Oxcarbazepine Stada

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Oxcarbazepine STADA 150 mg filmdragerade tabletter

Oxcarbazepine STADA 300 mg filmdragerade tabletter

Oxcarbazepine STADA 600 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En Oxcarbazepine STADA 150 mg filmdragerad tablett innehåller 150 mg oxkarbazepin.

En Oxcarbazepine STADA 300 mg filmdragerad tablett innehåller 300 mg oxkarbazepin.

En Oxcarbazepine STADA 600 mg filmdragerad tablett innehåller 600 mg oxkarbazepin.

För fullständig förteckning överhjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

150 mg: blek grågrön, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter, med en tjocklek på ca 4,4 mm, ca 11,1 mm lång och ca 5,6 mm bred, med skåra på båda sidor, märkta med '150 ' på ena sidan av skåran på den ena sidan av tabletten.

300 mg: gula, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter med en tjocklek på ca 5,4 mm, ca 15,1 mm lång och ca 6,6 mm bred, med skåra på båda sidor och märkta med '300 'på ena sidan av skåran på ena sidan av tabletten.

600 mg: rosa, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter med en tjocklek på ca 7,0 mm, ca 18,6 mm lång och ca 8,1 mm bred, med skåra på båda sidor och märkta med '600 'på ena sidan av skåran på ena sidan av tabletten.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Oxcarbazepine STADA är indicerat för behandling av partiella anfall med eller utan sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall.

Oxcarbazepine STADA är indicerat att användas i monoterapi eller som tilläggsbehandling hos vuxna och barn från 6 års ålder och uppåt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

I såväl monoterapi som tilläggsbehandling inleds oxkarbazepin -behandlingen med en kliniskt effektiv dos uppdelad på två doseringstillfällen. Dosen kan ökas beroende på det kliniska svaret. När andra antiepileptika ersätts med oxkarbazepin, bör dosen av det andra preparatet/de andra preparaten minskas gradvis i samband med att oxkarbazepin-behandlingen inleds. Vid tilläggsbehandling, då patientens totala tillförsel av antiepileptika är ökad, kan dosen av andra antiepileptika behöva minskas och/eller oxkarbazepin-dosen ökas i långsammare takt (se avsnitt 4.5).

Följande doseringsrekommendationer gäller för alla typer av patienter, med undantag för de med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). För att optimera oxkarbazepin-behandlingen är det inte nödvändigt att göra plasmakoncentrationsbestämningar.

Vuxna

Monoterapi

Oxkarbazepin bör ges i en begynnelsedos på 600 mg/dag (8-10 mg/kg/dag), uppdelad på två doseringstillfällen. Om det är kliniskt motiverat kan dosen ökas stegvis med högst 600 mg/dag med ungefär en veckas mellanrum från startdosen för att uppnå det önskade kliniska svaret. Terapeutisk effekt ses vid doser mellan 600 mg/dag och 2 400 mg/dag.

I kontrollerade monoterapistudier på patienter som ej stod på antiepileptisk behandling har 1 200 mg/dag visats vara en effektiv dos. Hos refraktära patienter som ställts om från andra antiepileptika till oxkarbazepin i monoterapi har en dos på 2 400 mg/dag visats vara effektiv.

Under kontrollerade förhållanden på sjukhus har dosökningar på upp till 2 400 mg/dag genomförts under en period på 48 timmar.

Tilläggsbehandling

I en kontrollerad studie med kombinationsbehandling visades effekt vid doser mellan 600 och 2 400 mg/dag. Flertalet patienter tolererade dock inte den högsta dosen (2 400 mg/dag) utan dosreduktion av övriga antiepileptiska läkemedel, framför allt på grund av CNS-relaterade biverkningar.

Högre doser än 2 400 mg/dag har inte studerats systematiskt i kliniska prövningar.

