Information för alternativet: Oxaplamyl 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Oxaplamyl 5 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
2. Oxaplamyl 5 Mg/Ml Pulver Till Infusionsvätska, Lösning

PRODUKTRESUMÉ

Oxaplamyl 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg oxaliplatin.

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg oxaliplatin.

20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg oxaliplatin.

40 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 200 mg oxaliplatin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Lösningen har ett pH-värde mellan 4,5 och 6,0 samt en osmolaritet på högst 305 mOsmol/l.

Klar, färglös vätska utan synliga partiklar.

Oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) är indicerat för:

• adjuvant behandling av stadium III (Dukes C) koloncancer efter total resektion av primärtumören

• behandling av metastaserande kolorektalcancer.

Beredning av injektionslösningar med cytotoxiska medel måste utföras av utbildad personal med specialistkompetens avseende det läkemedel som används, under förhållanden som garanterar läkemedlets stabilitet, skydd av miljön och särskilt skydd av den personal som hanterar läkemedlet, i enlighet med sjukhusets policy. Detta kräver en beredningsplats som är reserverad för detta ändamål. Det är förbjudet att röka, äta eller dricka i detta område (se avsnitt 6.6).

Dosering

ENDAST AVSETT FÖR VUXNA

Rekommenderad dos oxaliplatin vid adjuvant behandling är 85 mg/m² givet intravenöst varannan vecka i 12 cykler (6 månader).

Rekommenderad dos oxaliplatin vid behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m² givet intravenöst varannan vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppträder.

Den givna dosen ska justeras efter tolerabilitet (se avsnitt 4.4).

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner, dvs. 5-fluorouracil (5-FU).

Oxaliplatin administreras under 2‑6 timmar som intravenös infusion i 250 till 500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) för att uppnå en koncentration på mellan 0,20 mg/ml och 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentrationen som används i klinisk praxis med en oxaliplatindos på 85 mg/m².

Oxaliplatin används främst i kombination med regimer baserade på kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil (5-FU). Vid oxaliplatinbehandling varannan vecka har 5-fluorouracilregimer som kombinerar bolus och kontinuerlig infusion använts.

Särskilda populationer

Oxaliplatin får inte administreras till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion är rekommenderad dos oxaliplatin 85 mg/m²(se avsnitt 4.4 och 5.2).

I en fas I-studie omfattande patienter med flera olika grader av leverfunktionsnedsättning föreföll frekvensen och svårighetsgraden av sjukdomar i lever och gallvägar ha samband med progressiv sjukdom och nedsatta leverfunktionsvärden vid studiens start. Inga specifika dosjusteringar gjordes för patienter med onormala leverfunktionsvärden under den kliniska utvecklingen.

Ingen ökning i allvarliga toxiciteter observerades när oxaliplatin användes i monoterapi eller i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) hos patienter över 65 år. Följaktligen behövs ingen specifik dosjustering för äldre patienter.

- Pediatriska patienter:

Det finns ingen relevant indikation för användning av oxaliplatin till barn. Effekten av oxaliplatin i monoterapi hos barn med solida tumörer har inte fastställts (se avsnitt 5.1).

Administreringssätt

Oxaliplatin ges som intravenös infusion.

Administrering av oxaliplatin kräver ingen övervätskning.

Oxaliplatin utspätt i 250 till 500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning, för att få en koncentration på minst 0,20 mg/ml, måste infunderas via en central venkateter eller en perifer ven under 2 till 6 timmar. Oxaliplatininfusion måste alltid föregå administreringen av 5-fluorouracil (5-FU).

Vid extravasering måste administreringen avbrytas omedelbart.

Bruksanvisning:

Oxaliplatin måste spädas före användning.

Endast glukoslösning (50 mg/ml) ska användas för att späda koncentratet (se avsnitt 6.6).

Oxaliplatin är kontraindicerat hos patienter

- med en känd överkänslighet mot oxaliplatin eller mot något hjälpämne

- som ammar

Oxaliplatin ska endast användas på avdelningar som är specialiserade på onkologi och ska administreras under överinseende av en erfaren onkolog.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion ska övervakas noga med avseende på biverkningar och dosen ska justeras efter toxicitet (se avsnitt 5.2).

Överkänslighetsreaktioner

Patienter med tidigare allergiska manifestationer mot andra platinaföreningar ska övervakas med avseende på allergiska symtom. Vid anafylaktiska manifestationer ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig symtomatisk behandling sättas in. Återinsättning av oxaliplatin till dessa patienter är kontraindicerad. Korsreaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats med alla platinaföreningar.

Vid extravasering av oxaliplatin måste infusionen avbrytas omedelbart och lämplig symtomatisk lokalbehandling påbörjas.

