Oxaliplatin Teva

Information för alternativet: Oxaliplatin Teva 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Oxaliplatin Teva 5 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg oxaliplatin.

4 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 20 mg oxaliplatin.

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg oxaliplatin.

20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg oxaliplatin.

40 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 200 mg oxaliplatin.

Hjälpämne(n) med känd effekt:laktosmonohydrat

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 45 mg laktosmonohydrat.

4 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 180 mg laktosmonohydrat.

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 450 mg laktosmonohydrat.

20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 900 mg laktosmonohydrat.

40 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 1800 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös eller nästan färglös lösning.

pH: 4,0–6,0

Osmolaritet: 0,200 osmol/kg

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) är indicerat för:

- Adjuvant behandling av stadium III (Duke’s C) koloncancer efter total resektion av primärtumören.

- Behandling av metastaserande kolorektalcancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Beredningen av injicerbara cytotoxiska lösningar måste utföras av specialutbildad personal med kunskap om det läkemedel som används, under förhållanden som garanterar aseptisk beredning, skydd för miljön och för den som handhar läkemedlen, i enlighet med sjukhusets riktlinjer. Det måste finnas ett särskilt utrymme reserverat för beredning av läkemedlet. Det skall vara förbjudet att röka, äta eller dricka i detta område.

Dosering

Oxaliplatin används endast till vuxna.

Den rekommenderade dosen vid adjuvant behandling är 85 mg/m²intravenöst varannan vecka under 12 cykler (6 månader).

Rekommenderad dos vid behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m² intravenöst varannan vecka.

Dosen skall justeras efter patientens tolerans mot läkemedlet (se avsnitt 4.4).

Oxilaplatin skall alltid administreras före fluoropyrimidiner.

Oxaliplatin ges under 2–6 timmar som intravenös infusion i 250–500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml), vilket ger en koncentration på mellan 0,2 mg/ml och 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentration som används kliniskt för oxaliplatindosen 85 mg/m².

Oxaliplatin används huvudsakligen i kombination med regimer baserade på kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil (5-FU). Vid behandling med oxaliplatin varannan vecka används regimer med en kombination av bolus och kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil-(5FU).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Oxaliplatin har inte studerats hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning kan behandling inledas med den normalt rekommenderade dosen (se avsnitt 4.4). Dosen behöver inte justeras vid lindrig njurfunktionsnedsättning.

Nedsatt leverfunktion

I en fas I-studie på patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning föreföll frekvensen och svårighetsgraden av hepatobiliära rubbningar vara relaterade till progredierande sjukdom och nedsatta leverfunktionsvärden före påbörjande av oxaliplatinbehandling. Under den kliniska utvecklingen har inga särskilda dosjusteringar gjorts för patienter med onormala leverfunktionsvärden.

Äldre patienter

Ingen ökning av svår toxicitet observerades när oxaliplatin användes som monoterapi eller i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) hos patienter över 65 år. Därför krävs ingen särskild dosjustering för äldre.

Administreringssätt

Oxaliplatin ges som intravenös infusion.

Administreringen kräver ingen föregående hydrering.

Oxaliplatin Teva spädd i 250–500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml), för att ge en koncentration på minst 0,2 mg/ml, måste infunderas via en central venkateter eller i en perifer ven under 2–6 timmar. Oxaliplatininfusion skall alltid ges före tillförsel av 5-fluorouracil (5-FU).

Går infusionen extravasalt, avbryt infusionen omedelbart.

Bruksanvisning

Oxaliplatin Teva måste spädas före användning. Endast 5 % glukoslösning (50 mg/ml) får användas till att späda koncentratet till infusionsvätska, lösning (se avsnitt 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Oxaliplatin är kontraindicerat hos patienter som:

- har känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

- ammar

- har perifer sensorisk neuropati med funktionsstörning före start av första behandlingen

- har myelosuppression före start av första behandling, som visar sig som neutrofiltal < 2 x 10⁹/l och/eller trombocyttal < 100 x 10⁹/l

- har gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

4.4 Varningar och försiktighet

Oxaliplatin ska endast användas vid enheter som är specialiserade på administrering av cytostatika och ska endast administreras under överinseende av en erfaren onkolog.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom informationen om säkerheten hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad, ska behandling övervägas först efter en noggrann bedömning av nytta/risk för patienten. Under sådana förhållanden ska njurfunktionen kontrolleras noga och dosen justeras beroende på toxiciteten.

Överkänslighetsreaktioner

Särskild övervakning ska säkerställas för patienter som tidigare har reagerat allergiskt mot andra produkter som innehåller platina. Vid fall av anafylaktisk manifestation ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig symtomatisk behandling påbörjas. Återinsättande av oxaliplatin till dessa patienter är kontraindicerat. Korsreaktioner, ibland fatala, har rapporterats med alla platinaföreningar.