Äldre

Dosjustering rekommenderas hos äldre patienter med nedsatt njurfunktion (se Patienter med nedsatt njurfunktion). För patienter med risk att utveckla hyponatremi se avsnitt 4.4.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Oxkarbazepin har inte undersökts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, därför bör försiktighet iakttas när administrering sker vid kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml/min) bör oxkarbazepin behandling sättas in med hälften av normal startdos (300 mg/dag) och ökas i intervall om minst en vecka för att uppnå önskad klinisk effekt (se avsnitt 5.2).

Dosökning hos patienter med nedsatt njurfunktion kan kräva noggrannare observation.

Pediatrisk population

I såväl monoterapi som tilläggsbehandling bör behandling med oxkarbazepin inledas med en dos på 8-10 mg/kg/dag, uppdelad på två doseringstillfällen. I kombinationsbehandling har terapeutisk effekt uppnåtts vid genomsnittliga underhållsdoser kring 30 mg/kg/dag. Om det är kliniskt motiverat kan dosen ökas stegvis med högst 10 mg/kg/dag, med ungefär en veckas mellanrum från startdosen, till en maximal dos på 46 mg/kg/dag för att uppnå det önskade kliniska svaret (se avsnitt 5.2).

Oxkarbazepin rekommenderas till barn från 6 års ålder och uppåt. Säkerhet och effekt har utvärderats i kontrollerade kliniska studier hos ca 230 barn under 6 år (ned till 1 månad). Oxkarbazepin rekommenderas inte för barn yngre än 6 år då säkerhet och effekt inte har visats tillfredsställande.

Ovan angivna dosrekommendationer (vuxna, äldre, barn) baseras på de doser som studerats i kliniska prövningar hos alla åldersgrupper. Emellertid kan en lägre initialdos övervägas om det är lämpligt.

Administreringssätt

Oral användning

Tabletterna är skårade och kan delas i två halvor för att underlätta sväljning av tabletten. Tabletten kan dock ej delas i lika stora doser. För barn som inte kan svälja tabletter eller om rätt dosering inte kan erhållas med tabletter finns oxkarbazepin oral suspension att tillgå.

Oxcarbazepine STADA kan tas såväl med som utan föda.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Typ I (omedelbara) överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, pruritus, urtikaria, angioödem samt anafylaxi har rapporterats efter läkemedlets godkännande. Fall av anafylaxi och angioödem i larynx, glottis, läppar och ögonlock har rapporterats hos patienter när de tagit den första eller nästkommande doser av oxkarbazepin. Om en patient utvecklar dessa reaktioner efter behandling med Oxcarbazepine STADA bör läkemedlet sättas ut och en alternativ behandling sättas in.

Patienter som uppvisat överkänslighetsreaktioner mot karbamazepin måste informeras om att ungefär 25-30 % av dessa patienter kan råka ut för överkänslighetsreaktioner (t ex allvarliga hudreaktioner) även vid användning av oxkarbazepin (se avsnitt 4.8).

Överkänslighetsreaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner av multi-organ karaktär, kan även inträffa hos patienter utan tidigare överkänslighet mot karbamazepin. Dessa reaktioner kan påverka hud, lever, blod och lymfsystemet eller andra organ, antingen enskilt eller tillsammans som del av en systemisk reaktion (se avsnitt 4.8). Generellt gäller att Oxcarbazepine STADA omgående ska utsättas om symtom som tyder på överkänslighetsreaktion uppträder.

Hudeffekter

Allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och erythema multiforme, har i mycket sällsynta fall rapporterats i samband med användning av oxkarbazepin. Patienter med allvarliga hudreaktioner kan kräva sjukhusvård, eftersom dessa tillstånd kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödliga. Fall associerade med oxkarbazepin har inträffat både hos barn och vuxna. Mediantiden till debut var 19 dagar. Ett flertal isolerade fall med recidiv av den allvarliga hudreaktionen vid återinsättande av oxkarbazepin har rapporterats. Patienter som utvecklar hudreaktioner av oxkarbazepin ska utvärderas omgående och Oxcarbazepine STADA ska omedelbart sättas ut, såvida det inte är klarlagt att hudutslaget inte är läkemedelsrelaterat. Om behandlingen sätts ut, ska man överväga att ersätta oxkarbazepin med andra antiepileptika för att undvika anfall vid utsättning. oxkarbazepin ska inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av en överkänslighetsreaktion (se avsnitt 4.3).