Neurologiska symtom

Neurologisk toxicitet av oxaliplatin ska noga övervakas, särskilt vid samtidig administrering av andra läkemedel med specifik neurologisk toxicitet. En neurologisk undersökning ska utföras före varje administrering och därefter med regelbundna mellanrum.

Till patienter som utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt 4.8), under eller inom de närmaste timmarna efter en 2-timmarsinfusion, bör nästa oxaliplatininfusion ges under 6 timmar.

Perifer neuropati

Om neurologiska symtom (parestesi, dysestesi) uppkommer ska följande rekommenderade dosjusteringar tillämpas, baserat på duration och svårighetsgrad hos dessa symtom.

Patienterna skall informeras om möjliga kvarstående symtom på perifer sensorisk neuropati efter avslutad behandling. Vid adjuvant behandling kan lokala, måttliga parestesier eller parestesier som kan ge funktionsnedsättning kvarstå upp till 3 år efter att behandlingen har avslutats.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (PRES)

Fall av reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS även kallat PRES, posteriort reversibelt leukoencefalopatisyndrom) har rapporterats hos patienter som fått oxaliplatin vid kombinerad kemoterapi. RPLS är ett mycket sällsynt, reversibelt, snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd som kan omfatta anfall, hypertoni, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska störningar (se avsnitt 4.8). Diagnosen RPLS kräver en bekräftande hjärnröntgen, helst MR (magnetisk resonanstomografi).

Illamående, kräkningar, diarré, dehydrering och hematologiska förändringar

Gastrointestinal toxicitet, vilken yttrar sig som illamående och kräkningar, motiverar profylaktisk och/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt 4.8).

Dehydrering, paralytisk ileus, tarmobstruktion, hypokalemi, metabolisk acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/kräkning, särskilt då oxaliplatin och 5-fluorouracil (5-FU) kombineras.

Om hematologisk toxicitet uppkommer (neutrofiler < 1,5 x 10⁹/l eller trombocyter < 50 x 10⁹/l) ska administreringen av nästa behandling uppskjutas tills de hematologiska värdena har återgått till acceptabla nivåer.Före behandlingsstart och före varje enskild behandling ska fullständigt blodstatus med differentialräkning av leukocyter kontrolleras.

Patienterna måste få tillräcklig information om risken för diarré/kräkning, mukosit/stomatit och neutropeni efter administrering av oxaliplatin och 5-fluorouracil (5-FU), så att de snabbt kan kontakta behandlande läkare för lämplig behandling.

Om mukosit/stomatit med eller utan neutropeni uppkommer, skall nästa behandling uppskjutas tills mukosit/stomatit har förbättrats till grad 1 eller lägre och/eller tills antalet neutrofiler är ≥ 1,5 x 10⁹/l.

Då oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (5-FU) (med eller utan folinsyra (FA)), ska dosen 5-fluorouracil justeras på vanligt sätt beroende på toxicitet.

Om diarré grad 4, neutropeni grad 3–4 (antalet neutrofiler < 1,0 x 10⁹/l, trombocytopeni grad 3 till 4 (trombocyter < 50 x 10⁹/l) uppstår, ska dosen oxaliplatin reduceras från 85 mg/m² till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m²adjuvant behandling) förutom eventuella nödvändiga dossänkningar av 5-fluorouracil (5-FU).

Lungor

Vid oförklarliga respiratoriska symtom såsom icke-produktiv hosta, dyspné, rassel eller radiologiska lunginfiltrat, skall oxaliplatin sättas ut till dess ytterligare lungundersökningar kan utesluta interstitiell lungsjukdom eller lungfibros (se avsnitt 4.8).

Lever

Vid onormala leverfunktionsvärden eller portal hypertoni, som inte uppenbarligen beror på levermetastaser, bör mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerade hepatiska kärlrubbningar övervägas.

Graviditet

För användning till gravida kvinnor, se avsnitt 4.6.

Fertilitet

Genotoxiska effekter av oxaliplatin observerades i prekliniska studier. Manliga patienter som behandlas med oxaliplatin ska därför avrådas från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter avslutad behandling, samt att söka hjälp angående förvaring av sperma innan behandlingen påbörjas, eftersom oxaliplatin kan orsaka sterilitet som kan vara irreversibel.

Kvinnor skall inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och skall använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt 4.6).

Hos patienter som har fått en engångsdos på 85 mg/m²oxaliplatin omedelbart före administrering av 5-fluorouracil observerades ingen förändring av exponeringsnivån för 5-fluorouracil (5-FU).

In vitro har ingen signifikant förändring av plasmaproteinbindningen för oxaliplatin observerats med följande substanser: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel och natriumvalproat.

Fertila kvinnor/preventivmedel

Genotoxiska effekter sågs i prekliniska studier. Därför ska manliga patienter som behandlas med oxaliplatin avrådas från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter avslutad oxaliplatinbehandling.

Kvinnor skall inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och inom 4 månader efter avslutad behandling och måste därför använda effektiv preventivmetod.

