFC4584 på behandlingsresistenta, tidigare behandlade patienter, var skillnaden i medianvärdet för total överlevnad (OS) mellan kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA inte statistiskt signifikant.


Svarsfrekvens under FOLFOX4 kontra LV5FU2

Svarsfrekvens, % (95 % CI) oberoende radiologisk granskning, ITT-analys

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin som monoterapi

Första linjens behandling

EFC2962

Utvärdering av svar var 8:e vecka

22

(16-27)

49

(42-46)

NA*

P-värde = 0,0001

Tidigare behandlade patienter

EFC4584

(behandlingsresistenta mot CPT-11 + 5-FU/FA)

Utvärdering av svar var 6:e vecka

0,7


(0,0-2,7)

11,1


(7,6-15,5)

1,1


(0,2- 3,2)

P-värde < 0,0001

Tidigare behandlade patienter

EFC2964

(behandlingsresistenta mot 5-FU/FA)

Utvärdering av svar var 12:e vecka

NA*

23

(13-36)

NA*

* NA: Ej relevant


Medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) / mediantid till progression (TTP)


FOLFOX4 kontra LV5FU2

Medianvärde för PFS/TTP,

Månader (95 % CI)

ITT-analys med oberoende radiologisk granskning

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin som monoterapi

Första linjens behandling

EFC2962 (PFS)

6,0

(5,5-6,5)

8,2

(7,2-8,8)

NA*

Log-rank p-värde = 0,0003

Tidigare behandlade patienter

EFC4584 (TTP)

(behandlingsresistenta mot CPT-11 + 5-FU/FA)

2,6

(1,8-2,9)

5,3

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

Log-rank p-värde <0,0001

Tidigare behandlade patienter

EFC2964

(behandlingsresistenta mot 5-FU/FA)

NA*

5,1

(3,1-5,7)

NA*

* NA: Ej relevant


Medianvärde för total överlevnad (OS) under FOLFOX4 kontra LV5FU2

Medianvärde för OS, månader

(95 % CI)

ITT-analys

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin som monoterapi

Första linjens behandling

EFC2962

14,7

(13,0-18,2)

16,2

(14,7-18,2)

NA*

Log-rank p-värde = 0,12

Tidigare behandlade patienter

EFC4584

(behandlingsresistenta mot CPT-11 + 5-FU/FA)

8,8

(7,3 - 9,3)

9,9

(9,1-10,5)

8,1

(7,2-8,7)

Log-rank p-värde = 0,09

Tidigare behandlade patienter

EFC2964

(behandlingsresistenta mot 5-FU/FA)

NA*

10,8

(9,3-12,8)

NA*

* NA: Ej relevant


Av de tidigare behandlade patienter (EFC4584) som hade sjukdomssymtom vid baseline, upplevde en högre andel av dem som behandlades med oxaliplatin och 5-FU/FA en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symtom jämfört med dem som behandlades med enbart 5-FU/FA (27,7 % kontra 14,6 %, p=0,0033).


Hos tidigare obehandlade patienter (EFC2962) påvisades ingen statistiskt signifikant skillnad i livskvalitet mellan de två behandlingsgrupperna. Livskvalitetspoängen var emellertid generellt bättre i kontrollarmen för globalt hälsotillstånd och smärta och sämre i oxaliplatingruppen för illamående och kräkning.


I den jämförande fas III-studien MOSAIC (EFC3313) av adjuvant behandling randomiserades 2 246 patienter (899 med stadium II/Dukes B2 och 1 347 med stadium III/Dukes C) till att få antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, N=1 123 (B2/C) = 448/675) eller kombinationen oxaliplatin och 5FU/FA (FOLFOX4, N=1 123 (B2/C) = 451/672), utöver total resektion av den primära kolontumören.


ECF 3313; 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* för den totala populationen

Behandlingsarm

LV5FU2

FOLFOX4

Procentuell 3 års sjukdomsfri överlevnad

(95 % CI)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76,2-81,1)

Riskkvot (95 % CI)

0,76

(0,64-0,89)

Stratifierat log-ranktest

P=0,0008

* medianuppföljning 44,2 månader (samtliga patienter följdes i minst 3 år)


Studien visade en total signifikant fördel med avseende på 3 års sjukdomsfri överlevnad för kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med enbart 5-FU/FA (LV5FU2).