Allel HLA-B*1502 – i hankinesisk, thailändsk och andra asiatiska populationer

HLA-B*1502 hos individer av hankinesiskt eller thailändskt ursprung har visats ha ett starkt samband med risken för att utveckla den svåra hudreaktionen Stevens-Johnson syndrom (SJS) vid behandling med karbamazepin. Den kemiska strukturen för oxkarbazepin liknar den för karbamazepin och det är möjligt att patienter som är HLA-B*1502-positiva också kan riskera att få SJS vid behandling med oxkarbazepin.Det finns vissa uppgifter som tyder på att det finns ett sådant samband med oxkarbazepin. Prevalensen för bärare av HLA-B*1502 är ungefär 10 % i den hankinesiska och thailändska populationen. Om möjligt bör dessa individer screenas för denna allel innan man börjar behandlingen med karbamazepin eller kemiskt närbesläktad aktiv substans. Om patienter med asiatiskt ursprung visar positivt testresultat för HLA-B*1502-allelen, kan användning av oxkarbazepin övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna.

På grund av prevalensen av denna allel i andra asiatiska populationer (t.ex. över 15 % i Filippinerna och Malaysia) kan genetisk testning på riskgrupper för förekomst av HLA-B*1502 övervägas.

Prevalensen av allelen HLA-B*1502 är försumbar i t ex populationer av europeisk härkomst, afrikaner, latinamerikaner, japaner och koreaner (mindre än 1 %).

Allel HLA-A*3101 – Europeisk härkomst och japansk population

Det finns vissa uppgifter som tyder på att HLA-A*3101 är associerad med en ökad risk för karbamazepin-inducerade hudbiverkningar, inklusive SJS, TEN, läkemedelsutslag med eosinofili (DRESS), samt de mindre allvarliga biverkningarna akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) och makulopapulösa utslag hos individer med europeisk härkomst och japaner.

Frekvensen av allelen HLA-A*3101 varierar brett mellan etniska populationer. Allel HLA-A*3101 har en prevalens på 2 till 5 % i europeiska populationer och omkring 10 % i den japanska populationen.

Förekomsten av allel HLA-A*3101 kan öka risken för karbamazepin-inducerade hudreaktioner (vanligtvis mindre allvarliga) från 5,0 % i den genomsnittliga populationen till 26,0 % bland individer med europeisk härkomst. Dess frånvaro kan däremot minska risken från 5,0 % till 3,8 %.

Det finns otillräckliga data som stöder en rekommendation för screening av HLA-A*3101 innan behandling med karbamazepin eller kemiskt närbesläktad substans påbörjas.

Om patienter av europeiskt eller japanskt ursprung visar sig bära på allel HLA-A*3101 kan användning av karbamazepin eller kemiskt närbesläktad substans övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna.

Risk för förvärrande av anfall

Risken för förvärrande av anfall ses främst hos barn men kan också förekomma hos vuxna. Vid förvärrande av anfall ska behandling med oxkarbazepin avbrytas.