Vid extravasal infusion måste infusionen omedelbart avbrytas och sedvanlig symtomatisk lokalbehandling sättas in.

Neurologiska symtom

Neurologisk toxicitet av oxaliplatin ska noga övervakas, särskilt vid samtidig administrering med andra läkemedel med specifik neurologisk toxicitet. Neurologisk undersökning ska genomföras före varje administrering och därefter med jämna mellanrum.

Om patienten utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt 4.8) under eller inom några timmar efter en 2-timmarsinfusion, ska nästa oxaliplatininfusion ges över 6 timmar.

Perifer neuropati

Om neurologiska symtom (parestesi, dysestesi) uppträder, ska följande rekommenderade dosjusteringar av oxaliplatin tillämpas baserat på allvarlighetsgrad och varaktighet av dessa symtom:

- Om symtomen varar längre än 7 dagar och är svåra, ska den påföljande oxaliplatindosen sänkas från 85 till 65 mg/m²(behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m²(advjuvant behandling).

- Om parestesi utan funktionsstörning håller i sig till nästa cykel, ska efterföljande oxiplatindos sänkas från 85 till 65 mg/m²(behandling mot metastaserande cancer) eller 75 mg/m²(advjuvant behandling).

- Om parestesi med funktionsnedsättning håller i sig till nästa cykel, ska oxaliplatin sättas ut.

- Om dessa symtom förbättras efter det att behandlingen med oxaliplatin har avbrutits, kan fortsatt behandling övervägas.

Patienter ska informeras om risken för varaktiga symtom på perifer sensorisk neuropati efter avslutad behandling. Lokaliserad måttlig parestesi, eller parestesi som kan påverka funktionella aktiviteter, kan kvarstå i upp till 3 år efter avslutad adjuvant behandling.

Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (RPLS)

Fall av Reversibel Posterior Leukoencefalopatisyndrom (RPLS) har rapporterats hos patienter som fått oxaliplatin i kombination med annan kemoterapi. RPLS är ett ovanligt, reversibelt och snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd vilket kan omfatta kramper, högt blodtryck, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska besvär (se avsnitt 4.8). Diagnos av RPLS kräver bekräftande hjärnröntgen, företrädesvis MRI (magnetröntgen).

Illamående, kräkning, diarré och dehydrering

Gastrointestinal toxicitet, som manifesteras som illamående och kräkning, är skäl att sätta in profylaktisk och/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt 4.8).

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabol acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av svår diarré/kräkning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (5-FU).

Om hematologisk toxicitet uppträder (neutrofiler < 1,5 x 10⁹/l eller trombocyter < 50 x 10⁹/l), ska nästa behandling skjutas upp till dess att hematologiska värden återgår till acceptabla nivåer. Kontroll av blodbild inkluderande vita blodceller ska utföras innan behandlingsstart och före varje enskild behandling.

Patienten måste få tillräcklig information om risken för diarré/kräkning, mukosit/stomatit och neutropeni efter tillförsel av oxaliplatin och 5-fluorouracil (5-FU) så att de snabbt kan kontakta behandlande läkare för lämplig behandling.

Om mukosit/stomatit uppträder med eller utan neutropeni, ska nästa behandling skjutas upp tills mukositen/stomatiten har gått tillbaka till grad 1 eller lägre och/eller tills neutrofiltalet är  1,5 x 10⁹/l.

Om oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (med eller utan folinsyra (FA)), ska dosen justeras för toxicitet associerad med 5-fluorouracil (5-FU) på sedvanligt sätt.

Vid diarré av grad 4, neutropeni av grad 3–4 (neutrofiler < 1,0 x 10⁹/l) eller trombocytopeni av grad 3–4 (trombocyter < 50 x 10⁹/l), enligt WHO, ska dosen oxaliplatin sänkas från 85 mg/m²till 65 mg/m²(behandling mot metastaserande cancer) eller 75 mg/m²(adjuvant behandling), utöver eventuella erforderliga sänkningar av dosen 5-fluorouracil (5-FU).

Vid oförklarliga respiratoriska symtom, som icke-produktiv hosta, dyspné, rassel eller radiologiska lunginfiltrat, ska oxaliplatin sättas ut tills ytterligare lungutredningar utesluter en interstitiell lungsjukdom eller lungfibros (se avsnitt 4.8).

Lever

Vid avvikande leverfunktionsvärden eller portal hypertoni, som inte uppenbart beror på levermetastaser, ska mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerade hepatiska kärlrubbningar övervägas.

