Information för alternativet: Oxaliplatin Hospira 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Oxaliplatin Hospira 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
2. Oxaliplatin Hospira 5 Mg/Ml Pulver Till Infusionsvätska, Lösning

Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Oxaliplatin Hospira 5 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg oxaliplatin.

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg oxaliplatin.

20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg oxaliplatin.

40 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 200 mg oxaliplatin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) är indicerat för:

• Adjuvant behandling av stadium III (Duke´s C) koloncancer efter total resektion av

primärtumören

• Behandling av metastaserande kolorektalcancer.

Oxaliplatin är avsett för vuxna.

4.2 Dosering och administreringssätt

Beredning av injicerbara cytotoxiska lösningar måste utföras av erfaren, specialiserad personal med kunskaper om sådana läkemedel, under förhållanden som garanterar aseptisk beredning, skydd för miljön och för den som handhar läkemedlen, i enlighet med sjukhusets riktlinjer. Detta bör ske på speciellt anvisad plats. Förbud att röka, äta eller dricka inom detta område ska utfärdas (se avsnitt 6.6).

Dosering:

OXALIPLATIN SKA ENBART GES TILL VUXNA.

Den rekommenderade dosen för adjuvant behandling är 85 mg/m²givet intravenöst varannan

vecka under 12 behandlingscykler (6 månader).

Den rekommenderade dosen för behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m² givet intravenöst varannan vecka.

Dosen anpassas enligt patientens tolerans mot läkemedlet (se avsnitt 4.4.).

Oxaliplatin ska alltid ges före fluoropyrimidiner - dvs 5-fluorouracil (5 FU).

Oxaliplatin ges under 2-6 timmar som intravenös infusion i 250-500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) för att få en koncentration av oxaliplatin på mellan 0,2 mg/ml och 0,7 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentration som används kliniskt för oxaliplatindosen 85 mg/m².

Oxaliplatin har huvudsakligen använts i kombination med regimer baserade på kontinuerlig

infusion av 5-fluorouracil. Vid dosering av oxaliplatin varannan vecka har 5-fluorouracil

givits som kombination av bolus och kontinuerlig infusion.

Särskilda patientgrupper

Oxaliplatin har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3.).

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion kan behandling påbörjas med normal

rekommenderad dos (se avsnitt 4.4 ). Det finns inget behov av dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion.

I en fas I-studie inkluderande patienter med olika nivåer av leverfunktionsnedsättning visades att frekvens och svårighetsgrad av hepatobiliära rubbningar var relaterade till progredierande sjukdom och nedsatta leverfunktionsvärden före påbörjande av oxaliplatinbehandling.

Under den kliniska utvecklingen behövdes ingen specifik dosjustering för patienter med

onormala leverfunktionsvärden.

Det observerades ingen ökning i allvarlig toxicitet när oxaliplatin användes som enda läkemedel eller i kombination med 5-fluorouracil hos patienter äldre än 65 år. Därför

behövs ingen specifik dosjustering för äldre patienter.

Det finns igen relevant användning av oxaliplatin för barn. Effekten för oxaliplatin som monoterapi för barn med solida tumörer har inte fastställts (se avsnitt 5.1.).

Administreringssätt

Oxaliplatin ges som intravenös infusion.

Administreringen av oxaliplatin kräver ingen hyperhydrering.

Oxaliplatin upplöst i 250-500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) med en koncentration som ej understiger 0,2 mg/ml ska ges i en perifer ven eller central venkateter under 2-6 timmar. Oxaliplatininfusionen ska alltid föregå administreringen av 5-fluorouracil.

Går infusionen extravasalt måste infusionen avbrytas omedelbart.

Hanteringsanvisningar:

Oxaliplatin ska spädas före användning. Enbart 5 % glukoslösning (50 mg/ml) får användas till spädning av koncentratet (se avsnitt 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Oxaliplatin är kontraindicerat hos patienter som:

- har överkänslighet mot oxaliplatin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

- ammar

- har myelosuppression före påbörjande av första behandling, vilken yttrar sig som

neutrofiler <2x10⁹/l och/eller trombocyter <100x10⁹/l

- har perifer sensorisk neuropati med funktionsstörning före start av första behandling

- har kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml/min)

4.4 Varningar och försiktighet

Användning av oxaliplatin bör enbart ske vid enheter som är specialiserade på administrering av cytostatika och medlet bör endast administreras under överinseende av läkare med kompetens inom onkologi.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom information om säkerheten hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad, ska behandling övervägas endast efter noggrann bedömning av nytta/risk för patienten. I sådana fall ska njurfunktion monitoreras noggrant och dosen ska justeras beroende på toxiciteten.

Tidigare överkänslighetsreaktion

Patienter med tidigare överkänslighetsreaktion mot någon platinaförening ska observeras med avseende på eventuella allergiska symtom. Om en anafylaktisk reaktion inträffar under behandling med oxaliplatin ska infusionen omedelbart avbrytas och symtomatisk behandling påbörjas. Återinsättning av oxaliplatin är kontraindicerat.

Extravasering

Vid extravasal infusion av oxaliplatin ska administreringen omedelbart avbrytas och symtomatisk lokalbehandling påbörjas.