Hyponatremi

Natriumnivåer i serum understigande 125 mmol/l, vilket i allmänhet är asymtomatiskt och inte kräver justering av behandlingen, har observerats hos upp till 2,7 % av oxkarbazepin-behandlade patienter. Erfarenheter från kliniska prövningar visar att natriumnivåerna i serum återgick till det normala när oxkarbazepin-dosen minskades, preparatet sattes ut eller när patienten fick konservativ behandling(t ex begränsning av vätskeintag). Hos patienter med tidigare njuråkommor associerade med låga natriumnivåer eller hos patienter som samtidigt behandlas med natriumsänkande läkemedel (t ex diuretika, desmopressin) liksom NSAID-preparat (t ex indometacin) bör serum-natrium nivåerna mätas innan behandlingen påbörjas. Därefter bör natriumnivån i serum mätas efter ungefär två veckor och en gång i månaden under de tre första månaderna av behandlingen eller vid kliniskt behov. Dessa riskfaktorer kan gälla framför allt äldre patienter. Hos patienter som redan står på oxkarbazepin vid insättande av natriumsänkande läkemedel ska samma regler för mätning av natriumnivåer gälla. Generellt gäller att om symtom på hyponatremi uppstår under behandling med oxkarbazepin (se avsnitt 4.8) bör mätning av serum-natrium övervägas. Hos övriga patienter kan mätning av natriumnivåer i serum ingå som en del av de rutinmässiga laboratorieproverna.

Alla patienter med hjärtinsufficiens och sekundär hjärtsvikt ska regelbundet genomgå viktkontroll för att fastställa om vätskeretention inträffat. Vid fall av vätskeretention eller försämring av hjärtfunktionen bör natriumnivån i serum mätas. Om hyponatremi observeras är det viktigt att begränsa vätskeintaget. Eftersom oxkarbazepin i mycket sällsynta fall kan leda till försämring av hjärtats retledningsförmåga, ska patienter med tidigare konduktionsstörningar (t ex AV-block, arytmi) följas noggrant.

Hypotyreoidism

På grund av risken för hypotyreoidism rekommenderas monitorering av tyreoideafunktionen i den pediatriska åldersgruppen under behandling med oxkarbazepin.

Leverfunktion

Mycket få fall av hepatit har rapporterats, vilka i de flesta fall läkte ut. När leverpåverkan misstänks bör leverfunktionsprov utföras och utsättande av Oxcarbazepine STADA övervägas.

Njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) ska försiktighet iakttas under behandling med oxkarbazepin, särskilt avseende startdosen och upptitrering av dosen.

Hematologiska effekter

Mycket sällsynta rapporter om agranulocytos, aplastisk anemi och pancytopeni har setts hos patienter som behandlats med oxkarbazepin efter godkännandet (se avsnitt 4.8). Utsättande av läkemedlet bör övervägas om tecken på signifikant benmärgsdepression utvecklas.

Självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för oxkarbazepin.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Hormonella antikonceptionsmedel

Kvinnliga patienter i fertil ålder måste göras uppmärksamma på att samtidig användning av oxkarbazepin och hormonella antikonceptionsmedel kan göra antikonceptionsmedel av denna typ ineffektiva (se avsnitt 4.5). Kompletterande icke-hormonellt skydd mot graviditet rekommenderas vid behandling med Oxcarbazepine Jubilant.

Alkohol

Försiktighet måste iakttas vid alkoholförtäring i kombination med oxkarbazepin behandling, på grund av möjlig additiv sederande effekt.

Utsättande

I likhet med alla andra antiepileptika, ska oxkarbazepin sättas ut stegvis för att minimera risken för ökad anfallsfrekvens.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Enzyminduktion

In vitro och in vivo är oxkarbazepin och dess farmakologiskt aktiva metabolit (monohydroxiderivat, MHD) svaga inducerare av cytokrom P450-enzymerna CYP3A4 och CYP3A5, vilka ansvarar för metabolismen av ett stort antal läkemedel, t ex immunosuppressiva medel (t ex ciklosporin, takrolimus), perorala antikonceptionsmedel (se nedan) och vissa andra antiepileptika (t ex karbamazepin). Detta resulterar i lägre plasmakoncentration av dessa läkemedel (se nedan tabellöversikt av resultaten med andra antiepileptiska läkemedel).

Oxkarbazepin och MHD är svaga inducerare av UDP-glukuronyltransferaser in vitro(effekterna på specifika enzymer i denna familj är inte kända). Oxkarbazepin och MHD kan därför ha en svag inducerande effekt in vivo på metabolismen av läkemedel som huvudsakligen elimineras genom konjugering via UDP-glukuronyltransferas. När man startar behandling med oxkarbazepin eller ändrar dosen, kan det ta 2 till 3 veckor att nå den nya graden av induktion.