Preventivmetoder

Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och till och med 4 månader efter behandlingen, därför måste effektiva preventivmetoder användas under och efter avslutad behandling

I prekliniska studier har genotoxiska effekter observerats. Manliga patienter som behandlas med oxaliplatin ska därför använda effektiva preventivmetoder och inte göra en kvinna gravid under behandling och till och med 6 månader efter avslutad behandling med oxaliplatin.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hos patienter som har fått en enkeldos om 85 mg/m²oxaliplatin omedelbart före tillförsel av 5-fluorouracil (5-FU), har ingen förändring av exponeringen för 5-fluorouracil (5-FU) observerats.

In vitrohar ingen signifikant förändring av plasmaproteinbindningen för oxaliplatin observerats med följande substanser: salicylater, paklitaxel, erytromycin, granisetron och natriumvalproat.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Erfarenhet av säker användning av oxaliplatin hos gravida kvinnor saknas.Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter.Med tanke på resultaten av djurstudier och substansens farmakologiska verkan, avråds från användning av oxaliplatin under graviditet, särskilt under första trimestern.Behandling med oxaliplatin ska endast ges efter att patienten har informerats om riskerna för fostret och har givit sitt medgivande.

Amning

Utsöndring i bröstmjölk har inte studerats.Oxaliplatin är kontraindicerat hos ammande kvinnor.

Fertilitet

Testikelskada observerades hos hundar vid doser som var lägre än den terapeutiska dosen till människa baserad på kroppsyta.

Baserat på substansens farmakologiska verkan, kan oxaliplatin orsaka infertilitet. I prekliniska studier har genotoxiska effekter observerats med oxaliplatin.Manliga patienter måste tillfrågas om infrysning av sperma före behandlingen eftersom oxaliplatin kan orsaka infertilitet, vilken kan vara permanent.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Behandling med oxaliplatin kan emellertid orsaka yrsel, illamående och kräkning och andra neurologiska symtom som kan påverka gång och balans. Detta kan leda till mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Synpåverkan, framförallt övergående synnedsättning (reversibel efter utsättandet av behandlingen) kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Patienten bör varnas för denna potentiella effekt som kan påverka förmågan att köra bil eller hantera maskiner.

4.8 Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkning och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och doskumulativ perifer sensorisk neuropati). Dessa biverkningar var i allmänhet mer frekventa och allvarligare med kombinationen oxaliplatin och 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) än med enbart 5 fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA).

Nedanstående rapporterade frekvenser bygger dels på kliniska prövningar på patienter som behandlats för metastaserande cancer eller som fått adjuvant behandling (omfattande 416 respektive 1108 patienter i oxaliplatin + 5-FU/FA-armen) och dels på erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Mer information finns efter tabellen.

Lista över biverkningar

Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100, <1/10), mindre vanliga (1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

MedDRA organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta¹/ Ingen känd frekvens²
Infektioner och infestationer	Infektion	Rinit, övre luftvägsin-fektion, neutropen sepsis
Blodet och lymf-systemet*	Anemi, neutropeni, trombocyto-peni, leukopeni, lymfopeni	Febril neutropeni		Immun-allergisk trombocyto-peni, hemolytisk anemi	Hemolytiskt uremiskt syndrom²** Autoimmun pancytopeni
Immun-systemet*	Allergi/aller-gisk reaktion ⁺
Metabolism och nutrition	Anorexi, glykemiska avvikelser, hypokalemi, natremiska avvikelser	Dehydrering	Metabol acidos
Psykiska störningar		Depression, insomni	Nervositet
Centrala och perifera nerv-systemet *	Perifer, sensorisk neuropati, sensorisk rubbning, dysgeusi, huvudvärk	Yrsel, neurit i motoriska nerver, meningism		Dysartri, Reversibel Posterior Leuko-encefalopati- syndrom (RPLS)***	Kramper²**
Ögon		Konjunktivit, synrubbning		Övergående nedsatt synskärpa, synfälts-rubbningar, optisk neurit, övergående synned-sättning, reversibel efter utsättande av behandling
Öron och balansorgan			Ototoxicitet	Dövhet
Blodkärl		Blödning NOS (ej närmare specificerad), rodnad, djup ventrombos, hypertoni
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné, hosta, epistaxis	Hicka, bröstsmärta, lungemboli		Interstitiell lungsjuk-dom, ibland fatal, lung-fibros***
Magtarm-kanalen*	Diarré, illamående, kräkning, stomatit/mu-kosit, buksmärta, förstoppning	Dyspepsi, gastroeso-fageal reflux, gastrointesti-nal blödning, rektalblöd-ning	Ileus, tarmobstruk-tion	Kolit inklusive Clostridium difficile-orsakad diarré, pankreatit
Hud och subkutan vävnad	Hudbesvär, alopeci	Hudavflag-ning (dvs. hand- och fotsyndrom), utslag, erytematösa utslag, hyperhidrios, nagelbesvär			Allergisk vaskulit
Muskuloske-letala systemet och bindväv	Ryggvärk	Artralgi, benvärk
Lever och gallvägar					Leversinusoi-dalt obstruktions-syndrom¹*
Njurar och urinvägar		Hematuri, dysuri, onormal blåstömningsfrekvens			Akut tubulo-nekros, akut interstitiell nefropati och akut njursvikt¹
Allmänna symtom och/eller symtom vid administre-ringsstället	Feber⁺⁺, utmattning, kraftlöshet, smärta, reaktion vid injektions-stället⁺⁺⁺
Under-sökningar	Förhöjda leverenzymer, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt bilirubin, förhöjt laktatdehydro-genas (LDH), viktökning (adjuvant behandling).	Förhöjd kreatininhalt i blodet, viktminsk-ning (Behandling av metastase-rande cancer)

