PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Oxaliplatin SUN 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 5 mg oxaliplatin.

En injektionsflaska med 10 ml koncentrat innehåller 50 mg oxaliplatin.

En injektionsflaska med 20 ml koncentrat innehåller 100 mg oxaliplatin.

En injektionsflaska med 40 ml koncentrat innehåller 200 mg oxaliplatin.

Hjälpämne med känd effekt:

laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning, utan partiklar, med pH mellan 4,00 och 7,00 och osmolalitet mellan 125 och 165 mOsm.

4. Kliniska uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Oxaliplatin i kombination med 5‑fluorouracil (5‑FU) och folinsyra (FA) är avsett för:

• adjuvant behandling av stadium III (Dukes C) koloncancer efter total resektion av primärtumör

• behandling av metastaserande kolorektalcancer.

Beredningen av injektionslösningar med cytostatika måste utföras av utbildad, specialiserad personal med kunskap om de använda läkemedlen, under förhållanden som garanterar att läkemedlet inte skadas, att miljön och särskilt den personal som hanterar läkemedlen skyddas, i enlighet med sjukhusets praxis. Det behövs en beredningsplats som är reserverad för detta ändamål. Det är förbjudet att röka, äta eller dricka på denna plats.

Dosering

ENDAST AVSETT FÖR VUXNA

Den rekommenderade dosen oxaliplatin vid adjuvant behandling är 85 mg/m² intravenöst, upprepat varannan vecka i 12 cykler (6 månader).

Den rekommenderade dosen oxaliplatin för behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m² givet intravenöst varannan veckatills sjukdomsprogresseller oacceptabel toxicitet uppnås.

Den givna dosen ska justeras efter tolerabilitet (se avsnitt 4.4).

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner, dvs. 5‑fluorouracil.

Oxaliplatin administreras under 2‑6 timmar som intravenös infusion i 250‑500 ml 5 % glukoslösning för att få en koncentration på 0,2‑0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentration som används i klinisk praxis vid en oxaliplatindos på 85 mg/m².

Oxaliplatin har huvudsakligen använts i kombination med kontinuerlig infusion av 5‑fluorouracilbaserade regimer. Vid behandling med oxaliplatin varannan vecka har 5‑fluorouracilregimer som kombinerar bolus och kontinuerlig infusion använts.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Oxaliplatin ska inte administreras hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion är den rekommenderade dosen oxaliplatin 85 mg/m²(se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

I en fas I‑studie omfattande patienter med flera olika grader av nedsatt leverfunktion, föreföll frekvens och allvarlighetsgrad av de hepatobiliära sjukdomarna ha samband med progressiv sjukdom och försämrade leverfunktionstester vid studiestart. Inga specifika dosjusteringar gjordes för patienter med onormala leverfunktionstester under klinisk utveckling.

Äldre patienter

Det observerades ingen ökning av allvarliga toxiciteter när oxaliplatin användes som enda läkemedel eller i kombination med 5‑fluorouracil hos patienter över 65 års ålder. Följaktligen behövs ingen specifik dosjustering för äldre patienter.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av oxaliplatin för barn. Effekten av oxaliplatin som enda läkemedel i pediatriska populationer med solida tumörer har inte fastställts (se avsnitt 5.1).

Administreringssätt

Oxaliplatin ges genom intravenös infusion.

Administrering av oxaliplatin kräver ingen hyperhydrering.

Oxaliplatin utspätt i 250‑500 ml 5 % glukoslösning för att få en koncentration på minst 0,2 mg/ml, måste infunderas via en central venkateter eller perifer ven under 2‑6 timmar.

Infusion av oxaliplatin måste alltid ske före administrering av 5‑fluorouracil.

Bruksanvisning

Oxaliplatin måste spädas före användning. Endast 5 % glukoslösning får användas för att späda koncentratet till infusionsvätska, lösning. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Vid extravasation måste administreringen omedelbart avbrytas.

4.3 Kontraindikationer

Oxaliplatin är kontraindicerat för patienter som

- har en känd anamnes på överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

- ammar

- har myelosuppression innan första kuren startar, vilket yttrar sig som neutrofilantal på <2x 10⁹/l och/eller trombocytantal på <100 x 10⁹/l

- har en perifer sensorisk neuropati med funktionsnedsättning före första kuren

- har gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml/min) (se avsnitt 5.2).

4.4 Varningar och försiktighet

Oxaliplatin ska endast användas på avdelningar som är specialiserade på onkologi och ska administreras under överinseende av en erfaren onkolog.

Nedsatt njurfunktion

På grund av begränsad information om säkerheten hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, ska administrering endast övervägas efter lämplig bedömning av nytta/risk för patienten.

I sådana fall ska njurfunktionen noga övervakas och dosen justeras beroende på toxicitet.

Överkänslighetsreaktioner

Patienter med anamnes på allergiska reaktioner mot platinaföreningar ska övervakas med avseende på allergiska symtom. Vid en anafylaxiliknande reaktion mot oxaliplatin, ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig symtomatisk behandling påbörjas. Återinsättning av oxaliplatin är kontraindicerat. Korsreaktioner, ibland fatala, har rapporterats med alla platinaföreningar.