Om behandlingen med oxkarbazepin sätts ut, kan en dosreduktion av samtidiga läkemedel vara nödvändig och ska avgöras utifrån klinisk monitorering och/eller plasmanivåmonitorering. Induktionen avtar sannolikt gradvis under 2 till 3 veckor efter utsättning.

Hormonella antikonceptionsmedel: Oxkarbazepin har visats påverka de båda komponenterna etinylöstradiol (EÖ) och levonorgestrel (LNG) i perorala antikonceptionsmedel. De genomsnittliga AUC-värdena för EÖ och LNG minskade med 48-52 % respektive 32-5 2 %. Således kan samtidig användning av oxkarbazepin och hormonella antikonceptionsmedel göra dessa antikonceptionsmedel ineffektiva (se avsnitt 4.4). Andra pålitliga antikonceptionsmetoder bör användas.

Enzymhämning

Oxkarbazepin och MHD hämmar CYP2C19. Interaktioner kan därför uppkomma vid samtidig behandling med höga doser oxkarbazepin och andra läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2C19 (t ex fenytoin). Plasmanivåer av fenytoin ökade med upp till 40 % när oxkarbazepin gavs i doser över 1 200 mg/dygn (se nedan tabellöversikt av resultaten med andra antikonvulsiva). I sådana fall kan en dosreducering av samtidigt administrerat fenytoin behövas (se avsnitt 4.2).

Antiepileptika

Potentiella interaktioner mellan oxkarbazepin och andra antiepileptika har bedömts i kliniska studier. Effekten av dessa interaktioner på genomsnittlig AUC och C_minsammanfattas i nedanstående tabell.

Översikt över interaktioner mellan Oxkarbazepin och andra antiepileptika

Samtidigt administrerat antiepileptikum	Oxkarbazepins påverkan på det andra antiepileptiska läkemedlet	Det andra antiepileptiska läkemedlets påverkan på MHD
	Koncentration	Koncentration
Karbamazepin	0-22 % minskning (30 % ökning av karbamazepin-epoxid)	40 % minskning
Klobazam	Ej undersökt	Ingen påverkan
Felbamat	Ej undersökt	Ingen påverkan
Lamotrigin	Svag minskning*	Ingen påverkan
Fenobarbital	14-15 % ökning	30-31 % minskning
Fenytoin	0-40 % ökning	29-35 % minskning
Valproinsyra	Ingen påverkan	0-18 % minskning

* Preliminära resultat tyder på att oxkarbazepin kan resultera i lägre koncentrationer av lamotrigin, möjligtvis av betydelse för barn, men oxkarbazepins interaktionspotential verkar vara lägre än vad som ses vid samtidig medicinering av enzyminducerande läkemedel (karbamazepin, fenobarbital och fenytoin).

Starka inducerare av cytokrom P450-enzymer (dvs. karbamazepin, fenytoin och fenobarbital) har visats minska plasmanivåerna av MHD (29-40 %) hos vuxna. Hos barn i åldern 4 till 12 år, ökade MHDs clearance med ungefär 35 % när en av de tre enzyminducerande antiepileptika gavs samtidigt jämfört med monoterapi.

Samtidig behandling med oxkarbazepin och lamotrigin har associerats med en ökad risk för biverkningar (illamående, somnolens, yrsel och huvudvärk). När en eller flera antiepileptika administreras samtidigt med oxkarbazepin, bör en noggrann dosjustering och/eller plasmanivåmonitorering övervägas från fall till fall, speciellt hos pediatriska patienter som samtidigt behandlas med lamotrigin.

Ingen autoinduktion har observerats med oxkarbazepin.