* Se detaljerad tabell nedan

** Erfarenhet efter marknadsföring

*** Se avsnitt 4.4

⁺Mycket vanliga: allergier/allergiska reaktioner som inträffar främst under infusion, ibland med dödlig utgång. Vanliga allergiska reaktioner inkluderar hudutslag, särskilt urtikaria, konjunktivit och rinit. Vanliga anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner omfattar bronkospasm, angioödem, hypotoni, känsla av bröstsmärta och anafylaktisk chock. Fördröjd hypersensitivitet har också rapporterats med oxaliplatin timmar eller till och med dagar efter infusionen.

⁺⁺Mycket vanliga: feber, rigor (tremor), antingen på grund av infektion (med eller utan febril neutropeni) eller möjligen på grund av en immunologisk mekanism.

⁺⁺⁺Reaktioner vid injektionsstället inkluderande lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasal infusion kan leda till lokal smärta och inflammation, som kan vara allvarlig och leda till komplikationer, bland annat nekros, särskilt när oxaliplatin infunderas via en perifer ven (se avsnitt 4.4).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Incidens per patient (%) per grad

Oxaliplatin 85 mg/m² och 5-FU/FA varannan vecka	Metastaserande cancer			Adjuvant behandling
Oxaliplatin 85 mg/m² och 5-FU/FA varannan vecka	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Anemi	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropeni	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocytopeni	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Febril neutropeni	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropen sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Immunsystemet

Incidens per patient (%), per grad

Oxaliplatin 85 mg/m² och 5-FU/FA varannan vecka	Metastaserande cancer			Adjuvant behandling
Oxaliplatin 85 mg/m² och 5-FU/FA varannan vecka	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Allergi/allergisk reaktion	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Centrala och perifera nervsystemet

Dosbegränsande toxicitet är neurologisk. Detta omfattar sensorisk perifer neuropati karakteriserad av dysestesi och/eller parestesi i extremiteter, med eller utan kramper, ofta utlösta av kyla. Dessa symtom förekommer hos upp till 95 % av de behandlade patienterna. Varaktigheten av dessa symtom, som vanligen går tillbaka mellan de enskilda behandlingstillfällena, ökar med antalet behandlingscykler.

Uppkomst av smärta och/eller försämrad funktion är, beroende på symtomens varaktighet, indikationer för dosjustering, eller t o m. utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Sådan försämrad funktion omfattar svårigheter att utföra finmotoriska rörelser och är en möjlig följd av sensorisk nedsättning. Risken för ihållande symtom är 10 % vid en kumulativ dos om 850 mg/m²(10 cykler) och 20 % vid en kumulativ dos om 1020 mg/m²(12 cykler).

I de flesta fall förbättras eller försvinner de neurologiska symtomen när behandlingen sätts ut. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna inga eller lindriga symtom 6 månader efter behandlingens slut. Efter upp till 3 års uppföljning hade ca 3 % av patienterna antingen ihållande lokaliserad parestesi av måttlig intensitet (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).

Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt 5.3) har rapporterats. De uppträder inom några timmar från tillförseln och ofta i samband med exponering för kyla. De yttrar sig vanligen som övergående parestesi, dysestesi och hypoestesi. Ett akut syndrom med faryngolaryngeal dysestesi uppträder hos 1–2 % av patienterna och karakteriseras av subjektiva förnimmelser av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla, utan några objektiva tecken på respiratoriska svårigheter (ingen cyanos eller hypoxi) eller laryngospasm eller bronkospasm (varken väsande eller pipande andning). Antihistaminer och bronkvidgande medel har givits i sådana fall men symtomen är snabbt reversibla även om ingen behandling ges. Förlängning av infusionstiden bidrar till att minska incidensen av detta syndrom (se avsnitt 4.4). Ibland har symtomen omfattat kramp i käken/muskelspasm/ofrivilliga muskelkontraktioner/muskelryckningar/myoklonus, störd koordination/störd gång/ataxi/balansrubbningar, trånghet i hals eller bröst/tryck/obehag/smärta. Dessutom kan funktionsstörningar i kranialnerver vara associerade med detta, eller uppträda isolerat i form av ptos, diplopi, afoni/dysfoni/heshet, ibland beskrivet som stämbandsförlamning, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskrivet som afasi, trigeminusneuralgi/ansiktssmärta/ögonsmärta, nedsatt synskärpa, synfältsrubbningar.