Graviditet

För närvarande finns inga data tillgängliga avseende läkemedlets säkerhet vid användning under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets farmakologiska verkan rekommenderas inte användning av oxaliplatin under graviditet, särskilt inte under den första trimestern. Administrering av oxaliplatin kan övervägas endast efter en bedömning av nytta-/riskförhållandet för fostret och med föregående samtycke från patienten.

Amning

Utsöndring av oxaliplatin i bröstmjölk har inte undersökts. Amning är kontraindicerad under oxaliplatinbehandling.

Fertilitet

Oxaliplatin kan ha fertilitetshämmande effekter (se avsnitt 4.4).

Baserat på läkemedlets farmakologiska verkan kan oxaliplatin orsaka infertilitet. Manliga patienter ska informeras om nedfrysning av sperma.

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Oxaliplatinbehandling som medför ökad risk för yrsel, illamående och kräkningar och andra neurologiska symtom som påverkar gång och balans kan dock ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Synstörningar, särskilt kortvarig synförlust (upphör när behandlingen avbryts) kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska därför varnas för dessa händelsers potentiella effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkningar och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och kumulativt dosberoende, perifer sensorisk neuropati). I allmänhet var dessa biverkningar oftare förekommande och allvarligare då oxaliplatin kombinerades med 5-FU/FA än vid behandling med enbart 5-FU/FA.

Biverkningsfrekvenserna som anges i tabellen nedan härrör från kliniska prövningar av behandling av metastaserande cancer och adjuvant behandling (416 respektive 1 108 patienter i oxaliplatin- och 5-FU/FA-gruppen) samt från erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Frekvenserna i denna tabell definieras enligt följande: mycket vanliga (1/10) vanliga (1/100, <1/10), mindre vanliga (1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Ytterligare information ges under tabellen.

Organsystem-klass enligt MeDRA	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Infektioner och infesta­tioner*	- Infektion	- Rinit - Övre luftvägs­infektion - Neutropen sepsis

Blodet och lymfsystemet*	- Anemi - Neutropeni - Trombo­cytopeni - Leukopeni - Lymfopeni	- Febril neutropeni		- Autoimmun trombocytopeni - Hemolytisk anemi
Immun­systemet*	- Allergi/ allergisk reaktion+
Metabolism och nutrition	- Anorexi - Hyperglykemi - Hypokalemi - Hypernatremi	- Dehydrering	- Metabolisk acidos
Psykiska störningar		- Depression - Sömnlöshet	- Nervositet
Centrala och perifera nervsystemet*	- Perifer sensorisk neuropati - Sensorisk störning - Smakrubbning - Huvudvärk	- Yrsel - Motorisk neurit - Meningism		- Dysartri - Reversibelt posteriort leukoence­falo­patisyndrom (RPLS eller PRES)**(se avsnitt 4.4)
Ögon		- Konjunktivit - Synstörning		- Övergående nedsatt synskärpa - Synfälts­störningar - Optisk neurit - Kortvarig synförlust som upphör när behandling sätts ut
Öron och balansorgan			- Ototoxicitet	- Dövhet

Blodkärl		- Blödning - Rodnad - Djup ventrombos - Hypertoni
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum	- Dyspné - Hosta - Näsblödning	- Hicka - Lungembolism		- Interstitiell lungsjukdom, ibland med dödlig utgång - Lungfibros**
Mag­tarm­kanalen*	- Illamående - Diarré - Kräkningar - Stomatit/mukosit - Buksmärta - Förstoppning	- Dyspepsi - Gastroesofagal reflux - Rektalblödning - Blödning i mag-tarmkanal	- Ileus - Tarmobstruktion	- Kolit inklusive Clostridium difficile diarré - Pankreatit
Hud och subkutan vävnad	- Hudbesvär - Alopeci	- Hudexfoliation (dvs. hand- och fotsyndrom) - Erytematösa utslag - Hudutslag - Hyperhidros - Nagelbesvär
Muskulo­skeletala systemet och bindväv	- Ryggsmärtor	- Artralgi - Skelettsmärta
Njurar och urinvägar		- Hematuri - Dysuri - Onormal urinerings­frekvens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	- Trötthet - Feber++ - Asteni - Smärta - Reaktion vid injektions­stället+++

Undersök­ningar

- Ökning av leverenzymer - Ökning av alkaliskt fosfatas i blodet - Ökning av bilirubin i blodet Ökning av laktat­dehydrogenas i blodet - Viktökning (vid adjuvant behandling)

- Ökning av kreatinin i blodet - Viktökning (vid behandling av metastaserande cancer)

* Se detaljerat avsnitt nedan

** Se avsnitt 4.4.

+ Mycket vanliga allergier/allergiska reaktioner som huvudsakligen uppträder under infusion, ibland med dödlig utgång. Vanliga allergiska reaktioner inklusive hudutslag, särskilt nässelutslag, konjunktivit och rinit.