ECF 3313; 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* efter sjukdomsstadium

Patientens stadium

Stadium II

(Dukes B2)

Stadium III

(Dukes C)

Behandlingsarm

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Procentuell 3 års sjukdomsfri överlevnad

(95 % CI)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84,3-90,5)

65,8

(62,2-69,5)

72,8

(69,4-76,2)

Riskkvot (95 % CI)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

Log-ranktest

P=0,151

P=0,002

* medianuppföljning 44,2 månader (samtliga patienter följdes i minst 3 år)


Total överlevnad (ITT-analys)

Vid tidpunkten för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var primär endpoint i MOSAIC-studien, levde 85,1 % av patienterna fortfarande i FOLFOX4-armen kontra 83,8 % i LV5FU2-armen. Detta innebär en total minskning av mortalitetsrisken med 10 % till fördel för FOLFOX4, vilken inte når statistisk signifikans (riskkvot=0,90).Sifforna var 92,2 % kontra 92,4 % i subpopulationen med sjukdomsstadium II (Dukes B2) (riskkvot=1,01) och 80,4 % kontra 78,1 % i subpopulationen med sjukdomsstadium III (Dukes C) (riskkvot=0,87), för FOLFOX4 respektive LV5FU2.


Oxaliplatin som enda läkemedel har utvärderats i en pediatrisk population i 2 fas I-studier (69 patienter) och 2 fas II-studier (166 patienter). Totalt 235 pediatriska patienter (7 månader 22 år) med solida tumörer har behandlats. Oxaliplatins effekt som monoterapi i de behandlade pediatriska populationerna har inte fastställts. Båda fas II-studier avbröts i förtid på grund av uteblivet tumörsvar.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Farmakokinetiken för enskilda aktiva föreningar har inte fastställts. Farmakokinetiken för ultrafiltrerbar platina, som motsvarar en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva platinaföreningar, efter en 2-timmars infusion av oxaliplatin i dosen 130 mg/m² var tredje vecka i 1‑5 cykler eller oxaliplatin 85 mg/m² varannan vecka i 1‑3 cykler är som följer:


Sammanfattning av beräkningar av farmakokinetiska parametrar för platina i ultrafiltrat efter upprepade doser oxaliplatin 85 mg/m² varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka

Dos

Cmax

AUC0-48

AUC

t1/2α

t1/2β

t1/2γ

Vss

CL

μg/ml

μg*h/ ml

μg*h/ ml

h

h

h

l

l/h

85 mg/m²







Genomsnitt

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

SD

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m²







Genomsnitt

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

SD

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Genomsnittsvärden för AUC 0-48och Cmaxbestämdes vid cykel 3 (85 mg/m²) eller cykel 5 (130 mg/m²).

Genomsnittsvärden för AUC, Vss, CL och CLR0-48bestämdes vid cykel 1.

Värden för Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vssoch CL bestämdes med icke-kompartmentanalys.

t1/2α, t1/2β och t1/2γ bestämdes med kompartmentanalys (cykel 1-3 kombinerade).


Distribution

Efter en 2-timmars infusion återfinns 15 % av administrerad platina i den systemiska blodcirkulationen och resterande 85 % distribueras snabbt till vävnader eller utsöndras via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider i dessa matriser som ligger nära den naturliga omsättningen av röda blodkroppar och serumalbumin. Ingen ackumulering observerades i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m² varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka och steady state uppnåddes i cykel 1 i denna matris. De inter- och intraindividuella variationerna är generellt små.


Biotransformation

Biotransformation in vitro anses vara resultatet av icke-enzymatisk nedbrytning och det finns inga bevis för cytokrom P450-medierad metabolism av diaminocyklohexan-(DACH)-ringen. Oxaliplatin genomgår omfattande biotransformation i patienter och ingen intakt aktiv substans kunde påvisas i ultrafiltrat av plasma efter en 2-timmarsinfusion. Flera cytotoxiska biotransformationsprodukter, däribland monokloro-, dikloro- och diaqua-DACH-platinaföreningar har identifierats i den systemiska cirkulationen tillsammans med ett antal inaktiva konjugat vid senare tidpunkter.


Eliminering

Platina utsöndras huvudsakligen via urinen främst under de första 48 timmarna efter administrering.


Dag 5 hade ca 54 % av den totala dosen återfunnits i urinen och <3 % i feces.


Effekten av nedsatt njurfunktion på dispositionen av oxaliplatin har studerats på patienter med varierande grad av njurfunktion. Oxaliplatin gavs i en dos på 85 mg/m² till kontrollgruppen med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min, n = 12) och till patienter med lätt (CLcr = 50 till 80 ml/min, n = 13) och måttligt (CLcr = 30 till 49 ml/min, n = 11) nedsatt njurfunktion, och i en dos på 65 mg/m² till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min, n = 5). Medianexponering var 9, 4, 6 respektive 3 cykler, och PK-data vid cykel 1 erhölls i 11, 13, 10 respektive 4 patienter.