Vid extravasation av oxaliplatin måste infusionen omedelbart stoppas och vanlig symtomatisk lokalbehandling påbörjas.

Neurologiska symtom

Neurologisk toxicitet med oxaliplatin ska noga övervakas, särskilt vid samtidig administrering av andra läkemedel med specifik neurologisk toxicitet.

Neurologisk undersökning ska utföras före varje administrering och därefter med regelbundna mellanrum.

Till patienter som utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt 4.8), under eller inom de närmaste timmarna efter 2‑timmarsinfusionen, bör nästa infusion med oxaliplatin ges under 6 timmar.

Perifer neuropati

Om neurologiska symtom (parestesi, dysestesi) uppkommer, ska följande rekommenderade dosjusteringar baseras på duration och allvarlighetsgrad hos dessa symtom:

- om symtomen kvarstår under längre tid än sju dagar och är svåra, ska följande oxaliplatindos reduceras från 85 till 65 mg/m²(behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m²(adjuvant behandling)

- om parestesi utan funktionsnedsättning kvarstår till nästa cykel, ska följande oxaliplatindos minskas från 85 till 65 mg/m²(behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m²(adjuvant behandling)

- om parestesi med funktionsnedsättning kvarstår till nästa cykel, ska behandling med oxaliplatin avbrytas

- om dessa symtom förbättras efter avbruten behandling med oxaliplatin, kan fortsatt behandling övervägas.

Patienterna ska informeras om möjliga kvarstående symtom av perifer sensorisk neuropati efter avslutad behandling. Lokala måttliga parestesier eller parestesier som kan ge funktionsnedsättning kan kvarstå upp till 3 år efter att den adjuvanta behandlingen har avslutats.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS)

Fall av reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS; även kallat PRES, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom) har rapporterats hos patienter som får oxaliplatin i kombination med kemoterapi. RPLS är ett sällsynt, snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd som kan inkludera anfall, hypertension, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra synrubbningar och neurologiska rubbningar (se avsnitt 4.8). Diagnos med RPLS grundas på bekräftelse genom hjärnbildbehandling, helst MRT (magnetresonanstomografi).

Illamående, kräkning, diarré, dehydrering och hematologiska förändringar

Gastrointestinal toxicitet, vilket yttrar sig som illamående och kräkningar, motiverar profylaktisk och/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt 4.8).

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabolisk acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/emes, speciellt då oxaliplatin och 5‑fluorouracil kombineras.

Om hematologisk toxicitet uppkommer (neutrofiler <1,5 x 10⁹/l eller trombocyter <50 x 10⁹/l), ska administreringen av nästa behandling uppskjutas tills de hematologiska värdena har återgått till acceptabla nivåer. En fullständig blodkroppsräkning med vita blodkroppar ska utföras före behandlingsstart och före varje efterföljande behandling.

Patienterna måste få tillräcklig information om risken för diarré/emes, mukosit/stomatit och neutropeni efter administrering av oxaliplatin och 5‑fluorouracil, så att de snabbt kan kontakta behandlande läkare för lämplig behandling.

Om mukosit/stomatit med eller utan neutropeni uppkommer, ska nästa behandling uppskjutas tills mukositen/stomatiten har förbättrats till grad 1 eller lägre och/eller tills neutrofilantalet är ≥1,5 x 10⁹/l.

Då oxaliplatin kombineras med 5‑fluorouracil (med eller utan folinsyra), ska vanliga dosjusteringar ske beroende på toxiciteter i samband med 5‑fluorouracil.

Om diarré av grad 4, neutropeni av grad 3‑4 (neutrofiler <1,0 x 10⁹/l) eller trombocytopeni av grad 3‑4 (trombocyter <50 x 10⁹/l) uppstår, ska dosen oxaliplatin reduceras från 85 mg/m² till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling) som tillägg till eventuella nödvändiga dosreduceringar av 5‑fluorouracil.

Lunga

Vid oförklarliga respiratoriska symtom såsom icke produktiv hosta, dyspné, rassel eller radiologiska lunginfiltrat, ska oxaliplatin sättas ut till dess ytterligare lungundersökningar kan utesluta interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.8).

Lever

Vid onormala resultat av leverfunktionstest eller vid portal hypertension som inte uppenbarligen beror på levermetastaser, bör mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerade hepatiska kärlrubbningar övervägas.

Graviditet

För användning hos gravida kvinnor, se avsnitt 4.6.

Fertilitet

Genotoxiska effekter av oxaliplatin observerades i prekliniska studier. Därför ska manliga patienter som behandlas med oxaliplatin avrådas från att avla barn under och upp till 6 månader efter behandling, samt söka hjälp angående konservering av sperma innan behandlingen påbörjas, eftersom oxaliplatin kan orsaka sterilitet som kan vara irreversibel.

Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och de ska använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt 4.6).