Andra neurologiska symptom som dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes tecken har rapporterats under behandling med oxaliplatin. Enstaka fall av optisk neurit har rapporterats.

Erfarenhet efter godkännandet för försäljningutan känd frekvens;

Kramper

Magtarmkanalen

Incidens per patient (%) per grad

Oxaliplatin 85 mg/m² och 5-FU/FA varannan vecka	Metastaserande kolorektalcancer			Adjuvant behandling
Oxaliplatin 85 mg/m² och 5-FU/FA varannan vecka	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Illamående	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarré	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Kräkningar	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukosit/stomatit	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Profylax och behandling med potenta antiemetika rekommenderas.

Dehydrering, paralytisk ileus, tarmobstruktion, hypokalemi, metabol acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av svår diarré/kräkning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5-fluoruracil (5-FU) (se avsnitt 4.4).

Lever och gallvägar

Leversinusoidalt obstruktionssyndrom, även känt som veno-ocklusiv leversjukdom, eller patologiska manifestationer relaterade till denna leversjukdom, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationer kan vara portal hypertoni och/eller förhöjda transaminaser.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin. Vid överdosering kan exacerbation av biverkningar förväntas. Övervakning av hematologiska parametrar ska inledas och symtomatisk behandling ges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar

ATC-kod: L01XA03

Oxaliplatin är ett antineoplastiskt läkemedel som tillhör en ny klass av platinabaserade föreningar i vilka platinaatomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan (”DACH”) och en oxalatgrupp.

Oxaliplatin är en singel enantiomer, cis-[oxalato (trans-I-1,2- DACH) platin].

Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av både cytotoxicitet in vitrooch antitumoral aktivitet in vivoi en rad tumörmodellsystem, inklusive humana kolorektala cancermodeller. Oxaliplatin har också effekt både in vitrooch in vivopå flera cisplatinresistenta tumörmodeller.

En synergistisk cytotoxisk verkan har observerats i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) både in vitrooch in vivo.

Oxaliplatins verkningsmekanism inte är helt klarlagd men studier visar att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA och bildar korsbindningar, både inom och mellan strängar, varvid DNA-syntesen avbryts, vilket leder till cytotoxisk och tumörhämmande effekt.

Effekten av oxaliplatin (85 mg/m²varannan vecka) kombinerat med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) hos patienter med metastaserande kolorektalcancer rapporteras i tre kliniska studier:

- I en tvåarmad, jämförande fas III-studie randomiserades 420 tidigare obehandlade patienter till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n=210) eller kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=210).

- I en jämförande trearmad fas III-studie randomiserades 821 tidigare behandlade patienter, som inte svarat på kombinationen irinotekan + 5-FU/FA, till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n= 275), enbart oxaliplatin (n=275) eller kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271).

- I en okontrollerad fas II-studie gavs patienter som inte svarat på enbart 5-FU/FA (LV5FU2) kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57).

De två randomiserade kliniska prövningarna, på tidigare obehandlade respektive tidigare behandlade patienter, visade en signifikant högre grad av respons och förlängd progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) jämfört med behandlingarna med enbart 5-FU/FA (LV5FU2). I prövningen som utfördes på tidigare behandlade patienter som ej svarat på behandling var skillnaden i median överlevnad (OS) mellan kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4) inte statistiskt säkerställd.

Grad av respons oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med enbart 5-FU/FA (LV5FU2)

Grad av respons, % (95 % CI) oberoende radiologisk ITT-analys	5-FU/FA (LV5FU2)	oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4)	Oxaliplatin monoterapi
Tidigare obehandlade patienter Utvärdering av respons var 8:e vecka	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
	P-värde = 0,0001
Tidigare behandlade patienter (ej svarat på behandling med irinotekan + 5-FU/FA) Utvärdering av respons var 6:e vecka	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	P-värde < 0,0001
Tidigare behandlade patienter (refraktära till 5-FU/FA) Utvärdering av respons var 12:e vecka	NA*	23 (13-36)	NA*

CI Konfidensintervall

5FU 5-fluorouracil

FA Folinsyra

ITT Intention to treat

*NA Ej relevant.

Medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) / mediantid till progression (TTP) oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med enbart 5-FU/FA (LV5FU2)

Median PFS/TTP, månader (95 % CI) oberoende radiologisk ITT-analys	5-FU/FA (LV5FU2)	oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4)	Oxaliplatin monoterapi
Tidigare obehandlade patienter (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Log-rank P-värde = 0,0003
Tidigare behandlade patienter (TTP) (ej svarat på behandling med irinotekan + 5-FU/FA)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-rank P-värde < 0,0001
Tidigare behandlade patienter (ej svarat på behandling med till 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

CI Konfidensintervall

5FU 5-fluorouracil

FA Folinsyra

ITT Intention to treat

*NA Ej relevant.

Medianvärde för överlevnad (OS) under behandling med oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med enbart 5-FU/FA (LV5FU2)

Median-OS; månader (95 % CI) ITT-analys	5-FU/FA (LV5FU2)	oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4)	Oxaliplatin monoterapi
Tidigare obehandlade patienter	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank P-värde = 0,12
Tidigare behandlade patienter (ej svarat på behandling medirinotekan + 5-FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank P-värde = 0,09
Tidigare behandlade patienter (ej svarat på behandling med 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

CI Konfidensintervall

5FU 5-fluorouracil

FA Folinsyra

ITT Intention to treat

*NA Ej relevant.

Hos tidigare behandlade patienter, som uppvisade symtom på sin sjukdom vid baslinjen, upplevde en större andel av dem som behandlades med oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4) en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symtom jämfört med dem som behandlades med enbart 5-FU/FA (LV5FU2) (27,7 % respektive 14,6 %, p = 0,0033).

Hos tidigare obehandlade patienter fann man ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna avseende någon av dimensionerna av livskvalitet. I kontrollarmen var emellertid livskvalitetspoängen högre avseende allmänt hälsotillstånd och smärta och i oxaliplatinarmen var den lägre för illamående och kräkningar.

Som adjuvant behandling till total resektion av den primära koloncancertumören randomiserade den jämförande fas III-studien MOSAIC 2 246 patienter (899 stadium II/Dukes B2 och 1347 stadium III/Dukes C) till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2), n=1123 (B2/C = 448/675) eller kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123 (B2/C = 451/672).

EFC 3313 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)^* för den samlade populationen

Behandlingsarm	5-FU/FA (LV5FU2)	oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4)
Procentandel 3-års sjukdomsfri överlevnad (95 % CI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Riskkvot (95 % CI)	0,76 (0,64-0,89)
Stratifierat log rank-test	P=0,0008

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år)

Vad avser 3 års sjukdomsfri överlevnad visade studien att kombinationen oxaliplatin och 5FU/FA (FOLFOX4) totalt sett gav en signifikant fördel jämfört med enbart 5FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)^* per sjukdomsstadium

Patientstadium	Stadium II (Duke’s B2)		Stadium III (Duke’s C)
Behandlingsarm	5-FU/FA (LV5FU2)	oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4)	5-FU/FA (LV5FU2)	oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4)
Procentandel 3 års sjukdomsfri överlevnad (95 % CI)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Riskkvot (95 % CI)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Log rank-test	P=0,151		P=0,002

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år)

Total överlevnad (ITT-analys)

Vid tidpunkten för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var primär endpoint i MOSAIC-prövningen, levde fortfarande 85,1 % av patienterna i behandlingsarmen oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med 83,8 % i behandlingsarmen 5-FU/FA (LV5FU2). Detta innebär en samlad minskning av mortalitetsrisken med 10 % vid behandling med oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4), som inte var statistiskt signifikant (riskkvot = 0,90). Siffrorna var 92,2 % respektive 92,4 % i subpopulationen med stadium II (Duke’s B2) (riskkvot = 1,01) och 80,4 % respektive 78,1 % i subpopulationen med stadium III (Duke’s C) (riskkvot = 0,87), för oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) respektive 5-FU/FA (LV5FU2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för de enskilda aktiva substanserna har inte fastställts. Farmakokinetiken för ultrafiltrerbart platina, som representerar en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva platinaföreningar, efter en tvåtimmars infusion av 130 mg/m²oxaliplatin var tredje vecka i 1–5 cykler respektive 85 mg/m²oxaliplatin varannan vecka i 1–3 cykler visas i följande tabell:

Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar för platina, beräknade utifrån ultrafiltrat efter multipla doser oxaliplatin 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m²var tredje vecka

Dos

C_max

µg/ml

AUC_0-48

µg*timme/ml

AUC

µg*timme/ml

T_1/2α

timmar

T_1/2_

timmar

T_1/2γ

timmar

V_ss

l/timme

85 mg/m²

Medelvärde

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 mg/m²

Medelvärde

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

Genomsnittliga värden för AUC_0-48, och C_maxbestämdes i cykel 3 (85 mg/m²) eller cykel 5 (130 mg/m²). Genomsnittliga värden för AUC, V_ss, CL och CL_RO-48bestämdes i cykel 1.