För plasma ultrafiltrat (PUF) platina syntes en ökning i AUC, AUC/dos och en minskning i total och renal CL och Vss med ökande njurfunktionsnedsättning, särskilt i den (lilla) grupp av patienter med gravt nedsatt njurfunktion: punktskattning (90 % CI ) av den beräknade genomsnittliga kvoten av nedsatt status kontra normal njurfunktion för AUC/dos var 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) respektive 4,81 (3,49, 6,64) för patienter med lätt till måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion.


Eliminering av oxaliplatin är signifikant korrelerad till kreatininclearance. Totalt PUF platina CL var 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) respektive 0,21 (0,15, 0,29) och för Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) respektive 0,27 (0,20, 0,36) för patienter med mild, måttlig respektive svår njursvikt. Totalclearance för PUF platina hade därmed minskat med 26 % i mild, 57 % i måttlig respektive 79 % i gravt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal funktion.


Renal clearance av PUF platina reducerades hos patienter med nedsatt njurfunktion med 30 % vid lätt, 65% i måttlig och 84 % i gravt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal funktion.


Det sågs en ökning i beta halveringstid PUF platina med ökande grad av njurfunktions-nedsättning främst i gruppen med gravt nedsatt njurfunktion. Trots det låga antalet patienter med gravt nedsatt njurfunktion, är dessa uppgifter av betydelse för patienter med svår njursvikt och bör tas i beaktande vid förskrivning oxaliplatin till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4,4).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Målorganen som identifierades i prekliniska arter (mus, råtta, hund och/eller apa) i endos- och flerdosstudier inkluderade benmärgen, magtarmkanalen, njurarna, testiklarna, nervsystemet och hjärtat. De toxiciteter som observerades i målorganen hos djur överensstämmer med dem som orsakas av andra platinaläkemedel och DNA-skadande, cytotoxiska läkemedel som används i behandling av cancer hos människa, med undantag av effekterna på hjärtat. Effekter på hjärtat observerades endast hos hund och inkluderade elektrofysiologiska rubbningar med letalt kammarflimmer. Kardiotoxicitet anses vara specifik för hund, inte enbart för att den observerades endast hos hund utan också för att de doser som orsakade letal kardiotoxicitet hos hund (150 mg/m²) tolererades väl av människor. Prekliniska studier som använde sensoriska neuroner från råtta tyder på att de akuta neurosensoriska symtom som är relaterade till oxaliplatin kan omfatta en interaktion med spänningsstyrda natriumkanaler.


Oxaliplatin var mutagent och klastogent i testsystem för däggdjur och orsakade embryo-fetal toxicitet hos råtta. Oxaliplatin anses vara en trolig karcinogen, även om studier av karcinogenicitet inte har utförts.


6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Bärnstenssyra

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor


6.2 Inkompatibiliteter


Det utspädda läkemedlet får inte blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller infusionsslang. Oxaliplatin kan administreras tillsammans med folinsyra (FA) med användning av trevägskran i enlighet med anvisningarna för användning som beskrivs i avsnitt 6.6.



6.3 Hållbarhet


2 år


Efter spädning i 5 % (50 mg/ml) glukoslösning har kemisk och fysikalisk stabilitet visats i 24 timmar vid 2‑8 C och i 6 timmar vid 20‑25 C. Av mikrobiologiska skäl ska infusionslösningen användas omedelbart.


Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsbetingelser efter öppnande. Normalt ska förvaringstiden inte vara längre än 24 timmar vid 2‑8 C, såvida inte spädningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25 °C. Får ej frysas.


Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


10 ml koncentrat i en injektionsflaska (typ I av klart glas) med propp av klorbutylgummi och förseglad med ett avtagbart aluminiumlock. Varje flaska kan eventuellt vara innesluten i krympfilm och kan även eventuellt vara förpackad i en ytterförpackning av plast.


20 ml koncentrat i en injektionsflaska (typ I av klart glas) med propp av klorbutylgummi och förseglad med ett avtagbart aluminiumlock. Varje flaska kan eventuellt vara innesluten i krympfilm och kan även eventuellt vara förpackad i en ytterförpackning av plast.


40 ml koncentrat i en injektionsflaska (typ I av klart glas) med propp av klorbutylgummi och förseglad med ett avtagbart aluminiumlock. Varje flaska kan eventuellt vara innesluten i krympfilm och kan även eventuellt vara förpackad i en ytterförpackning av plast.


Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska per kartong.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Liksom med andra potentiellt toxiska föreningar, ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.