Immunsuppressiva effekter/ökad infektionskänslighet:

Administrering av levande eller levande försvagade vacciner till patienter som har nedsatt immunförsvar på grund av kemoterapeutiska läkemedel däribland oxaliplatin, kan resultera i allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får oxaliplatin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges, men svaret på sådana vacciner kan bli försvagat.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hos patienter som fått en engångsdos på 85 mg/m² av oxaliplatin omedelbart före administrering av 5‑fluorouracil, observerades ingen förändring av exponeringsnivån för 5‑fluorouracil. In vitrohar ingen signifikant förändring av oxaliplatins bindning till plasmaproteiner observerats med följande substanser: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel och natriumvalproat.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av oxaliplatin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Oxaliplatin rekommenderas inte under graviditet och inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Användning av oxaliplatin ska endast övervägas efter lämplig bedömning av patienten med avseende på risken för fostret och med patientens samtycke.

Lämplig preventivmetod måste användas under behandling samt 4 månader efter avslutad behandling av kvinnor och 6 månader efter behandling av män.

Amning

Det är okänt om oxaliplatin utsöndras i bröstmjölk.

Oxaliplatin är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Oxaliplatin kan ha en negativ inverkan på fertiliteten (se avsnitt 4.4).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Behandling med oxaliplatin som medför ökad risk för yrsel, illamående och kräkningar, samt andra neurologiska symtom som påverkar gång och balans, kan dock ha mindre eller måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Synstörningar, särskilt övergående synförlust (reversibel efter utsättande behandling), kan påverka patienternas förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Därför ska patienterna varnas för den möjliga effekten av dessa biverkningar på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5‑fluorouracil/folinsyra (5‑FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkningar och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och doskumulativ perifer sensorisk neuropati).

I allmänhet är dessa biverkningar oftare förekommande och allvarligare då oxaliplatin kombineras med 5‑FU/FA än vid behandling med enbart 5‑FU/FA. Biverkningsfrekvenserna som anges i tabellen nedan härrör från kliniska prövningar på behandling av metastaserande cancer och adjuvant behandling (416 respektive 1 108 patienter i oxaliplatin- och 5‑FU/FA‑armarna) samt från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Frekvenserna i denna tabell definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, ≤ 1/100), sällsynta (≥1/10 000, ≤ 1/1 000), mycket sällsynta (≤ 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mer information finns efter tabellen.

MedDRA klassificering av organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Undersökningar	Förhöjda nivåer av leverenzymvärden Förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas i blodet Förhöjda nivåer av bilirubin i blodet Förhöjda nivåer av laktatdehydrogenas i blodet Viktökning (adjuvant behandling)	Förhöjd nivå av kreatinin i blodet Viktminskning (behandling av metastaserande cancer)
Blodet och lymfsystemet*	Anemi Neutropeni Trombocytopeni Leukopeni Lymfopeni	Neutropen feber		Immunallergisk trombocytopeni Hemolytisk anemi
Centrala och perifera nervsystemet*	Perifer sensorisk neuropati Sensorisk störning Dysgeusi Huvudvärk	Yrsel Motorisk neurit Meningism		Dysartri Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS, eller PRES)** (se avsnitt 4.4)
Ögon		Konjunktivit Synstörningar		Övergående nedsatt synskärpa Synfältsstörningar Optisk neurit Övergående synförlust, reversibel efter utsättning av behandling
Öron och balansorgan			Ototoxicitet	Dövhet
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné Hosta Epistaxis	Hicka Lungemboli		Interstitiell lungsjukdom, ibland fatal Lungfibros**
Magtarmkanalen*	Illamående Diarré Kräkningar Stomatit/mukosit Buksmärta Förstoppning	Dyspepsi Gastroesofagal reflux Gastrointestinal blödning Rektalblödning	Ileus Intestinal obstruktion	Kolit inklusive diarré orsakad av Clostridium difficile Pankreatit
Njurar och urinvägar		Hematuri Dysuri Onormal miktionsfrekvens
Hud och subkutan vävnad	Hudbesvär Alopeci	Hudexfoliation (dvs. hand- och fotsyndrom) Erytematösa utslag Utslag Hyperhidros Nagelförändringar
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta	Artralgi Skelettsmärta
Metabolism och nutrition	Anorexi Hyperglykemi Hypokalemi Hyponatremi	Dehydrering	Metabolisk acidos
Infektioner och infestationer*	Infektion	Rinit Övre luftvägsinfektion Neutropen sepsis
Blodkärl		Blödningar Rodnad Djup ventrombos Hypertoni
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet Feber++ Asteni Smärta Reaktion vid injektionsstället+++
Immunsystemet*	Allergi/allergisk reaktion+
Psykiska störningar		Depression Sömnlöshet	Nervositet

* Se detaljerat avsnitt nedan.

** Se avsnitt 4.4.

+ Mycket vanliga allergier/anliga allergiska reaktioner som huvudsakligen inträffar under infundering, ibland med dödlig utgång.Till de vanliga allergiska reaktioner hörhudutslag i synnerhet urticaria, konjunktivit och rinit.

Till de vanliga anafylaktiska elle anafylakdoida reaktionerna hörbronkospasm, angioödem, hypotoni, förnimmelse av bröstsmärta och anafylaktisk chock.