Andra läkemedelsinteraktioner

Cimetidin, erytromycin, viloxazin, warfarin och dextropropoxifen hade ingen effekt på MHDs farmakokinetik

Interaktioner mellan oxkarbazepin och MAO-hämmare är teoretiskt möjligt baserat på strukturella likheter mellan oxkarbazepin och tricykliska antidepressiva.

Patienter som behandlas med tricykliska antidepressiva var inkluderade i kliniska prövningar utan att någon kliniskt relevant interaktion observerades.

Litium i kombination med oxkarbazepin kan ge ökad risk för neurotoxicitet.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Allmän risk relaterad till epilepsi och antiepileptika:

Det har visats att hos barn till kvinnor med epilepsi är förekomsten av missbildningar två till tre gånger högre än den hos normalpopulationen på ungefär 3 %. Hos den behandlade populationen, har en ökning av missbildningar noterats vid polyterapi, men i vilken utsträckning det är behandlingen och/eller sjukdomen som är orsaken har inte klarlagts.

Effektiv antiepileptisk behandling ska ej avbrytas, eftersom en försämring av sjukdomstillståndet är skadligt både för modern och fostret.

Risker relaterade till oxkarbazepin:

Kliniska data från exponering under graviditet är fortfarande otillräckliga för att kunna utvärdera den teratogena potentialen av oxkarbazepin. I djurstudier har en ökad embryomortalitet, försenad tillväxt och missbildningar observerats vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3).

Med beaktande av ovanstående data:

Om kvinnor som behandlas med oxkarbazepin blir gravida eller planerar att bli gravida, ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas igen. Minsta effektiva dos ska ges och monoterapi eftersträvas så långt det är möjligt, åtminstone under de tre första månaderna av graviditeten.
Patienter bör upplysas om den ökade risken för missbildningar och även erbjudas fosterdiagnostik.
Under graviditet ska inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas, eftersom en försämring av sjukdomstillståndet är skadligt både för modern och fostret.

Övervakning och prevention:

Antiepileptika kan bidra till folsyrabrist, vilket möjligen kan vara en bidragande orsak till fostermissbildning. Folsyratillskott rekommenderas före och under graviditeten. Eftersom effekten av detta tillskott inte är bevisad, kan fosterdiagnostik erbjudas även till kvinnor som ges folsyratillskott.

Data från ett begränsat antal kvinnor tyder på att plasmanivåer av oxkarbazepins aktiva metabolit, 10-monohydroxiderivat (MHD) gradvis kan minska under graviditeten. Det rekommenderas därför att det kliniska svaret övervakas noga hos kvinnor som behandlas med Oxcarbazepine STADA under graviditet för att säkerställa att tillfredställande anfallskontroll upprätthålls. Bestämning av förändringar i MHD-plasmakoncentrationer bör övervägas. Om dosökning har skett under graviditet kan bestämning av plasmanivåer av MHD också övervägas post partum.

Hos det nyfödda barnet:

Blödningar hos det nyfödda barnet orsakade av antiepileptika har rapporterats. Som en försiktighetsåtgärd bör K₁-vitamin administreras i förebyggande syfte under de sista veckorna av graviditeten samt till det nyfödda barnet.

Amning

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit (MHD) passerar över i bröstmjölk hos människa. En kvot mellan koncentrationen i mjölk och plasma på 0,5 visades för båda substanserna. Effekterna på ett spädbarn som exponeras för oxkarbazepin på detta sätt är inte kända. Oxkarbazepin bör därför inte användas under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Behandling med oxkarbazepin har förknippats med biverkningar såsom yrsel eller somnolens (se avsnitt 4.8). Patienter bör därför upplysas om att den fysiska och/eller mentala förmåga som krävs för bilkörning och handhavande av maskiner kan vara nedsatt.

4.8 Biverkningar

De mest frekvent rapporterade biverkningarna är somnolens, huvudvärk, yrsel, diplopi, illamående, kräkningar och trötthet som uppstår hos mer än 10 % av patienterna.