Hanteringsanvisning


När sjukvårdspersonal hanterar denna cytotoxiska substans krävs största försiktighet för att garantera säkerheten för den som hanterar substansen och för omgivningen.


Beredning av injicerbara lösningar av cytotoxiska substanser ska utföras i enlighet med sjukhusets rutiner av specialutbildad personal med kunskap om de läkemedel som används och under betingelser som garanterar att läkemedlet, miljön och särskilt den personal som hanterar läkemedlen, skyddas. Detta kräver ett beredningsutrymme som är reserverat för ändamålet. Det är förbjudet att röka, äta och dricka i detta utrymme.


Personalen måste förses med lämplig utrustning för hanteringen, bland annat långärmade rockar, skyddsmasker, huvudskydd, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsmaterial för arbetsytan och uppsamlingspåsar för avfall.


Exkret och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.


Gravida kvinnor måste varnas och undvika att hantera cytotoxiska substanser.


Trasiga behållare måste behandlas med samma försiktighet och betraktas

som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall ska förbrännas i lämpligt märkta, fasta kärl. Se nedanstående avsnitt "Destruktion".


Om oxaliplatinpulver, rekonstituerad lösning eller infusionslösning kommer i kontakt med hud, tvätta omedelbart noga med vatten.


Om oxaliplatinkoncentrat, rekonstituerad lösning eller infusionslösning kommer i kontakt med slemhinnor, tvätta omedelbart noga med vatten.


Särskild försiktighet vid administrering



Anvisningar om användning med FA (som kalciumfolinat eller dinatriumfolinat)

85 mg/m² oxaliplatin intravenös infusion i 250‑500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning ges samtidigt med folinsyra (FA) intravenös infusion i 5 % (50 mg/ml) glukoslösning under 2‑6 timmar med en trevägskran placerad omedelbart före infusionsstället.

Dessa två läkemedel ska inte kombineras i samma infusionspåse. Folinsyra får inte innehålla trometamol som hjälpämne och får endast spädas med isoton 5 % (50 mg/ml) glukoslösning, aldrig med alkaliska lösningar eller natriumklorid eller kloridhaltiga lösningar.


Anvisningar om användning med 5-FU

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner, dvs. 5-FU.


Efter administrering av oxaliplatin ska slangen spolas och därefter administreras 5-FU.


För ytterligare information om läkemedel i kombination med oxaliplatin hänvisas till produktresumén för respektive produkt.


Koncentrat till infusionsvätska

Inspektera lösningen visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.


Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk. Eventuell överbliven lösning ska kasseras (se avsnittet Destruktion nedan).


Spädning innan infusion

Dra upp erforderlig mängd koncentrat ur injektionsflaskan/injektionsflaskorna och späd sedan med 250‑500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning för att få en oxaliplatinkoncentration mellan 0,20 mg/ml och 0,70 mg/ml. Oxaliplatins kemisk-fysikaliska stabilitet har visats för koncentrationsintervallet 0,20‑2,0 mg/ml.


Administrera via intravenös infusion.


Efter spädning i 5 % (50 mg/ml) glukoslösning har kemisk och fysikalisk stabilitet visats i 24 timmar vid 2‑8 C och i 6 timmar vid 20‑25 C. Av mikrobiologiska skäl ska infusionslösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsbetingelser efter öppnande. Normalt ska förvaringstiden inte vara längre än 24 timmar vid 2‑8 C, såvida inte spädningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Inspektera lösningen visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.


Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk. Överbliven infusionslösning ska kasseras (se avsnittet "Destruktion" nedan).


Använd ALDRIGnatriumklorid eller kloridhaltiga lösningar till spädning.


Kompatibiliteten hos oxaliplatin infusionsvätska, lösning, har testats med representativa, PVC-baserade infusionsaggregat.


Infusion

Administreringen av oxaliplatin kräver inte föregående uppvätskning.


Oxaliplatin utspätt i 250‑500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning, vilket ger en koncentration på som lägst 0,20 mg/ml, måste infunderas via central venkateter eller i en perifer ven under 2‑6 timmar. När oxaliplatin administreras tillsammans med 5-FU måste oxaliplatininfusionen föregå administreringen av 5-FU.


Destruktion

Rester av läkemedlet, liksom allt material som har använts för spädning och administrering, måste destrueras i enlighet med sjukhusets standardrutiner för cytotoxiska substanser och i enlighet med lokala föreskrifter beträffande omhändertagande av riskavfall.


7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Fresenius Kabi Oncology Plc

Lion Court

Farnham Road

Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Storbritannien


8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


44409


9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2010-12-10


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-09-27