Vanliga anafylaktiska eller anafylaktioda reaktioner omfattar bronkospasm, angioödem, hypotoni, bröstsmärtor och anafylaktisk chock.

++ Mycket vanlig feber, frossbrytningar (tremor) antingen på grund av infektion (med eller utan febril neutropeni) eller möjligen isolerad feber av immunologisk orsak.

+++ Reaktion vid injektionsstället omfattande lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasering kan medföra lokal smärta och inflammation som kan vara svår och leda till komplikationer inklusive nekros, särskilt då oxaliplatin infunderas genom en perifer ven (se avsnitt 4.4).

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta (≤ 1/10 000):

Leversinusoidalt obstruktionssyndrom, även kallat veno-ocklusiv leversjukdom eller patologiska manifestationer i samband med denna leversjukdom, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationer kan vara portal hypertoni och/eller förhöjda transaminaser.

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta (≤ 1/10 000):

Akut tubulär nekros, akut interstitiell nefrit och akut njursvikt.

Blodet och lymfsystemet

Frekvens bland patienter (%), enligt grad

Oxaliplatin och 5-FU/FA 85 mg/m² varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Anemi	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropeni	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocytopeni	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Febril neutropeni	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropen sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Biverkning utan känd frekvens rapporterad efter godkännande för försäljning

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Mag­tarm­kanalen

Frekvens bland patienter (%), enligt grad

Oxaliplatin och 5-FU/FA 85 mg/m² varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Illamående	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarré	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Kräkningar	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukosit/stomatit	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Profylax och/eller behandling med potenta antiemetika är indicerad.

Dehydrering, paralytisk ileus, tarmobstruktion, hypokalemi, metabolisk acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av allvarlig diarré/kräkning, särskilt då oxaliplatin och 5-fluorouracil kombineras (se avsnitt 4.4).

Centrala och perifera nervsystemet

Oxaliplatins dosbegränsande toxicitet är neurologisk. Den medför en sensorisk perifer neuropati som kännetecknas av dysestesi och/eller parestesi i extremiteterna med eller utan kramper, ofta utlöst av kyla. Dessa symtom förekommer hos upp till 95 % av behandlade patienter. Durationen av dessa symtom, som vanligtvis går tillbaka mellan behandlingar, ökar med antalet behandlingscykler.

Uppkomst av smärta och/eller en funktionsstörning är, beroende på symtomens duration, indikationer för dosjustering eller till och med avbrytande av behandling (se avsnitt 4.4).

Sådan funktionsstörning inkluderar svårigheter att utföra finmotoriska rörelser och är möjligen en följd av sensorisk skada. Risken för uppkomst av kvarstående symtom vid kumulativa doser på 850 mg/m² (10 cykler) och kumulativa doser på 1 020 mg/m² (12 cykler) är 10 % respektive 20 %.

I flertalet fall förbättras de neurologiska symtomen eller försvinner helt när behandlingen avbryts. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna inga eller lindriga symtom 6 månader efter behandlingens upphörande. Efter upp till 3 års uppföljning uppvisade cirka 3 % av patienterna antingen kvarstående lokala parestesier av måttlig intensitet (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).

Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt 5.3) har rapporterats. De börjar inom några timmar efter administrering och uppkommer ofta vid exponering för kyla. De yttrar sig oftast som övergående parestesi, dysestesi och hypoestesi. Akut syndrom med faryngolaryngeal dysestesi förekommer hos 1 till 2 % av patienterna och kännetecknas av en subjektiv känsla av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla utan några objektiva tecken på andnöd (ingen cyanos eller hypoxi), eller på laryngospasm eller bronkospasm (inget pipande eller väsande). Även om antihistaminer och bronkvidgande medel har administrerats i sådana fall är symtomen snabbt reversibla även utan behandling. Förlängning av infusionstiden minskar förekomsten av detta syndrom (se avsnitt 4.4).

Emellanåt har andra symtom observerats, däribland kramp i käken/muskel­kontraktioner/ofrivilliga muskelkontraktioner/muskelryckningar/myoklonus, onormal koordination/onormal gång/ataxi/balansrubbningar, täthet/tryck/obehag/smärta i svalg eller bröst.

Dessutom kan kranialnervsdysfunktioner förekomma i anslutning härtill eller som en isolerad händelse såsom ptos, diplopi, afoni/dysfoni, heshet, ibland beskriven som stämbandspares, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskriven som afasi, trigeminusneuralgi/ansiktssmärta/ögonsmärta, försämrad synskärpa, synfältsstörningar.

Andra neurologiska symtom såsom dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes tecken har rapporterats vid behandling med oxaliplatin. Enstaka fall av optisk neurit har rapporterats.