Biverkningsprofilen för varje organsystem baseras på biverkningar, som noterats i kliniska prövningar, och som bedömts vara relaterade till oxkarbazepin. Dessutom har hänsyn tagits till kliniskt betydelsefulla rapporter om biverkningar från kända behandlingsprogram och erfarenheter från behandling efter godkännandet.

Frekvensskattning*: mycket vanlig: ≥ 1/10; vanlig: ≥ 1/100 - < 1/10; mindre vanlig: ≥ 1/1 000 - < 1/100; sällsynt: ≥ 1/10 000 - < 1/1000; mycket sällsynt: < 1/10 000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga	Leukopeni.
Mycket sällsynta	Trombocytopeni.
Ingen känd frekvens	Benmärgsdepression, aplastisk anemi, agranulocytos, pancytopeni, neutropeni.
Immunsystemet
Mycket sällsynta	Överkänslighetsreaktioner^#.
Ingen känd frekvens	Anafylaktiska reaktioner, läkemedelsutslag med eosinofili (DRESS)**.
Metabolism och nutrition
Vanliga	Hyponatremi.
Mycket sällsynta	Hyponatremi associerad med symtom i form av kramper, konfusion, medvetandesänkning, encefalopati (se även Centrala och perifera nervsystemet för ytterligare biverkningar), synrubbningar (t ex dimsyn), kräkningar, illamående^†.
Ingen känd frekvens	Hypotyreoidism.
Psykiska störningar
Vanliga	Konfusionstillstånd, depression, apati, agitation (t ex nervositet), affekt labilitet.
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	Somnolens, huvudvärk, yrsel.
Vanliga Ingen känd frekvens	Ataxi, tremor, nystagmus, koncentrationssvårigheter, amnesi. Talsvårigheter (inklusive dysartri); mer frekvent under upptitrering av oxkarbazepin dosen.
Ögon
Mycket vanliga	Diplopi.
Vanliga	Dimsyn, synrubbning.
Öron och balansorgan
Vanliga	Vertigo.
Hjärtat
Mycket sällsynta	Arytmier, AV-block.
Blodkärl
Ingen känd frekvens	Hypertension.
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Illamående, kräkningar.
Vanliga	Diarré, förstoppning, buksmärtor.
Mycket sällsynta	Pankreatit och/eller förhöjda lipaser och/eller amylaser.
Lever och gallvägar
Mycket sällsynta	Hepatit.
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Utslag, alopeci, akne.
Mindre vanliga	Urtikaria.
Mycket sällsynta	Angioödem, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), erythema multiforme (se avsnitt 4.4).
Ingen känd frekvens	Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)**.
Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad
Mycket sällsynta	Systemisk lupus erythematosus.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället
Mycket vanliga	Trötthet.
Vanliga	Asteni.
Undersökningar
Mindre vanliga Ingen känd frekvens	Förhöjda leverenzymer, förhöjda alkaliska fosfataser i blodet. minskade T4-nivåer (oklar klinisk signifikans).

* enligt CIOMS III frekvensklassifikation

^†I mycket sällsynta fall kan kliniskt signifikant hyponatremi (natrium <125 mmol/l) utvecklas under behandling med oxkarbazepin. Vanligen inträffade detta under behandlingens 3 första månader, även om det fanns patienter som utvecklade natriumnivåer i serum understigande 125 mmol/l först efter mer än 1 år efter behandlingens början (se avsnitt 4.4).

**Biverkningar från spontana rapporter och fall beskrivna i litteraturen (ingen känd frekvens)

Följande biverkningar har inkommit efter lansering av oxkarbazepin via spontana fallrapporter och litteraturfall. Eftersom dessa biverkningar har rapporteras frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att beräkna frekvensen på ett tillförlitligt sätt varför den kategoriseras som ingen känd frekvens.