Neurotoxicitet

Vid administrering av oxaliplatin, speciellt samtidigt med andra potentiellt neurotoxiska

läkemedel, bör patienten observeras noga på grund av risk för neurologiska biverkningar.

Neurologisk undersökning ska utföras före varje ny behandling och därefter med

regelbundna mellanrum.

Laryngofaryngeal dysestesi

Om patienten utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt 4.8) under eller inom de närmaste timmarna efter en 2 timmars-infusion, bör nästa infusion ges över 6 timmar.

Neurologiska symtom

Om neurologiska symtom (parestesier, dysestesier) uppkommer, ska följande rekommenderade dosjusteringar av oxaliplatin, som baserats på duration och allvarlighetsgrad av symtomen, tillämpas:

- Om symtomen varar längre än sju dagar och är svåra ska den påföljande dosen reduceras från 85 till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m²(adjuvant

behandling).

- Om parestesier utan funktionsstörning kvarstår till nästa cykel ska påföljande dos minskas från 85 till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (adjuvant

behandling).

- Om parestesier med funktionsstörning kvarstår till nästa cykel, ska behandlingen med oxaliplatin avbrytas.

- Om dessa symtom förbättras efter att behandlingen avbrutits, kan fortsatt behandling med

oxaliplatin övervägas.

Perifer sensorisk neuropati

Patienten ska informeras om möjliga kvarstående symtom av perifer sensorisk neuropati

efter behandlingens slut. Lokala måttliga parestesier eller parestesier som kan ge

funktionsnedsättning kan kvarstå upp till 3 år efter att den adjuvanta behandlingen avslutats.

ReversibeltPosteriort Leukoencefalopatisyndrom (RPLS)

Fall av ReversibeltPosteriort Leukoencefalopatisyndrom (RPLS, också känt som PRES, Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom)har rapporterats hos patienter som fått oxaliplatin i kombination med annan kemoterapi. RPLS är ett ovanligt, reversibelt och snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd vilket kan omfatta kramper, högt blodtryck, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska besvär (se avsnitt 4.8). Diagnos av RPLS kräver bekräftande hjärnröntgen, företrädesvis MRI (magnetröntgen).

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet, vilken manifesteras i illamående och kräkningar, motiverar profylaktisk och/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt 4.8).

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabolisk acidos och

nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/kräkning, speciellt då oxaliplatin och

5-fluorouracil kombineras.

Hematologisk toxicitet

Om hematologisk toxicitet uppkommer (antal neutrofiler <1,5 x 10⁹/l eller trombocyter

<50 x 10⁹/l) uppskjuts nästa behandling tills de hematologiska värdena har återgått till acceptabla nivåer. Före behandlingsstart och före varje enskild behandling ska kontroll avblodbild inkluderande vita blodceller utföras.

Patienter måste få tillräcklig information beträffande risken för diarré/kräkning,

mukosit/stomatit och neutropeni efter oxaliplatin och 5-fluorouracilbehandling, så att de snabbt kan kontakta behandlande läkare för korrekt behandling. Om mukosit/stomatit med eller utan neutropeni uppkommer, uppskjuts nästa behandling tills mukosit/stomatiten förbättrats till grad 1 eller lägre och/eller tills neutrofilvärdet är ≥ 1,5 x 10⁹/l.

Då oxaliplatin ges tillsammans med 5-fluorouracil (med eller utan folinsyra) ska

5-fluorouracildosen justeras på vanligt sätt beroende på toxicitet.

Vid diarré grad 4, neutropeni grad 3-4 (antal neutrofiler <1,0 x 10⁹/l) eller trombocytopeni grad 3-4 (antal trombocyter <50 x10⁹/l), ska dosen av oxaliplatin reduceras från 85 till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling) som tillägg till erforderlig dosreducering av 5-fluorouracil.

Respiratoriska symtom

Om oförklarliga respiratoriska symtom uppträder, som icke produktiv hosta, dyspné, rassel

eller radiologiska lunginfiltrat, bör oxaliplatin sättas ut till dess ytterligare lungundersökning

kan utesluta interstitiell lungsjukdom eller pulmonell fibros (se avsnitt 4.8 ).

Levertoxicitet

Vid onormala testresultat av leverfunktionen eller vid portal hypertoni som inte

uppenbarligen beror på levermetastaser bör mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerade

hepatiska kärlrubbningar övervägas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hos patienter som fick en engångsdos av 85 mg/m² oxaliplatin omedelbart före administrering av 5-fluorouracil observerades inga förändringar i koncentrationen av 5-fluorouracil.

In vitro har ingen signifikant förändring i plasmaproteinbindningen för oxaliplatin noterats

med följande substanser: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel och natriumvalproat.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Erfarenhet av säker användning av oxaliplatin hos gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Därför rekommenderas inte behandling under graviditet, eller till kvinnor i fertil ålder som ej använder preventivmedel.

Behandling med oxaliplatin ska endast ges efter att patienten har informerats om riskerna för fostret och har gett sitt medgivande.

Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och ska använda effektiva preventivmetoder. Genotoxiska effekter har observerats i prekliniska studier med oxaliplatin. Därför bör manliga patienter som behandlas med oxaliplatin avrådas från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandlingen avslutats och rekommenderas att söka hjälp i syfte att säkerställa tillgången till friska spermier före behandlingen påbörjas.

Fertila kvinnor/preventivmetoder hos män och kvinnor

Lämpliga preventivmedel ska användas under behandling och i 4 månader (kvinnor) och 6 månader (män) efter att behandlingen har avslutats.

Amning

Det har inte studerats om oxaliplatin passerar över i modersmjölk. Behandling med oxaliplatin är kontraindicerad under amning.

Fertilitet

Oxaliplatin kan ha en negativ effekt på fortplantningsförmågan som kan vara irreversibel.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att köra bil eller hantera maskiner har utförts. Oxaliplatinbehandling kan ge ökad risk för yrsel, illamående och kräkningar, och andra neurologiska symtom som påverkar gång och balans, något som kan leda till mindre eller måttlig påverkan på förmågan att köra bil eller hantera maskiner.

4.8 Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkningar och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och kumulativt dosberoende perifer sensorisk neuropati). I allmänhet var dessa biverkningar mer frekvent förekommande och allvarligare då oxaliplatin kombinerats med 5-FU/FA än vid behandling med enbart 5-FU/FA.

Biverkningsfrekvenserna som anges i tabellen nedan baserar sig dels på kliniska prövningar för behandling av metastaserande cancer och adjuvant behandling (416 respektive 1108 patienter i oxaliplatin + 5-FU/FA-armen), dels på erfarenheter efter att oxaliplatin godkänts för försäljning.

Frekvenserna i tabellen definieras enligt följande: mycket vanlig (1/10), vanlig (1/100,

<1/10), mindre vanlig (1/1000, <1/100), sällsynt (1/10000, <1/1000), mycket sällsynt

(<1/10000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mer information finns efter tabellen.

MedDRA organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Infektioner och infestationer*	Infektion	Rinit Infektion i övre luftvägarna Neutropen sepsis
Blodet och lymfsystemet*	Anemi Neutropeni Trombocytopeni Leukopeni Lymfopeni	Febril neutropeni		Autoimmun trombocytopeni Hemolytisk anemi
Immunsystemet*	Allergi/allergiska reaktioner +
Metabolism och nutrition	Anorexi Förändringar av blodsockernivåer Hypokalemi Förändringar av natriumnivåer	Dehydrering	Metabol acidos
Psykiska störningar		Depression Insomnia	Nervositet
Centrala och perifera nervsystemet*	Perifer sensorisk neuropati, Känselbortfall Smakförändring Huvudvärk	Yrsel Neurit i motoriska nerver Meningism		Dysartri Reversibelt Posteriort leukoencefalo-patisyndrom (RPLS eller PRES)**
Ögon		Konjunktivit Synrubbningar	Övergående synförlust (reversibel efter utsättande av behandling)	Övergående nedsatt synskärpa Synfältsstörningar Optisk neurit
Öron och balansorgan			Ototoxicitet	Dövhet
Blodkärl	Epistaxis	Blödning Rodnad Djup tromboflebit Lungemboli
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum	Dyspné Hosta	Hicka		Interstitiell lungsjukdom Lungfibros**
Magtarmkanalen*	Illamående Diarré Kräkningar Stomatit/mukosit Buksmärta Förstoppning	Dyspepsi Gastroesofagal reflux Rektalblödning Gastrointestinal blödning	Ileus Intestinal obstruktion	Kolit inkluderande Clostridium difficile-orsakad diarré Pankreatit
Lever och gallvägar	Ökade leverenzymvärden Ökning av bilirubin i blodet
Hud och subkutan vävnad	Hudbesvär Alopeci	Hudexfoliation (dvs hand- och fotsyndrom) Erytematösa utslag Utslag Ökad svettning Nagelsjukdomar
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta	Artralgi Skelettsmärta
Njurar och urinvägar		Dysuri Abnormal miktionsfrekvens Hematuri Ökning av kreatinin i blodet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Utmattning Feber ++ Asteni Smärta Reaktion vid injektionsstället+++ Tremor
Undersökningar	Ökade alkaliska fosfataser Ökad laktat-dehydrogenas Viktökning (adjuvant behandling)	Viktminskning (behandling av metastaserande cancer)

*Se nedan för mer utförlig information

**Se avsnitt 4.4

+ Vanliga allergiska reaktioner såsom hudutslag (speciellt nässelutslag), konjungtivit, rinit. Vanliga anafylaktiska reaktioner, inklusive bronkospasm, förnimmelse av bröstsmärta, angioödem, hypotension och anafylaktisk chock.

++ Mycket vanligt: feber, stelhet (tremor), antingen på grund av infektion (med eller utan febril neutropeni) eller på grund av immunologisk orsak.

+++ Reaktioner vid injektionsstället inklusive lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasering kan resultera i lokal smärta och inflammation vilket kan vara allvarligt och leda till komplikationer, nekros inkluderat, framförallt när oxaliplatin infunderas genom en perifer ven (se avsnitt 4.4).