Biverkningar utan känd frekvens rapporterade efter godkännande för försäljning

Konvulsion

Allergiska reaktioner

Frekvens av allergiska reaktioner bland patienter (%), enligt grad

Oxaliplatin och 5-FU/FA 85 mg/m² varannan vecka	Behandling av metastaserande cancer			Adjuvant behandling
	Alla grader	Grad 3	Grad 4	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Allergiska reaktioner/allergi	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin. Vid överdosering kan exacerbation av biverkningar förväntas. Övervakning av hematologiska parametrar ska inledas och symtomatisk behandling ges.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar

ATC-kod: L01XA03

Oxaliplatin är ett cytotoxiskt läkemedel som tillhör en grupp platinabaserade föreningar i vilken platinaatomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan (DACH) och en oxalatgrupp.

Oxaliplatin är en ren enantiomer (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN, kN'] [etandioato(2-)-kO¹, kO²] platinum].

Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av cytotoxisk aktivitet både in vitro och in vivo i flera olika typer av tumörmodellsystem inklusive humana modeller av kolorektalcancer. Oxaliplatin visar även effekt både in vitro och in vivo i flera olika cisplatinresistenta modeller.

En synergistisk cytotoxisk effekt har observerats vid kombination med 5-fluorouracil (5-FU) både in vitrooch in vivo.

Även om verkningsmekanismen för oxaliplatin inte är helt klarlagd visar studier att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA och bildar tvärbindningar både inom och mellan DNA-strängarna med avbrott i DNA-syntesen till följd, vilket ger cytotoxiska och antitumorala effekter.

Effekten av oxaliplatin (85 mg/m²varannan vecka) i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) hos patienter med metastaserande kolorektalcancer har rapporterats i tre kliniska studier:

De två randomiserade kliniska prövningarna, EFC2962 vid första linjens behandling och EFC4584 hos tidigare behandlade patienter, visade signifikant högre responsfrekvens och förlängd progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) jämfört med behandling med enbart 5-fluorouracil/folinsyra. I studien EFC4584 som genomfördes på tidigare behandlade patienter som tidigare inte svarat på behandling var skillnaden i median total överlevnad (OS) mellan kombinationen av oxaliplatin och 5-FU/FA inte statistiskt signifikant.

Responsfrekvens i FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

Responsfrekvens, %, (95 % KI) oberoende radiologisk granskning, ITT-analys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin Monoterapi
Första linjens behandling EFC2962 Utvärdering av respons var 8:e vecka	22 (16-27)	49 (42-56)	Ej relevant*
	p-värde = 0,0001
Tidigare behandlade patienter EFC4584 (behandlingsresistenta mot CPT-11 + 5‑FU/FA) Utvärdering av respons var 6:e vecka	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2- 3,2)
	p-värde < 0,0001

Tidigare behandlade patienter EFC2964 (behandlingsresistenta mot 5-FU/FA) Utvärdering av respons var 12:e vecka

Ej relevant*

23 (13-36)

Ej relevant*

Median progressionsfri överlevnad (PFS)/mediantid till progression (TTP)

FOLFOX4 jämfört med LV5FU2

Median PFS/TTP, månader (95 % KI) oberoende radiologisk granskning, ITT-analys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin Monoterapi
Första linjens behandling EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	Ej relevant*
	Log-rank p-värde = 0,0003

Tidigare behandlade patienter EFC4584 (TTP) (behandlingsresistenta mot CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2.1 (1,6-2,7)
	Log-rank p-värde < 0,0001
Tidigare behandlade patienter EFC2964 (behandlingsresistenta mot 5-FU/FA)	Ej relevant*	5,1 (3,1-5,7)	Ej relevant*

Median total överlevnad (OS) i FOLFOX jämfört med LV5FU2

Median OS, månader (95 % KI) ITT-analys	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin Monoterapi
Första linjens behandling EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	Ej relevant*
	Log-rank p-värde = 0,12
Tidigare behandlade patienter EFC4584* (behandlingsresistenta mot CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3 - 9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank p-värde = 0,09

Tidigare behandlade patienter EFC2964 (behandlingsresistenta mot 5-FU/FA)

Ej relevant*

10,8 (9,3-12,8)

Ej relevant*

Av de tidigare behandlade patienterna (EFC4584) som uppvisade symtom i studiens början upplevde en högre andel av dem som behandlades med oxaliplatin och 5-fluorouracil/folinsyra en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symtom jämfört med dem som behandlats med enbart 5-fluorouracil/folinsyra (27,7 % jämfört med 14,6 %, p = 0,0033).

Hos tidigare obehandlade patienter (EFC2962) fann man ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna beträffande något av livskvalitetsmåtten. Livskvalitetspoängen var dock generellt bättre i kontrollarmen när det gällde totalt hälsotillstånd och smärta, och sämre i oxaliplatinarmen när det gällde illamående och kräkningar.