++ Mycket vanlig feber, frossbrytningar (tremor), antingen på grund av infektion (med eller utan febril neutropeni) eller möjligen på grund av immunologisk mekanism.

+++ Reaktioner vid injektionsstället, inklusive lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasation kan också medföra lokal smärta och inflammation som kan vara svår och leda till komplikationer, inklusive nekros, i synnerhet då oxaliplatin infunderas genom en perifer ven (se avsnitt 4.4).

Blodet och lymfsystemet

Incidens per patient (%), per grad

Oxaliplatin och 5‑FU/FA 85 mg/m² varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Anemi	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropeni	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocytopeni	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropen feber	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropen sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Erfarenhet efter marknadsföring med okänd frekvens

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Immunsystemet

Incidens per patient (%), per grad

Oxaliplatin och 5‑FU/FA 85 mg/m² varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Allergiska reaktioner/allergi	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Centrala och perifera nervsystemet

Den neurologiska toxiciteten är dosbegränsande vid behandling med oxaliplatin. Den inkluderar sensorisk perifer neuropati, karakteriserad av dysestesi och/eller parestesi i extremiteterna, med eller utan kramper, som ofta utlöses av kyla.

Dessa symtom förekommer hos upp till 95 % av behandlade patienter. Durationen av dessa symtom, som oftast regredierar mellan behandlingarna, ökar med antalet behandlingscykler.

Debut av smärta och/eller funktionsstörning är, beroende på symtomens duration, indikationer för dosjusteringar eller till och med avbruten behandling (se avsnitt 4.4).

En sådan funktionsstörning inkluderar svårigheter att utföra finmotoriska rörelser och är möjligen en följd av sensorisk skada. Risken för uppkomst av kvarstående symtom vid kumulativa doser på 850 mg/m² (10 cykler) och 1 020 mg/m² (12 cykler) är ungefär 10 % respektive 20 %.

De neurologiska tecknen och symtomen förbättras eller försvinner helt hos majoriteten av patienterna när behandlingen avbryts. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna inga eller lindriga symtom 6 månader efter att behandlingen har avslutats. Vid uppföljning efter upp till 3 år, hade ungefär 3 % av patienterna kvarstående lokala parestesier av måttlig intensitet (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).

Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt 5.3) har rapporterats. De börjar inom några timmar efter administrering och uppkommer ofta vid exponering för kyla. De yttrar sig oftast som övergående parestesi, dysestesi och hypestesi. Akut syndrom av faryngolaryngeal dysestesi förekommer hos 1–2 % av patienterna och karakteriseras av subjektiva känslor av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla utan några objektiva tecken på andnöd (varken cyanos eller hypoxi) eller på laryngospasm eller bronkospasm (varken pipande eller väsande andning). Även om antihistaminer och bronkdilaterare har administrerats i sådana fall, är symtomen snabbt reversibla även utan behandling. Förlängning av infusionen minskar förekomsten av detta syndrom (se avsnitt 4.4). Emellanåt har andra symtom observerats, däribland käkkramp/muskelkramper/ofrivilliga muskelkontraktioner/muskelryckningar/myoklonus, onormal koordination/onormal gång/ataxi/balansstörningar, trånghet/tryck/obehag/smärta i hals eller bröst. Dessutom kan kranialnervsdysfunktioner vara förknippade med ovan nämnda händelsereller förekomma som en isolerad händelse såsom ptos, diplopi, afoni/dysfoni/heshet, ibland beskriven som stämbandsparalys, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskriven som afasi, trigeminusneuralgi/ansiktssmärta/ögonsmärta, försämrad synskärpa, synfältsstörningar.

Andra neurologiska symtom såsom dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes tecken har rapporterats vid behandling med oxaliplatin. Enstaka fall av optisk neurit har rapporterats.

Erfarenhet efter marknadsföring med okänd frekvens

Krampanfall

Magtarmkanalen

Incidens per patient (%), per grad

Oxaliplatin och 5‑FU/FA 85 mg/m² varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Illamående	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarré	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Kräkningar	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukosit/stomatit	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Profylax och/eller behandling med potenta antiemetiska medel är indicerat.

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabolisk acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/emes, särskilt då oxaliplatin kombineras med 5‑fluorouracil (5‑FU) (se avsnitt 4.4).

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta (≤ 1/10 000):

leversinusoidalt obstruktionssyndrom, även kallat veno‑ocklusiv leversjukdom eller patologiska manifestationer i samband med sådana leversjukdomar, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationerna kan vara portal hypertension och/eller förhöjda transaminaser.

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta (≤ 1/10 000):

akut tubulär nekros, akut interstitiell nefrit och akut njursvikt.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin. Vid en överdosering kan ökad förekomst av biverkningar förväntas. Övervakning av hematologiska parametrar bör påbörjas och symtomatisk behandling ges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar, ATC‑kod: L01XA 03

Oxaliplatin är ett antineoplastiskt läkemedel, som tillhör en ny grupp av platinabaserade föreningar, där platina‑atomen bildar komplex med 1,2‑diaminocyklohexan (”DACH”) och en oxalatgrupp.