Lever och gallvägar

Mycket sällsynt (<1/10 000):

Leversinusoidalt obstruktionssyndrom, också kallat veno-ocklusiv leversjukdom eller patologiska manifestationer relaterade till denna typ av leversjukdom, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationer kan vara portal hypertension och/eller ökningar av transaminaser.

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynt (<1/10 000):

Akut tubulär nekros,akutinterstitiell nefrit ochakut njursvikt.

Hematologisk toxicitet:

Incidens per patient (%) per grad

Oxaliplatin och 5-FU/FA 85 mg/m2 varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3		Grad 4
Anemi	82,2	3	<1	75,6		0,7	0,1
Neutropeni	71,4	28	14	78,9		28,8	12,3
Trombocytopeni	71,6	4	<1	77,4		1,5	0,2
Febril neutropeni	5,0	3,6	1,4	0,7		0,7	0,0
Neutropen sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1		0,6	0,4

Erfarenhet efter godkännandet med ingen känd frekvens: Hemolytiskt uremiskt syndrom.

Gastrointestinal toxicitet:

Incidens per patient (%) per grad

Oxaliplatin och 5- FU/FA 85 mg/m2 varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Illamående	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarré	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Kräkningar	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukosit/stomatit	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Profylaktisk och/eller potent antiemetisk behandling är indicerad.

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabol acidos och

nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/kräkning särskilt då oxaliplatin och 5-

fluorouracil kombineras (se avsnitt 4.4).

Nervsystemet:

Neurologiska biverkningar är dosbegränsande vid behandling med oxaliplatin. De inkluderar sensoriska perifera neuropatier, karaktäriserade av dysestesier och/eller parestesier i extremiterna, med eller utan kramper, som ofta utlöses av kyla. Dessa biverkningar uppkommer hos upp till 95 % av patienterna. Durationen av dessa symtom, som oftast går i regress mellan behandlingarna, ökar med antalet behandlingar.

Uppkomst av smärta och/eller försämrad funktion är, beroende på durationen, indikationer för dosjustering eller avbrott i medicineringen (se avsnitt 4.4).

Sådan försämrad funktion inkluderar svårigheter att utföra precisionsbetonade rörelser och är möjligen en följd av en sensorisk skada. Risken för uppkomst av ihållande symtom vid

kumulativa doser på cirka 850 mg/m² (10 cykler) och 1020 mg/m² (12 cykler) är cirka 10 %

respektive 20 %.

Efter avslutad behandling förbättras eller försvinner de neurologiska symtomen hos majoriteten av patienterna. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna

inga eller milda symtom 6 månader efter behandlingens slut. Vid uppföljning efter 3 år, hade

cirka 3 % av patienterna antingen bestående lokala parestesier av måttlig svårighetsgrad (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).

Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt 5.3) har rapporterats. Symtomen börjar vanligtvis inom några timmars administration och utlöses ofta av kyla. Dessa symtom kan yttra sig som övergående parestesi, dysestesi och hypoestesi. Akut syndrom av laryngofaryngeal dysestesi, som förekommer hos uppskattningsvis 1-2 % av patienterna karaktäriseras av subjektiv känsla av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla, utan några tecken på respiratoriska svårigheter (varken cyanos eller hypoxi), eller laryngospasm eller bronkospasm (varken väsande eller pipande ljud). Antihistaminer och bronkdilaterare har använts som behandling, men symtomen är snabbt reversibla även utan behandling. Förlängning av infusionstiden reducerar incidensen av detta syndrom (se avsnitt 4.4). Ibland har andra symtom, inklusive kramp i käken/muskelkramp/ofrivilliga muskelsammandragningar/muskelryckningar/myoklonus, störd koordination/störd gång/ataxi/balansrubbningar, åtstramande känsla i hals eller bröst/tryck/obehag/smärta. Funktionstörning i kranialnerver kan vara associerat med detta, men kan även förekomma som isolerade händelser så som ptos, diplopi, afoni/dysfoni/heshet, ibland beskrivet som stämbandspares, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskrivet som afasi, trigeminusneuralgi/ansiktssmärta/ögonsmärta, nedsatt synskärpa, synfältsrubbningar.

Andra neurologiska symtom som t ex dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes

tecken har rapporterats under behandling med oxaliplatin. Enstaka fall av optisk neurit har

rapporterats.

Allergiska reaktioner:

Incidens per patient (%) per grad

Oxaliplatin och 5- FU/ FA 85 mg/m2 varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Allergiska reaktioner/ Allergi	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin.

Symtom

Vid en överdosering ökar sannolikt förekomsten av biverkningar.

Behandling

Hematologiska parametrar bör följas och symtomatisk behandling ges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatika/cytotoxiska medel, platinaföreningar

ATC-kod: L01XA03

Oxaliplatin är ett antineoplastiskt läkemedel, som tillhör en ny grupp av platinabaserade

föreningar, där platina atomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan (”DACH”) och en oxalatgrupp.

Oxaliplatin är singel enantiomer, Cis-[oxalato (trans-l-1,2-DACH) platin].

Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av cytotoxisk antitumoral aktivitet både in vitro och in vivo på flera olika typer av tumörer inkluderande humana modeller av kolorektal cancer.