I den jämförande fas III-studien MOSAIC (EFC3313) randomiserades 2 246 patienter (899 stadium II/Dukes B2 och 1 347 med stadium III/Dukes C) till att få adjuvant behandling med antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n = 1 123 (B2/C = 448/675) eller en kombination av oxaliplatin 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 1 123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* för den totala populationen

Behandlingsarm	LV5FU2	FOLFOX4
3 års sjukdomsfri överlevnad i procent (95 % KI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Riskkvot (95 % KI)	0,76 (0,64-0,89)
Stratifierat log-ranktest	p = 0,0008

*medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år)

Studien visade en total signifikant fördel när det gällde 3 års sjukdomsfri överlevnad för kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med enbart 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313, 3 års sjukdomsfri överlevnad (ITT-analys)* enligt sjukdomsstadium

Patientens stadium	Stadium II (Dukes B2)		Stadium III (Dukes C)
Behandlingsarm	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 års sjukdomsfri överlevnad i procent (95 % KI)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Riskkvot (95 % KI)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Log-ranktest	p = 0,151		p = 0,002

*medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år)

Total överlevnad (ITT-analys)

Vid tidpunkten för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var ett primärt effektmått i MOSAIC-studien, levde fortfarande 85,1 % av patienterna i FOLFOX4-armen jämfört med 83,8 % i LV5FU2-armen. Detta kan översättas till en total reduktion av mortalitetsrisken med 10 % till fördel för FOLFOX4, vilken inte uppnår statistisk signifikans (riskkvot = 0,90).

Siffrorna var 92,2 % jämfört med 92,4 % i delpopulationen med stadium II (Dukes B2) (riskkvot = 1,01) och 80,4 % jämfört med 78,1 % i delpopulationen med stadium III (Dukes C) (riskkvot = 0,87) för FOLFOX4 respektive LV5FU2.

Oxaliplatin i monoterapi har utvärderats i pediatrisk population i två fas I-studier (69 patienter) och två fas II-studier (166 patienter). Totalt har 235 pediatriska patienter (i åldern 7 månader till 22 år) med solida tumörer behandlats. Effekten av oxaliplatin i monoterapi hos den pediatriska populationen har inte fastställts. Båda fas II-studierna avbröts i förtid på grund av avsaknad av tumörrespons.

Farmakokinetiken för de enskilda aktiva komponenterna har inte fastställts. Farmakokinetiken för ultrafiltrerbart platina, som utgör en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva platinaföreningar, efter två timmars infusion med 130 mg/m² oxaliplatin var tredje vecka i 1 till 5 cykler och 85 mg/m² varannan vecka i 1 till 3 cykler visas i följande tabell:

Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar för platina beräknade utifrån ultrafiltrat efter upprepade doser av oxaliplatin 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m²var tredje vecka.

Dos	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	CL
	μg /ml	μg.h /ml	μg.h /ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m2
Medelvärde	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Medelvärde	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Medelvärden för AUC_0-48, och C_maxbestämdes vid cykel 3 (85 mg/m²) eller cykel 5 (130 mg/m²).

Medelvärden för AUC, V_ssoch CL bestämdes vid cykel 1.

Medelvärden för C_max, AUC, AUC_0-48, V_ssoch CL bestämdes med icke-kompartmentanalys.

t_1/2α, t_1/2β, och t_1/2γ, bestämdes med kompartentanalys (cykler 1–3 kombinerade).

Efter 2 timmars infusion återfinns 15 % av administrerat platina i den systemiska cirkulationen och resterande 85 % har snabbt fördelat sig till vävnader eller utsöndrats via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider i dessa matriser som ligger nära den naturliga livslängden för röda blodkroppar och serumalbumin. Ingen ackumulering i plasma observerades i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m²varannan vecka eller 130 mg/m²var tredje vecka och steady state uppnåddes i cykel 1 i denna matris. De inter- och intraindividuella variationerna är vanligen små.

Biotransformation in vitroanses vara resultatet av icke-enzymatisk nedbrytning och det finns inga belägg för cytokrom P450-medierad metabolism av diaminocyklohexan (DACH)-ringen.

Oxaliplatin genomgår omfattande biotransformation i patienterna och inget intakt läkemedel kunde detekteras i ultrafiltrat av plasma efter två timmars infusion. Flera cytotoxiska biotransformationsprodukter inkluderande monokloro-, dikloro- och diaqua-DACH-platinaföreningar har identifierats i den systemiska cirkulationen tillsammans med vissa inaktiva konjugat vid senare tidpunkter.

Platina utsöndras till övervägande del i urinen, främst under de första 48 timmarna efter administrering.

Vid dag 5 återfanns cirka 54 % av den totala dosen i urinen och < 3 % i feces.