Värden för C_end, C_max, AUC_, AUC_0-48, V_ssoch CL bestämdes med icke-kompartment-analys.

T_1/2α, t_1/2och t_1/2γ, bestämdes med kompartment-analys (cyklerna 1-3 kombinerade).

Vid slutet av en tvåtimmars infusion återfinns 15 % av tillfört platina i den systemiska cirkulationen medan resterande 85 % snabbt har distribuerats till vävnader eller eliminerats via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider i dessa matrixer som ligger nära den naturliga livslängden för röda blodkroppar och serumalbumin. Ingen ackumulering observerades i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m²var tredje vecka, och steady state uppnåddes inom cykel 1 i denna matrix. Den inter- och intraindividuella variabiliteten var liten.

Biotransformation in vitroanses vara resultatet av icke-enzymatisk nedbrytning och det finns inga belägg för cytokrom P450-medierad metabolism av diaminocyklohexanringen (DACH).

Oxaliplatin genomgår omfattande metabolism och inget intakt läkemedel kunde påvisas i ultrafiltrat av plasma i slutet av en tvåtimmars infusion. Vid senare tidpunkter har flera cytotoxiska biotransformationsprodukter, inkluderande monoklor-, diklor- och diaqua-DACH-platinaföreningar, identifierats i den systemiska cirkulationen tillsammans med ett antal inaktiva konjugat.

Platina utsöndras huvudsakligen via urinen, främst under de första 48 timmarna efter administrering.

Dag 5 hade ca 54 % av den totala dosen påvisats i urinen och <3 % i feces.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion observerades en signifikant sänkning av clearance från 17,6 2,18 l/timme till 9,95 1,91 l/timme tillsammans med en statistiskt signifikant minskning av distributionsvolymen från 33040,9 till 241 36,1 l. Effekten av grav njurfunktionsnedsättning på platinaclearance har inte utvärderats.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

De målorgan som identifierades hos prekliniska arter (mus, råtta, hund och/eller apa) i enkel- och flerdosstudier inkluderade benmärg, magtarmkanalen, njurarna, testiklarna, nervsystemet och hjärtat. Med undantag av effekterna på hjärtat överensstämde de observerade toxiciteterna i målorganen hos djur med dem som orsakas av andra platinahaltiga läkemedel och DNA-skadande, cytotoxiska läkemedel som används i behandlingen av cancerformer hos människa. Effekter på hjärtat observerades endast hos hund och omfattade elektrofysiologiska störningar med dödligt kammarflimmer. Kardiotoxiciteten anses vara specifik för hund, inte enbart därför att den endast observerades hos hund utan också därför att doser liknande dem som orsakade dödlig kardiotoxicitet hos hund (150 mg/m²) tolererades väl hos människa. Prekliniska studier med användning av sensoriska neuroner från råtta tyder på att de akuta neurosensoriska symtomen som är relaterade till oxaliplatin kan omfatta en interaktion med spänningsstyrda natriumjonkanaler.

Oxaliplatin var mutagent och klastogent i däggdjurstestsystem och framkallade embryofetal toxicitet hos råtta. Ingen teratogenicitet observerades hos råtta och kanin; i dessa studier användes emellertid endast upp till 1/20 av den maximalt rekommenderade kliniska dosen baserad på kroppsyta. Oxaliplatin anses vara en sannolik karcinogen, även om inga karcinogenicitetsstudier har utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat (45 mg/ml).

Vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Det spädda läkemedlet får inte blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller samma infusionsslang. Avsnitt 6.6 innehåller anvisningar om samtidig administrering av oxaliplatin och folinsyra (FA) via trevägskran.

- Får INTE blandas med alkaliska läkemedel eller lösningar, i synnerhet 5-fluorouracil (5-FU), folinsyraprodukter innehållande trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra aktiva substanser. Alkaliska läkemedel eller lösningar påverkar oxaliplatins stabilitet negativt.

- Får INTE spädas för infusion med koksaltlösning eller lösningar som innehåller klorid (inklusive kalcium-, kalium- och natriumklorid).

- Får INTE blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller infusionsslang (se avsnitt 6.6 för anvisningar om samtidig administrering med folinsyra (FA)).

- Injektionshjälpmedel som innehåller aluminium får INTE användas.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

2 år.

Stabilitet under användning

Efter spädning i 5 % glukos har kemisk och fysikalisk stabilitet visats i 24 timmar vid 2-8°C och i 6 timmar vid 25°C.