Oxaliplatin har även effekt både in vitro och in vivo på många cisplatinresistenta tumörmodeller.

Synergistisk cytotoxisk effekt har observerats vid kombination med 5-fluorouracil både in

vitro och in vivo.

Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för oxaliplatin är inte helt känd, men undersökningar stöder

uppfattningen att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA

och bildar korsbindningar (interstrand och intrastrand), varvid DNA syntesen avbryts, vilket

leder till cytotoxisk och antitumoral effekt.

Effekten av oxaliplatin (85 mg/m² varannan vecka) i kombination med 5-fluorouracil/ folinsyra för behandling av metastaserande kolorektalcancer har rapporterats i

tre kliniska studier:

- tidigare obehandlade patienter randomiserades i en två-armad, jämförande fas III-studie, EFC2962, till att antingen få 5-fluorouracil/folinsyra (LV5FU2, N=210) eller till att få en kombination av oxaliplatin och 5-fluorouracil/folinsyra (FOLFOX4, N=210).

- tidigare behandlade patienter, som inte svarat på behandling med irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracil/folinsyra kombination, randomiserades i en jämförande tre-armad fas III-studie (EFC4584) till att få antingen enbart 5-fluorouracil/folinsyra (LV5FU2, N=275), enbart oxaliplatin (N=275) eller en kombination av oxaliplatin och 5-fluorouracil/folinsyra (FOLFOX 4, N=271).

-I en icke kontrollerad fas II-studie (EFC2964), med patienter som ej svarat på behandling

med enbart 5-fluorouracil/folinsyra, gavs en kombinationsbehandling med oxaliplatin och 5-

fluorouracil/folinsyra (FOLFOX 4, N=57).

Klinisk effekt och säkerhet

De två randomiserade studierna, EFC2962 (tidigare obehandlade patienter) och EFC4584 (tidigare behandlade patienter), visade en signifikant högre grad av respons och en förlängd progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) i jämförelse med behandling med enbart 5-fluorouracil/folinsyra. I EFC4584, som genomfördes med patienter vilka tidigare inte svarat på behandling, var skillnaden i median överlevnad (OS) mellan kombinationen av oxaliplatin och 5-FU/FA inte statistiskt säkerställd.

Grad av respons FOLFOX 4 vs LV5FU2

Grad av respons i % (95% CI) Oberoende radiologisk ITTanalys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin (monoterapi)
Tidigare obehandlade pat. EFC2962 Utvärdering av respons var 8:e vecka	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
	P-värde=0,0001
Tidigare behandlade pat. EFC4584 (ej svarat på behandling med CPT-11 + 5-FU/FA) Utvärdering av respons var 6:e vecka	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	P-värde<0,0001
Tidigare behandlade pat. EFC2964 (ej svarat på behandling med 5-FU/FA) Utvärdering av respons var 12:e vecka	NA*	23 (13-36)	NA*

NA*: Ej relevant

Progressionsfri överlevnad (PFS) / Tid till progression (TTP)

FOLFOX4 vs LV5FU2

Median PFS/TTP Månader (95% CI) Oberoende radiologisk ITTanalys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin (monoterapi)
Tidigare obehandlade pat. EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Log-rank P-värdet=0,0003
Tidigare behandlade pat. EFC4584 (TTP) (ej svarat på behandling med CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-rank P-värde<0,0001
Tidigare behandlade pat. EFC2964 (ej svarat på behandling med 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

NA*: Ej relevant

Median överlevnad (OS), FOLFOX4 vs LV5FU2

Median OS Månader (95% CI) ITTanalys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin (monoterapi)
Tidigare obehandlade pat. EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank P-värdet=0,12
Tidigare behandlade pat. EFC4584 (ej svarat på behandling med CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank P-värde=0,09
Tidigare behandlade pat. EFC2964 (ej svarat på behandling med 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

NA*: Ej relevant

Av tidigare behandlade patienter (EFC4584), som vid baseline visade symptom på sin sjukdom och som behandlades med oxaliplatin/5-flurouracil/folinsyra upplevde en större andel patienter en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symptom jämfört med patienter som enbart behandlades med 5-flurouracil/folinsyra (27,7% vs 14,6%, p=0,0033).

I gruppen med tidigare obehandlade patienter (EFC2962) sågs ingen statistiskt signifikant

skillnad beträffande någon dimension av livskvalitet, mellan de två behandlingsregimerna. Generellt var livskvalitetspoängen bättre i kontrollarmen avseende allmänt hälsotillstånd och smärta och sämre i oxaliplatin-armen avseende illamående och kräkningar.

I en jämförande fas III-studie, MOSAIC (EFC3313), randomiserades 2246 patienter (899

stadium II/Duke´s B2 och 1 347 stadium III/Duke´s C) till adjuvant behandling med 5-

FU/LV ensamt (LV5FU2,) eller till kombinationen av oxaliplatin och 5-FU/LV (FOLFOX 4) efter komplett resektion av den primära kolontumören.

EFC 3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT)* för den totala

populationen.