Effekten av njurfunktionsnedsättning på clearance av oxaliplatin studerades hos patienter med varierande grad av njurfunktion. Oxaliplatin vid dosen 85 mg/m²administrerades till kontrollgruppen med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min, n = 12) och till patienter med lindrigt (CLcr = 50 till 80 ml/min, n = 13) och måttligt (CLcr = 30 till 49 ml/min, n = 11) nedsatt njurfunktion samt vid dosen 65 mg/m²till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min, n = 5). Median exponering var 9, 4, 6 respektive 3 cykler och PK-data vid cykel 1 erhölls från 11, 13, 10 respektive 4 patienter.

Det sågs en ökning i AUC för platina i ultrafiltrat av plasma, AUC/dos och en minskning i totalt och renalt clearance samt distributionsvolym vid steady state (V_ss) med ökad njurfunktionsnedsättning särskilt i den (lilla) gruppen patienter med gravt nedsatt njurfunktion: punktskattning (90 % KI) av uppskattade genomsnittliga förhållanden för njurstatus jämfört med normal njurfunktion för AUC/dos var 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) och 4,81 (3,49; 6,64) för patienter med lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion.

Eliminering av oxaliplatin är signifikant korrelerad med kreatininclearance. Totalt clearance av platina i ultrafiltrat av plasma var 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) och 0,21 (0,15; 0,29) och för Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0.91) och 0,27 (0,20; 0,36) för patienter med lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion. Totalt kroppsclearance av platina i ultrafiltrat av plasma minskade således med 26 %, 57 % och 79 % hos patienter med lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Renalt clearance av platina i ultrafiltrat av plasma minskade med hos patienter med nedsatt njurfunktion med 30 %, 65 % och 84 % för lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion jämfört med normal njurfunktion.

Halveringstiden för eliminering (beta half life) av platina i ultrafiltrat av plasma ökade med stigande grad av njurfunktionsnedsättning främst i gruppen med gravt nedsatt njurfunktion. Trots det låga antalet patienter med gravt nedsatt njurfunktion är dessa uppgifter av betydelse för patienter med grav njursvikt och ska tas med i beräkning när oxaliplatin föreskrivs till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Målorganen som identifierades hos djur (mus, råtta, hund och/eller apa) i engångs- och flerdosstudier inkluderade benmärgen, magtarmkanalen, njurarna, testiklarna, nervsystemet och hjärtat. Den toxicitet i målorganen som observerades hos djur överensstämmer med den som orsakas av andra platinainnehållande läkemedel och DNA-skadande, cytotoxiska läkemedel som används vid behandling av cancer hos människa, med undantag för effekterna på hjärtat. Effekter på hjärtat observerades enbart hos hund och inkluderade elektrofysiologiska störningar med letalt ventrikelflimmer. Kardiotoxicitet anses vara specifik för hund, inte enbart på grund av att den endast observerades hos hund utan också därför att de doser som orsakade letal kardiotoxicitet hos hund (150 mg/m²) tolererades väl av människor. Prekliniska studier på sensoriska neuroner från råtta tyder på att de akuta neurosensoriska symtom som relateras till oxaliplatin kan omfatta en interaktion med spänningsstyrda Na⁺-kanaler.

Oxaliplatin var mutagent och klastogent i däggdjurstestsystem och orsakade embryo-fetal toxicitet hos råtta. Oxaliplatin anses vara en trolig karcinogen, även om cancerstudier inte har genomförts.

Vatten för injektionsvätskor

Det utspädda läkemedlet skall inte blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller infusionsslang. Enligt anvisningarna för användning som finns i avsnitt 6.6 kan oxaliplatin administreras samtidigt som folinsyra (FA) om en trevägskran används.

Oöppnad injektionsflaska: 2 år

Efter spädning i 5 % glukoslösning (50 mg/ml) har kemisk och fysikalisk stabilitet visats för 48 timmar vid 2 °C till 8 °C och för 24 timmar vid 25 °C.

Från mikrobiologisk synvinkel skall infusionslösningen användas omedelbart.

Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för tider och förhållanden vid förvaring efter beredning, som normalt inte ska vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Inga särskilda förvaringsanvisningar. Förvaras i skydd mot kyla.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.

20 ml injektionsflaska av genomskinligt typ I-glas, invändigt silikoniserad, med en propp av bromobutylelastomer och grå flip off-försegling av aluminium innehållande 10 ml koncentrat.

20 ml injektionsflaska av genomskinligt typ I-glas, invändigt silikoniserad, med en propp av bromobutylelastomer och röd flip off-försegling av aluminium innehållande 20 ml koncentrat.

50 ml injektionsflaska av genomskinligt typ I-glas, invändigt silikoniserad, med en propp av bromobutylelastomer och grå flip off-försegling av aluminium innehållande 40 ml koncentrat.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska per kartong.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom med andra potentiellt toxiska substanser ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.

Anvisningar för hantering

Hanteringen av detta cytotoxiska läkemedel av vårdpersonal kräver stor försiktighet för att skydda de som hanterar läkemedlet och den omgivande miljön.