Från mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2-8^oC, såvida inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

1 injektionsflaska av ofärgat typ I-glas, innehållande 4 ml koncentrat, med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

1 injektionsflaska av ofärgat typ I-glas, innehållande 10 ml koncentrat, med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

1 injektionsflaska av ofärgat typ I-glas, innehållande 20 ml koncentrat, med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

1 injektionsflaska av ofärgat typ I-glas, innehållande 40 ml koncentrat, med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom med andra potentiellt toxiska föreningar måste försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.

Anvisningar om hantering

Vid sjuksköterskors och annan medicinsk personals hantering av denna cytotoxiska substans måste alla försiktighetsåtgärder vidtas för att skydda den som handhar substansen och den omgivande miljön.

Personalen måste vara utrustad med lämplig utrustning, i synnerhet långärmad rock, skyddsmask, huvudskydd, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för arbetsutrymmet och avfallspåsar.

Avföring och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.

Gravida kvinnor bör undvika att hantera cytotoxiska substanser.

Trasiga förpackningar måste hanteras med samma försiktighet och betraktas som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall skall förbrännas i särskilt märkta, fasta behållare. Se avsnittet ”Destruktion” nedan.

Om oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska eller spädd infusionsvätska kommer i kontakt med hud, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Om oxaliplatin koncentrat till infusionsvätska eller spädd infusionsvätska kommer i kontakt med slemhinnor, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Särskilda anvisningar för administrering

- Använd INTE injektionshjälpmedel som innehåller aluminium.

Administrera INTE i outspätt skick.

- Späd ENDAST med 5 % glukoslösning. Späd INTE för infusion med koksaltlösning eller kloridhaltiga lösningar.

- Blanda INTE med andra läkemedel i samma infusionspåse eller administrera samtidigt med samma infusionsslang.

- Blanda INTE med alkaliska läkemedel eller lösningar, i synnerhet 5-fluorouracil (5-FU), folinsyraberedningar som innehåller trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra aktiva substanser. Alkaliska läkemedel eller lösningar påverkar oxaliplatins stabilitet negativt.

Anvisningar om användning med folinsyra (FA) (kalciumfolinat eller natriumfolinat)

Oxaliplatin 85 mg/m² IV i 250–500 ml 5 % glukoslösning kan ges samtidigt med folinsyra (FA) IV-infusion i 5 % glukoslösning under 2–6 timmar via en trevägskran, som placeras omedelbart intill injektionsstället. De två läkemedlen får inte kombineras i samma infusionspåse. Folinsyra (FA) får inte innehålla trometamol som hjälpämne och får endast spädas med isotona infusionsvätskor, som 5 % glukoslösning, men INTE med natriumkloridlösningar, kloridhaltiga lösningar eller alkaliska lösningar.

Anvisningar om användning med 5-fluorouracil (5-FU)

Oxaliplatin skall alltid administreras före fluoropyrimidiner (t.ex. 5-fluorouracil (5-FU)).

Slangen skall alltid spolas efter administrering av oxaliplatin. Först därefter kan 5-fluorouracil (5-FU) administreras.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Syna före användning. Endast klara lösningar utan partiklar skall användas.

Endast avsett för engångsbruk. Överbliven lösning skall kasseras.

Spädning för intravenös infusion

Dra upp erforderlig volym lösning från injektionsflaskan/flaskorna och späd sedan med 250 –500 ml 5 % glukoslösning så att en oxaliplatinkoncentration på 0,2–0,7 mg/ml erhålls. Oxaliplatins kemiska och fysikaliska stabilitet har visats för koncentrationer mellan 0,2 mg/ml och 2,0 mg/ml.

Administreras som intravenös infusion.

Efter spädning i 5 % glukos har kemisk och fysikalisk stabilitet visats i 24 timmar vid 2–8°C och i 6 timmar vid 25°C.

Syna före användning. Endast klara lösningar utan partiklar skall användas.

Endast avsett för engångsbruk. Överbliven lösning skall kasseras.

Använd ALDRIG natriumklorid eller kloridhaltiga lösningar till spädning.

Blandbarheten för oxaliplatin infusionsvätska, lösning, har testats med representativa PVC-baserade infusionsset.

Infusion

Administreringen kräver inte föregående hydrering.

Oxaliplatin spädd i 250–500 ml 5 % glukoslösning, med en koncentration om minst 0,2 mg/ml, skall infunderas via en perifer ven eller central venkateter under 2–6 timmar. När oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (5-FU) skall oxaliplatininfusionen ges före infusionen av 5-fluorouracil (5-FU).

Destruktion

Läkemedelsrester och allt material som har använts till spädning och administrering måste destrueras i enlighet med sjukhusets rutiner för cytotoxiska substanser och i enlighet med lokala föreskrifter om omhändertagande av farligt avfall.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

Helsingborg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

23844

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2007-09-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-06-20

19(19)