* median uppföljning 44,2 månader (alla patienter är följda under minst 3 år)

MOSAIC-studien visade signifikanta fördelar, avseende sjukdomsfri överlevnad efter 3 år,

med kombinationen oxaliplatin och 5-FU/LV (FOLFOX4) jämfört med 5-FU/LV (LV5FU2).

EFC 3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT)* i enlighet med

sjukdomens stadium

*median uppföljning 44,2 månader (alla patineter är följda under minst 3 år)

Total överlevnad (ITT)

Vid tiden för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var primär endpoint för

MOSAIC-studien, levde 85,1 % av patienterna i FOLFOX4-armen jämfört med 83,8 % av

patienterna i LV5FU2. Detta kan översättas till en total riskreduktion i mortalitet med 10% till fördel för FOLFOX4, men det var inte statistiskt säkerställt (hazard ratio = 0,90).

Överlevnadsdata för stadium II (Duke´s B2) visade 92,2 % jämfört med 92,4 % (hazard ratio = 1,01) och 80,4 % jämfört med 78,1 % för patienter i stadium III (Duke´s C, hazard ratio = 0,87) för FOLFOX4 och LV5FU2, i nämnd ordning.

Oxaliplatin som monoterapi har utvärderats hos barn i två fas I (69 patienter) och två fas II-studier (166 patienter). Totalt 235 barn (7 månader-22 år) med solida tumörer har behandlats. Effekten av oxaliplatin som monoterapi hos de behandlade barnen har inte fastställts. Periodisering i båda fas II studierna upphörde på grund av bristande tumörrespons.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Farmakokinetik av individuella aktiva komponenter har inte studerats. Farmakokinetik av

ultrafiltrerbar platina, som representerar en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva

platinaföreningar, efter två timmars infusion med 130 mg/m² var tredje vecka i 1-5 cykler,

och efter 85 mg/m² varannan vecka i 1-3 cykler visas i följande tabell:

Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar för platina, beräknade utifrån ultrafiltrat efter multipla doser av oxaliplatin 85 mg/m² varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka.

Dos	Cmax	AUC 0-48	AUC	t ½a	t½β	t½γ	Vss	CL
	μg/ml	μg* timme/ml	μg* timme/ml	timme	timme	timme	liter	l/timme
85 mg/m2
Medelvärde	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Medelvärde	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Medelvärde för AUC_0-48och C_maxbestämdes vid cykel 3 (85mg/m²) eller vid cykel 5 (130 mg/m²).

Medelvärde för AUC, VSS, CL och CLR0-48 bestämdes vid cykel 1. C_end, C_max, AUC, AUC_0-48 , VSS och CL-värden bestämdes med ”icke-kompartment-analys”. t½α, t½β, and t½γ, bestämdes med “kompartment-analys” (cykel 1-3 kombinerades ).

Distribution

Efter två timmars infusion återfinns 15 % av administrerad platina i den systemiska blodcirkulationen och resterande 85 % har snabbt fördelat sig till vävnader eller utsöndrats via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider som är nära den naturliga livslängden av erytrocyter och serumalbumin. Ingen ackumulering i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m² varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka har

observerats och steady state uppnåddes inom cykel 1 i denna matrix. Inter- och intraindividuella variationer är generellt små.

Metabolism

In vitro biotransformation anses vara resultat av icke-enzymatisk nedbrytning. Det saknas

bevis för en cytokrom P450 -medierad metabolism av diaminocyklohexanringen (DACH).

Det sker en omfattande metabolism av oxaliplatin och inget oförändrat läkemedel går att upptäcka i ultrafiltrat av plasma efter två timmars infusion. Flera cytotoxiska biotransformationsprodukter inkluderande monokloro, dikloro och diaqua DACH platinaföreningar har identifierats i cirkulationen tillsammans med vissa inaktiva konjugat vid senare tidpunkter.

Eliminering

Platina utsöndras till övervägande del via urinen, mestadels under de första 48 timmarna efter infusion.

Vid dag 5, återfanns ca 54 % av den totala dosen i urinen och <3 % i avföringen.

Effekten av njurfunktionsnedsättning vid behandling med oxaliplatin har studerats hos patienter med varierande grad av njurfunktion.

Oxaliplatin administrerades med dosen 85 mg/m² i kontrollgruppen med normal njurfunktion (CLcr>80 ml/min, n=12) och hos patienter med mild försämring (CLcr 50-80 ml/min, n=13) och måttlig njurfunktionsnedsättning (CLcr=30-49 ml/min, n=11) och vid dosen 65 mg/m² hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min, n=5). Medianexponeringen var 9, 4, 6 och 3 cykler vardera. PK-data vid första cykeln uppnåddes hos 11, 13, 10 och 4 patienter vardera.

Det förelåg en ökning i plasma ultrafiltrat (PUF) platinum AUC, AUC/dos och en minskning i totalt och renalt clearance (CL) och Vss med ökande njurfunktionsnedsättning, framförallt i den (lilla) gruppen av patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning: punktskattning (90% KI) av en uppskattad medelkvot av renal status kontra normal njurfunktion för AUC/dos var 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) och 4,81 (3,49, 6,64) för patienter med mild till måttlig respektive allvarlig njurfunktionsnedsättning.