Beredning av injektionslösningar med cytotoxiska medel måste utföras av utbildad personal med specialistkompetens avseende det läkemedel som används, under förhållanden som garanterar läkemedlets stabilitet, skydd av miljön och i synnerhet skydd av den personal som hanterar läkemedlet, i enlighet med sjukhusets policy. Detta kräver en beredningsplats som är reserverad för detta ändamål. Det är förbjudet att röka, äta eller dricka i detta område.

Personal måste utrustas med lämplig skyddsutrustning, i synnerhet långärmade skyddsrockar, skyddsmasker, mössor, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för beredningsplatsen samt behållare och påsar för avfall.

Exkret och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.

Gravida kvinnor ska undvika att hantera cytotoxiska medel.

Alla trasiga behållare måste behandlas med samma försiktighet och betraktas som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall skall förbrännas i lämpligt märkta, fasta behållare. Se nedan under ”Destruktion”.

Om oxaliplatinkoncentrat eller infusionslösning skulle komma i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart med riktligt med vatten.

Särskilda försiktighetsåtgärder vid administrering

• Använd INTE injektionsutrustning som innehåller aluminium.

• Administrera INTE outspätt koncentrat.

• Endast 5 % glukoslösning (50 mg/ml) för infusion får användas som spädningsmedel. Späd INTE med natriumklorid- eller kloridinnehållande lösningar inför infusion.

• Blanda INTE med andra läkemedel i samma infusionspåse och administrera INTE i samma infusionsslang som andra läkemedel.

- Blanda INTE med alkaliska läkemedel eller lösningar, speciellt inte 5-fluorouracil, folinsyrapreparat som innehåller trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra aktiva substanser. Alkaliska läkemedel eller lösningar har negativ effekt på oxaliplatins stabilitet.

Anvisningar för användning tillsammans med folinsyra (som kalciumfolinat eller dinatriumfolinat)

Oxaliplatin 85 mg/m² som intravenös infusion i 250 ml till 500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) ges samtidigt som folinsyra som intravenös infusion i 5 % glukoslösning (50 mg/ml) under 2 till 6 timmar med hjälp av en trevägskran placerad omedelbart före infusionssstället.

Dessa två läkemedel får inte kombineras i samma infusionspåse. Folinsyra får inte innehålla trometamol som hjälpämne och får endast spädas med isoton 5 % glukoslösning, aldrig med alkaliska lösningar eller natriumklorid- eller kloridinnehållande lösningar.

Anvisningar för användning tillsammans med 5-fluorouracil

Oxaliplatin ska alltid administreras före fluoropyrimidiner, dvs. 5-fluorouracil (5-FU). Efter administrering av oxaliplatin, spola slangen och administrera därefter 5-fluorouracil.

Spädning inför intravenös infusion

Dra upp önskad mängd koncentrat ur injektionsflaskan/flaskorna och späd sedan med 250 till 500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml) för att få en oxaliplatinkoncentration på mellan 0,20 mg/ml och 0,60 mg/ml. Fysikalisk och kemisk stabilitet har visats för koncentrationsintervallet 0,20 mg/ml till 2,0 mg/ml.

Administrera genom intravenös infusion.

Efter spädning i 5 % glukoslösning (50 mg/ml) har kemisk och fysikalisk stabilitet visats för 48 timmar vid 2-8 °C och för 24 timmar vid 25 °C.

Från mikrobiologisk synvinkel skall den beredda infusionslösningen användas omedelbart.

Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för tider och förhållanden vid förvaring efter beredning, som normalt inte ska vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Inspektera lösningen visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använd infusionslösning ska kasseras (se ”Destruktion” nedan).

Använd ALDRIGspädningsvätskor som innehåller natriumklorid eller klorid.

Kompatibiliteten hos oxaliplatin infusionslösning har testats med representativa, PVC-baserade infusionsaggregat.

Infusion

Administrering av oxaliplatin kräver ingen föregående hydrering.

Oxaliplatin utspätt i 250 ml till 500 ml 5 % (50 mg/ml) glukoslösning för att få en koncentration på minst 0,20 mg/ml måste infunderas via en central venkateter eller en perifer ven under 2 till 6 timmar. När oxaliplatin administreras tillsammans med 5-fluorouracil (5-FU) måste oxaliplatininfusionen föregå administrering av 5-fluorouracil (5-FU).

Destruktion

Kvarvarande läkemedel samt allt material som använts vid spädning och administrering måste destrueras enligt gällande rutiner för cytostatikaavfall och med hänsyn till gällande föreskrifter för kassering av riskavfall.

Mylan Hospital AS

Sørkedalsveien 10 B
NO-0369 Oslo

Norge

44216

Datum för det första godkännandet: 2012-01-12

Datum för den senaste förnyelsen: 2016-07-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-28