Oxaliplatin är en singel enantiomer, (SP‑4‑2)‑[(1R,2R)‑cyklohexan‑1,2‑diamin‑kN, kN'] [etandioat(2‑)‑kO¹, kO²]‑platina.

Verkningsmekanism

Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av cytotoxisk aktivitet både in vitrooch in vivoi flera olika typer av tumörmodellsystem däribland modeller på human kolorektalcancer. Oxaliplatin visar även effekt både in vitrooch in vivoi flera olika cisplatinresistenta tumörmodeller.

En synergistisk cytotoxisk effekt har observerats vid kombination med 5‑fluorouracil både in vitrooch in vivo.

Även om verkningsmekanismen för oxaliplatin inte är helt känd, visar studier att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA och bildar tvärbindningar både inom och mellan DNA‑strängarna, varvid DNA‑syntesen avbryts, vilket leder till cytotoxiska och antitumorala effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av oxaliplatin (85 mg/m²upprepat varannan vecka) i kombination med 5‑fluorouracil/folinsyra (5‑FU/FA) hos patienter med metastaserande kolorektalcancer har rapporterats i tre kliniska studier.

- i den 2‑armade, jämförande fas III‑studien EFC2962 på förstahandsbehandling randomiserades 420 patienter till att få antingen enbart 5‑FU/FA (LV5FU2, n=210) eller en kombination av oxaliplatin och 5‑FU/FA (FOLFOX4, n=210).

- i den jämförande 3‑armade fas III‑studien EFC4584 på tidigare behandlade patienter randomiserades 821 patienter som var behandlingsresistenta mot kombinationen irinotekan (CPT‑11) + 5‑FU/FA till att få antingen enbart 5‑FU/FA (LV5FU2, n=275), enbart oxaliplatin (n=275) eller en kombination av oxaliplatin och 5‑FU/FA (FOLFOX4, n=271).

- slutligen inkluderade den okontrollerade fas II‑studien EFC2964 patienter som var behandlingsresistenta mot enbart 5‑FU/FA och vilka behandlades med en kombination av oxaliplatin och 5‑FU/FA (FOLFOX4, n=57).

De två randomiserade kliniska studierna EFC2962 på förstahandsbehandling och EFC4584 på tidigare behandlade patienter visade signifikant högre grad av respons och förlängd progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) jämfört med behandling med enbart 5‑FU/FA. I studien EFC4584, vilken genomfördes på tidigare behandlade patienter, var skillnaden i median total överlevnad (OS) mellan kombinationen av oxaliplatin och 5‑FU/FA jämfört med 5‑FU/FA inte statistiskt signifikant.

Responsgrad i FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

Responsgrad % (95 % KI) oberoende radiologisk granskning, ITT‑analys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin enbart
Förstahandsbehandling EFC2962	22 (16‑27)	49 (42‑46)	NA*
Utvärdering av respons var 8:e vecka	P‑värde = 0,0001
Tidigare behandlade patienter EFC4584 (behandlingsresistenta mot CPT‑11 + 5‑FU/FA)	0,7 (0,0‑2,7)	11,1 (7,6‑15,5)	1,1 (0,2‑3,2)
Utvärdering av respons var 6:e vecka	P‑värde <0,0001
Tidigare behandlade patienter
EFC2964	NA*	23	NA*
(behandlingsresistenta mot 5‑FU/FA)		(13‑36)
Utvärdering av respons var 12:e vecka

* NA: Ej tillämpligt

Median progressionsfri överlevnad (PFS)/mediantid till progression (TTP) FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

Median PFS/TTP, månader (95 % KI) oberoende radiologisk granskning, ITT‑analys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin enbart
Förstahandsbehandling EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5‑6,5)	8,2 (7,2‑8,8)	NA*
	Log‑rank p‑värde = 0,0003
Tidigare behandlade patienter EFC4584 (TTP) (behandlingsresistenta mot CPT‑11 + 5‑FU/FA)	2,6 (1,8‑2,9)	5,3 (4,7‑6,1)	2,1 (1,6‑2,7)
	Log‑rank p‑värde <0,0001
Tidigare behandlade patienter
EFC2964	NA*	5,1	NA*
(behandlingsresistenta mot 5‑FU/FA)		(3,1‑5,7)

* NA: Ej tillämpligt

Median total överlevnad (OS) i FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

Median OS, månader (95 % KI) ITT‑analys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin enbart
Förstahandsbehandling EFC2962	14,7 (13,0‑18,2)	16,2 (14,7‑18,2)	NA*
	Log‑rank p‑värde = 0,12
Tidigare behandlade patienter EFC4584 (behandlingsresistenta mot CPT‑11 + 5‑FU/FA)	8,8 (7,3‑9,3)	9,9 (9,1‑10,5)	8,1 (7,2‑8,7)
	Log‑rank p‑värde = 0,09
Tidigare behandlade patienter
EFC2964	NA*	10,8	NA*
(behandlingsresistenta mot 5‑FU/FA)		(9,3‑12,8)

* NA: Ej tillämpligt

Av de tidigare behandlade patienter (EFC4584) som hade symtom vid studiestart fick en större andel av dem som behandlades med oxaliplatin och 5‑FU/FA en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symtom jämfört med dem som behandlades med enbart 5‑FU/FA (27,7 % mot 14,6 %, p=0,0033).