Elimination av oxaliplatin är signifikant korrelerat till kreatininclearance. Total PUF platinaclearance var vardera 0,74 (0,59 , 0,92), 0,43 (0,33 , 0,55) och 0,21 (0,15, 0,29) hos patienter med mild, måttlig respektive allvarlig njurfunktionsnedsättning. För Vss 0,52 (0,41 , 0,65), 0,73 (0,59 , 0,91) och 0,27 (0,20, 0,36) hos patienter med mild, måttlig respektive allvarlig njurfunktionsnedsättning. Total kroppsclearance av PUF platina reducerades därför med vardera 26 % vid mild respektive 57 % vid måttliga och 79 % vid allvarlig njurfunktionsnedsättning jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Renal clearance av PUF platina var reducerad med 30 % hos patienter med milt försämrad njurfunktion, 65 % vid måttlig och med 84 % vid allvarlig njurfunktionsnedsättning jämfört med patienter med normal funktion.

Det förelåg en ökning av betahalveringstiden av PUF platina vid en ökande grad av njurfunktionsnedsättning främst i den grupp med sämst status. Trots det mindre antalet patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning är dessa data viktiga för dessa patienter och ska tas i beaktande vid förskrivning av oxaliplatin hos patienter med försämrad njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Målorganen, identifierade hos mus, råtta, hund och/eller apa i singel- och multidosstudier inkluderade benmärgen, gastrointestinalkanalen, njurarna, testiklarna, centrala nervsystemet och hjärtat. Den toxicitet i målorganen som observerats hos djur är med undantag av hjärtpåverkan av samma typ som toxiciteten orsakad av andra platinaläkemedel och DNA-skadande, cytotoxiska läkemedel som används i behandling av cancer hos människa. Hjärtpåverkan observerades enbart hos hundar och inkluderade elektrofysiologiska störningar med letalt ventrikelflimmer. Kardiotoxicitet tycks vara specifikt för hund, inte enbart därför att den endast observerades hos hundar utan också därför att de doser som orsakade letal kardiotoxicitet hos hundar (150 mg/m²) tolererades väl av människor. Prekliniska studier på sinnesneuron hos råtta antyder att de akuta neurosensoriska symtom som relateras till oxaliplatin omfattar en interaktion med spänningsstyrda natriumkanaler.

Oxaliplatin var mutagen och klastogen i däggdjurssystem och orsakade embryo-fetal toxicitet hos råttor. Oxaliplatin betraktas som trolig carcinogen även om inga carcinogena studier har utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vatten för injektionsvätskor

Vinsyra

Natriumhydroxid (för justering av pH)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. Oxalipatin kan ges samtidigt som folinsyra (FA) via en trevägskran.

- Får INTE kombineras med alkaliska läkemedel eller lösningar, detta gäller speciellt

5-fluorouracil, folinsyra-produkter innehållande trometamol som hjälpämne eller trometamolsalter av andra aktiva substanser. Alkaliska läkemedel eller lösningar påverkar oxaliplatins stabilitet negativt (se avsnitt 6.6).

- Får INTE spädas med natriumkloridlösning eller lösningar som innehåller kloridjoner (inklusive kalcium, kalium och natriumklorid).

- Injektionshjälpmedel innehållande aluminium får EJ användas.

- Blanda INTE Oxaliplatin Hospira med andra läkemedel i samma infusionspåse eller administrera inte i samma infusionslinje som andra läkemedel (se avsnitt 6.6 för instruktion om samtidig administrering av Oxaliplatin Hospira och folinsyra (FA)).

6.3 Hållbarhet

Produkt i originalförpackning: 18 månader

Undersök visuellt före användning. Enbart klara lösningar utan partiklar ska användas.

Efter spädning i 5 % (50 mg/ml) glukoslösning har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning visats för 24 timmar vid 2 °C till 8 °C och 6 timmar vid 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska infusionslösningen användas omedelbart.

Om lösningen inte används omedelbart efter spädning är det användaren som ansvarar för förhållanden före användning och hållbarhet, som normalt inte får vara längre än 24 timmar vid 2 ºC till 8 ºC, såvida spädningen inte utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras vid högst 25C.

Produkt i originalförpackning: Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

1 injektionsflaska à 10 ml koncentrat (typ I injektionsflaska av klart glas med eller utan Onco-Tain skyddsplast) med gummipropp och flip-off lock.

1 injektionsflaska à 20 ml koncentrat (typ I injektionsflaska av klart glas med eller utan Onco-Tain skyddsplast) med gummipropp och flip-off lock.

1 injektionsflaska à 40 ml koncentrat (typ I injektionsflaska av klart glas med eller utan Onco-Tain skyddsplast) med gummipropp och flip-off lock.

Förpackningsstorlek: en injektionsflaska per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom med andra potentiellt toxiska substanser måste försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.

Anvisningar för hantering

Hanteringen av denna cytotoxiska produkt av sjuksköterskor eller annan medicinsk personal kräver omfattande försiktighetsåtgärder för att skydda den personal som handhar läkemedlet samt den omgivande miljön. Beredning av injicerbara cytotoxiska lösningar måste utföras av erfaren, specialiserad personal med kunskaper om sådana läkemedel, under förhållanden som garanterar skydd för miljön och för den som handhar läkemedlen, i enlighet med sjukhusets riktlinjer. Detta bör ske på speciellt anvisad plats. Förbud att röka, äta eller dricka inom detta område ska utfärdas.

Personal måste utrustas med speciell skyddsutrustning, såsom långärmade förkläden, skyddsmask, huvudskydd, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för beredningsplatsen samt kärl för riskavfall.

Avföring och uppkastningar bör hanteras med försiktighet.

Gravida kvinnor bör undvika att hantera cytotoxiska medel.

Eventuellt spruckna kärl måste tas om hand med samma försiktighet och betraktas som riskavfall. Riskavfall bör förbrännas i särskilt märkta, fasta kärl. Se nedan “Destruktion”.

Om oxaliplatinkoncentrat eller infusionslösning kommer i kontakt med hud, tvätta omedelbart kontaktytan noggrant med vatten.

Om oxaliplatinkoncentrat eller infusionslösning kommer i kontakt med slemhinnor, tvätta omedelbart kontaktytan noggrant med vatten.

Speciella anvisningar för administrering

- Använd INTE injektionsmaterial som innehåller aluminium.

- Administrera INTE Oxaliplatin Hospira outspätt.

- Enbart 5% glukoslösning (50 mg/ml) får användas för spädning. Späd INTE med natriumklorid eller lösningar som innehåller klorid.

- Blanda INTE Oxaliplatin Hospira med andra läkemedel i samma infusionspåse eller administrera inte i samma infusionslinje som andra läkemedel.

- Blanda INTE Oxaliplatin Hospira med basiska läkemedel eller lösningar (speciellt inte med 5-fluorouracil, folinsyra-produkter innehållande trometamol som hjälpämne eller trometamolsalter av andra aktiva substanser). Alkaliska läkemedel eller lösningar påverkar oxaliplatins stabilitet negativt.

Anvisning för användning tillsammans med folinsyra (FA) (som kalciumfolinat eller dinatriumfolinat)

Oxaliplatin 85 mg/m² som intravenös infusion i 250-500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) ges samtidigt som folinsyra (FA) som intravenös infusion i 5 % glukoslösning (50 mg/ml), under 2-6 timmar via en trevägskran placerad omedelbart innan injektionsstället används.

Oxaliplatin och folinsyra ska dock aldrig kombineras i samma infusionspåse. Folinsyra-produkterna får inte innehålla trometamol och måste spädas med 5 % isoton glukoslösning (50 mg/ml). Alkaliska lösningsmedel, natriumkloridlösning eller lösningar som innehåller klorid får ej användas.

Anvisning för användning tillsammans med 5 fluorouracil (5 FU)

Oxaliplatin ska alltid ges före fluoropyrimidiner - dvs 5-fluorouracil (5 FU). Efter oxaliplatinadministreringen ska infusionslinjen sköljas innan 5 fluorouracil (5-FU) administreras.

För ytterligare information om produkter som kombineras med oxaliplatin, se respektive produkts produktresumé.

Koncentrat till injektionsvätska, lösning

Undersök visuellt före användning. Enbart klara lösningar utan partiklar ska användas.

Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning ska destrueras.

Spädning före infusion

Dra upp önskad mängd lösning ur injektionsflaskan/flaskorna och späd sedan med 250 ml-500 ml 5 % glukoslösning för att få en koncentration av oxaliplatin på mellan 0,2 mg/ml och 0,7 mg/ml. Det koncentrationsområde där fysisk-kemisk stabilitet för oxaliplatin har påvisats är mellan 0,2 mg/ml och 1,3 mg/ml.

Administreras genom intravenös infusion.

Efter spädning med 5 % glukoslösning har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning visats för 24 timmar vid 2°C till 8°C och 6 timmar vid 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska infusionslösningen användas omedelbart.

Om lösningen inte används omedelbart efter spädning är det användaren som ansvarar för förhållanden innan användning och hållbarhet, som inte får vara längre än 24 timmar vid 2ºC till 8ºC, såvida spädningen inte utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Undersök visuellt före användning. Enbart klara lösningar utan partiklar ska användas.

Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning ska destrueras.

Natriumkloridlösningar eller kloridlösningar får aldrig användas för spädning.

Oxaliplatins kompatibilitet har testats i representativa PVC-baserade infusionsaggregat.

Infusion

Oxaliplatinadministrering kräver ingen föregående hydrering.

Oxaliplatin upplöst i 250-500 ml 5 % glukoslösning med en koncentration av oxaliplatin på minst 0,2 mg/ml ska ges i en perifer ven eller central venkateter under 2-6 timmar. När oxaliplatin administreras tillsammans med 5-fluorouracil, ska oxaliplatininfusion föregå administreringen av 5-fluorouracil.

Destruktion

Kvarvarande läkemedel samt allt material som har använts vid blandning, spädning och administrering ska destrueras enligt gällande rutiner för cytostatikaavfall och ta hänsyn till gällande lagar och föreskrifter.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

24413

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2007-11-09

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-10-15