Hos tidigare obehandlade patienter (EFC2962) fann man ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna beträffande något av livskvalitetsmåtten. Livskvalitetspoängen var dock generellt bättre i kontrollarmen när det gällde totalt hälsotillstånd och smärta och sämre i oxaliplatinarmen när det gällde illamående och kräkningar. I den jämförande fas III‑studien MOSAIC (EFC3313) randomiserades 2 246 patienter (899 med stadium II/Dukes B2 och 1 347 med stadium III/Dukes C) till att få adjuvant behandling med antingen enbart 5‑FU/FA (LV5FU2, n=1 123 (B2/C=448/675)) eller en kombination av oxaliplatin och 5‑FU/FA (FOLFOX4, n=1 123 (B2/C=451/672) efter total resektion av den primära kolontumören.

EFC3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT‑analys)* för den totala populationen

Behandlingsarm FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 års sjukdomsfri överlevnad i procent (95 % KI)	73,3 (70,6‑75,9)	78,7 (76,2‑81,1)
Riskkvot (95 % KI)	0,76 (0,64‑0,89)
Stratifierad log‑ranktest	p=0,0008

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter har följts i minst 3 år)

Studien visade en total signifikant fördel när det gällde 3 års sjukdomsfri överlevnad för kombinationen oxaliplatin och 5‑FU/FA (FOLFOX4) jämfört med enbart 5‑FU/FA (LV5FU2).

EFC3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT‑analys)* efter sjukdomsstadium

Patientens stadium	Stadium II (Dukes B2)		Stadium III (Dukes C)
Behandlingsarm	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 års sjukdomsfri överlevnad i procent	84,3	87,4	65,8	72,8
(95 % KI)	(80,9‑87,7)	(84,3‑90,5)	(62,2‑69,5)	(69,4‑76,2)
Riskkvot (95 % KI)	0,79 (0,57‑1,09)		0,75 (0,62‑0,90)
Log‑ranktest	p=0,151		p=0,002

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter har följts i minst 3 år)

Total överlevnad (ITT‑analys)

Vid tidpunkten för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var ett primärt effektmått i MOSAIC‑studien, levde fortfarande 85,1 % av patienterna i FOLFOX4‑armen mot 83,8 % i LV5FU2‑armen. Detta kan översättas till en total riskreduktion av mortalitetsrisken med 10 % till fördel för FOLFOX4, vilken inte uppnår statistisk signifikans (riskkvot = 0,90). Siffrorna var 92,2 % mot 92,4 % i delpopulationen med stadium II (Dukes B2) (riskkvot = 1,01) och 80,4 % mot 78,1 % i delpopulationen med stadium III (Dukes C) (riskkvot = 0,87) för FOLFOX4 respektive LV5FU2.

Oxaliplatin som enda läkemedel har utvärderats i pediatrisk population i två fas I (69 patienter) och två fas II (166 patienter)‑studier. Totalt 235 patienter (i åldern 7 månader till 22 år) med solida tumörer har behandlats. Effektiviteten hos oxaliplatin i de pediatriska populationer som behandlats har inte fastställts. Rekryteringen i båda fas II‑studierna stoppades på grund av bristande tumörsvar.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för enskilda aktiva föreningar har inte fastställts. Farmakokinetiken för ultrafiltrerbar platina, som utgör en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva platinaföreningar, efter två timmars infusion med 130 mg/m² av oxaliplatin var tredje vecka i 1‑5 cykler och 85 mg/m² av oxaliplatin varannan vecka i 1‑3 cykler visas i följande tabell:

Sammanfattning av beräkningar av farmakokinetiska parametrar för platina i ultrafiltrat efter upprepade doser av oxaliplatin 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka.

Dos 85 mg/m²	Cmax μg/ml	AUC 0‑48 μg·tim/ml	AUC μg·tim/ml	t 1/2α tim	t 1/2β tim		t 1/2γ tim			Vss l		CL l/tim
Medelvärde	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8		391			440		17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74		406			199		6,35
130 mg/m²
Medelvärde	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3		273			582		10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06		2,90		19,0	261		3,07

Medelvärden för AUC_0‑48och C_maxbestämdes vid cykel 3 (85 mg/m²) eller cykel 5 (130 mg/m²).

Medelvärden för AUC, Vss, CL och CL_R0‑48bestämdes vid cykel 1.

C_end-, C_max-, AUC-, AUC_0‑48-, V_ss- och CL‑värden bestämdes med icke‑kompartmentanalys.

t_1/2α, t_1/2βoch t_1/2γbestämdes med kompartmentanalys (cykel 1‑3 kombinerade).

Efter två timmars infusion återfinns 15 % av administrerad platina i den systemiska blodcirkulationen och resterande 85 % har snabbt fördelat sig till vävnader eller utsöndrats via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider i dessa matrix som ligger nära den naturliga livslängden för röda blodkroppar och serumalbumin. Ingen ackumulering i plasma observerades i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m² varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka och steady state uppnåddes i cykel 1 i denna matrix. De inter- och intraindividuella variationerna är vanligen små.

Biotransformation in vitroanses vara resultatet av icke‑enzymatisk nedbrytning och det finns inga bevis för cytokrom P450‑medierad metabolism av diaminocyklohexan (DACH)‑ringen.

Oxaliplatin genomgår omfattande biotransformation i patienterna och inget intakt läkemedel kunde detekteras i ultrafiltrat av plasma efter två timmars infusion. Flera cytotoxiska biotransformationsprodukter inkluderande monokloro-, dikloro- och diaqua‑DACH‑platinaföreningar har identifierats i den systemiska cirkulationen tillsammans med vissa inaktiva konjugat vid senare tidpunkter. Platina utsöndras till övervägande del i urinen, främst under de första 48 timmarna efter administrering. Vid dag 5 återfanns ungefär 54 % av den totala dosen i urinen och <3 % i feces.

Effekten av nedsatt njurfunktion på disponeringen av oxaliplatin studerades i patienter med varierande grader av nedsättning i njurfunktion. Oxaliplatin administrerades med en dos på 85 mg/m2 i kontrollgruppen med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min, n=12) och i patienter med lindrigt (CLcr = 50 till 80 ml/min, n=13) och måttligt (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11) nedsatt njurfunktion och med en dos på 65 mg/m2 i patienter med uttalad nedsättning i njurfunktion (CLcr < 30 ml/min, n=5). Medianexponering var 9, 4, 6 respektive 3 cykler och PK-data vid cykel 1 erhölls hos 11, 13, 10 respektive 4 patienter.

Det förekom en ökning i plasmaultrafiltrat (PUF) platina AUC, AUC/dos och en minskning i total och renal CL och Vss med ökande nedsatt njurfunktion särskilt i den (lilla) grupp patienter med uttalat nedsatt njurfunktion: punktuppskattning (90 % CI) av uppskattade medelkvoter enligt njurstatus kontra normal njurfunktion för AUC/dos var 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) och 4,81 (3,49, 6,64) för patienter med lindrigt och måttligt respektive uttalat nedsatt njurfunktion.

Eliminering av oxaliplatin är signifikant korrelerat med kreatinin-clearance. Total PUF platina CL var 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) respektive 0,21 (0,15, 0,29) och för Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) respektive 0,27 (0,20, 0,36) för patienter med lindrigt, måttligt respektive uttalat nedsatt njurfunktion. Total kroppsclearance av PUF platina minskades därför på 26 % vid lindrigt, 57 % vid måttligt respektive 79 % vid uttalat nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal funktion.

Renal clearance av PUF platina minskades hos patienter med nedsatt njurfunktion med 30 % vid lindrigt, 65 % vid måttligt och 84 % vid uttalat nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal funktion.

Det förekom en ökning i betahalveringstid för PUF platina vid ökande grad av nedsatt njurfunktion, huvudsakligen i gruppen med uttalad nedsättning. Trots det ringa antalet patienter med uttalad renal dysfunktion är dessa data anledning till oro med patienter med uttalad njursvikt och de ska beaktas vid förskrivning av oxaliplatin för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Målorganen som identifierades hos djur (mus, råtta, hund och/eller apa) i engångs- och flerdosstudier inkluderade benmärgen, magtarmkanalen, njurarna, testiklarna, nervsystemet och hjärtat. Den toxicitet i målorganen som observerades hos djur överensstämmer med den som orsakas av andra platinainnehållande läkemedel och DNA‑skadande, cytotoxiska läkemedel som används vid behandling av cancer hos människa, med undantag för effekterna på hjärtat. Effekter på hjärtat observerades enbart hos hund och inkluderade elektrofysiologiska störningar med letalt ventrikelflimmer. Kardiotoxicitet anses vara specifikt för hund, inte enbart på grund av att den endast observerades hos hund utan också därför att de doser som orsakade letal kardiotoxicitet hos hundar (150 mg/m²) tolererades väl av människor. Prekliniska studier på sensoriska neuron från råtta tyder på att de akuta neurosensoriska symtom som relateras till oxaliplatin kan omfatta en interaktion med spänningsstyrda natriumkanaler.

Oxaliplatin var mutagent och klastogent i däggdjurstestsystem och orsakade embryofetal toxicitet hos råtta. Oxaliplatin betraktas som trolig karcinogen, även om cancerstudier inte har genomförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

18 månader

Efter spädning i 5 % glukoslösning har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning visats för 24 timmar vid rumstemperatur (15°C‑25°C) eller för 48 timmar i kylskåp (2°C‑8°C).

Ur mikrobiologisk synvinkel ska infusionslösningen användas omedelbart.

Om den inte används omedelbart, är förvaringstid vid användning och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2°C till 8°C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

Oxaliplatin SUN 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, levereras i formgjutna injektionsflaskor av färglöst typ I‑glas med 20 mm grå proppar av brombutylgummi försedda med en 20 mm blodröd flip-off‑försegling av aluminium (50 mg/10 ml), en mörkblå flip‑off‑försegling av aluminium (100 mg/20 ml) eller en ljusgul flip‑off‑försegling av aluminium (200 mg/40 ml) och ett garantiförseglat lock.

Förpackningsstorlekar:

50 mg/10 ml och 100 mg/20 ml: 30 ml injektionsflaska

200 mg/40 ml: 50 ml injektionsflaska

1 eller 5 injektionsflaskor per kartong

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom när det gäller andra potentiellt toxiska substanser måste försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.

Hanteringsanvisningar

Hanteringen av detta cytostatikum av hälso- och sjukvårdpersonal kräver stor försiktighet för att skydda den personal som hanterar läkemedlet och den omgivande miljön.

Beredningen av injektionslösningar med cytostatika måste utföras av utbildad, specialiserad personal med kunskap om de använda läkemedlen, under förhållanden som garanterar att läkemedlet inte skadas, att miljön och särskilt den personal som hanterar läkemedlen skyddas, i enlighet med sjukhusets praxis. Det behövs en beredningsplats som är reserverad för detta ändamål. Det är förbjudet att röka, äta eller dricka på denna plats.

Personalen måste utrustas med lämplig skyddsutrustning, i synnerhet långärmade rockar, skyddsmasker, mössor, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för beredningsplatsen, samt kärl och påsar för avfall.

Exkret och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.

Gravida kvinnor måste uppmanas att undvika hantering av cytostatika.

Alla trasiga behållare måste behandlas med samma försiktighet och betraktas som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall ska förbrännas i lämpligt märkta, stabila kärl. Se nedan under ”Destruktion”.

Om oxaliplatinkoncentrat eller infusionsvätska, lösning skulle komma i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Om oxaliplatinkoncentrat eller infusionsvätska, lösning skulle komma i kontakt med slemhinnor, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Särskilda försiktighetsåtgärder vid administrering

- Använd INTE injektionsutrustning som innehåller aluminium.

- Administrera INTE oxaliplatin outspätt.

- Endast glukos 5 % (50 mg/ml) infusionsvätska, lösning får användas som spädningsmedel. Späd INTE för infusion med natriumklorid eller kloridinnehållande lösningar.

- Blanda INTE oxaliplatin med andra läkemedel i samma infusionspåse eller administrera i samma infusionsslang som andra läkemedel.

- Blanda INTE oxaliplatin med alkaliska läkemedel eller lösningar, särskilt inte 5‑fluorouracil, folinsyrapreparat innehållande trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra aktiva substanser. Alkaliska läkemedel eller lösningar har en negativ effekt på oxaliplatins stabilitet.

Anvisningar för användning tillsammans med folinsyra (som kalciumfolinat eller dinatriumfolinat)

Oxaliplatin 85 mg/m² som intravenös infusion i 250‑500 ml av en 5 % (50 mg/ml) glukoslösning ges samtidigt som folinsyra som intravenös infusion i 5 % glukoslösning under 2‑6 timmar med hjälp av en trevägsslang som placeras omedelbart före infusionsstället.

Dessa två läkemedel får inte kombineras i samma infusionspåse. Folinsyra får inte innehålla trometamol som hjälpämne och får endast spädas med isoton 5 % glukoslösning, aldrig i alkaliska lösningar eller natriumklorid eller kloridinnehållande lösningar.

Anvisning för användning tillsammans med 5‑fluorouracil

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner, dvs. 5‑fluorouracil (5 FU).

Efter att oxaliplatin har administrerats, spolas slangen och därefter administreras 5‑fluorouracil (5 FU).

För ytterligare information om samtidig användning av andra läkemedel, se respektive produktresumé.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Inspektera visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använt koncentrat ska kasseras.

Anvisningar för spädning

Dra upp önskad mängd koncentrat ur injektionsflaskan/flaskorna och späd med 250–500 ml 5 % glukoslösning för att få en oxaliplatinkoncentration mellan 0,2–0,7 mg/ml. Det koncentrationsområde där oxaliplatin har visat fysikalisk och kemisk stabilitet är 0,2–0,7 mg/ml.

Administreras somintravenös infusion

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för 24 timmar vid rumstemperatur (15°C‑25°C) eller för 48 timmar i kylskåp (2°C‑8°C). Ur mikrobiologisk synvinkel ska infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid vid användning och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2°C till 8°C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Inspektera visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använd infusionslösning ska kasseras.

Använd ALDRIG natriumkloridlösning eller kloridinnehållande lösningar för spädning.

Kompatibiliteten hos oxaliplatin infusionsvätska, lösning har testats med representativa, PVC‑baserade infusionspåsar och infusionsaggregat.

Infusion

Administrering av oxaliplatin kräver ingen föregående hydrering.

Oxaliplatin utspätt i 250–500 ml av en 5 % glukoslösning till en koncentration på minst 0,2 mg/ml måste infunderas antingen i en perifer ven eller i en central venkateter under 2‑6 timmar. När oxaliplatin administreras tillsammans med 5‑fluorouracil, måste infusionen av oxaliplatin föregå administreringen av 5‑fluorouracil.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasserasenligt gällande rutiner för cytostatika och med hänsyn till gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MT nr. 47699

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2012-09-27/2014-12-11

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-05-13