^#Överkänslighetsreaktioner (inklusive överkänslighetsreaktioner av multi-organ karaktär) karaktäriserade av hudutslag, feber. Andra organ eller system kan påverkas t ex blod och lymfsystem (t ex eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, splenomegali), lever (t ex avvikande leverfunktionsvärden, hepatit), muskler och leder (t ex ledsvullnad, muskelsmärtor, ledsmärtor), nervsystem (t ex leverencefalopati), njurar (t ex proteinuri, interstitiell nefrit, njursvikt), lungor (t ex dyspné, lungödem, astma, bronkialspasm, interstitiell lungsjukdom), angioödem.

Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad

Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med oxkarbazepin. Mekanismen, genom vilken oxkarbazepin påverkar benmetabolismen, har inte identifierats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Enstaka fall av överdosering har rapporterats. Högsta dokumenterade dos är cirka 24 gram. Samtliga patienter blev återställda efter symtomatisk behandling. Symtomen på överdosering innefattar somnolens, yrsel, illamående, kräkningar, hyperkinesi, hyponatremi, ataxi och nystagmus. Det finns ingen specifik antidot. Symtomatisk och understödjande behandling bör ges utifrån vad situationen kräver. Avlägsnande av läkemedlet genom ventrikelsköljning och/eller inaktivering genom tillförsel av aktivt kol bör övervägas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, karboxamidderivat

ATC-kod N03AF02

Farmakodynamisk effekt

Den farmakologiska effekten hos oxkarbazepin utövas främst genom metaboliten MHD (se avsnitt 5.2). Verkningsmekanismen hos oxkarbazepin och MHD anses huvudsakligen basera sig på blockering av spänningskänsliga natriumkanaler, vilket i sin tur leder till stabilisering av hyperexciterade nervcellsmembraner, inhibering av repetitiva neuronala urladdningar samt minskning av de synaptiska impulsernas fortledning. Dessutom kan även ökad kaliumkonduktans och modulering av högspänningsaktiverade kalciumkanaler bidra till de antikonvulsiva effekterna. Inga signifikanta interaktioner med bindningsställen för hjärnans neurotransmittorer eller modulatorer har observerats.

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit, MHD, är potenta och effektiva antikonvulsiva substanser hos försöksdjur. I djurförsök förhindrade substanserna uppkomsten av generaliserade tonisk-kloniska anfall och, i mindre grad, kloniska anfall hos gnagare, samt stoppade eller minskade frekvensen av kroniskt recidiverande partiella anfall hos Rhesusapor med aluminiumimplantat. Ingen toleransutveckling (dvs. försvagning av den antikonvulsiva aktiviteten) mot tonisk-kloniska anfall observerades när möss och råttor behandlades dagligen i 5 dagar respektive 4 veckor med oxkarbazepin eller MHD.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vid peroral tillförsel av oxkarbazepin absorberas oxkarbazepin fullständigt och metaboliseras i hög grad till sin farmakologiskt aktiva metabolit (MHD).

Då oxkarbazepin 600 mg gavs i engångsdos till friska, frivilliga män, som var fastande, var det genomsnittliga C_max-värdet för MHD 34 mikromol/l, med motsvarande median t_maxpå 4,5 timmar.

I en massbalansstudie på människa var det bara 2 % av den totala radioaktiviteten i plasma som utgjordes av oförändrat oxkarbazepin, ungefär 70 % återfanns som MHD, och återstoden kunde tillskrivas mindre betydande sekundära metaboliter, vilka snabbt eliminerades.

Födointag har ingen effekt på absorptionshastighet och -grad för oxkarbazepin, varför oxkarbazepin kan tas med eller utan samtidigt intag av föda.

Distribution

Skenbar distributionsvolym för MHD är 49 liter.

Ungefär 40 % av MHD är bundet till serumproteiner, i första hand till albumin. Bindningsgraden var oberoende av serumkoncentrationen inom det terapeutiska koncentrationsområdet. Oxkarbazepin och MHD binder inte till surt alfa-1-glykoprotein.

Oxkarbazepin och dess aktiva metabolit MHD passerar placenta. I ett fall var plasmakoncentrationen av MHD likartad hos modern och det nyfödda barnet.

Metabolism

Oxkarbazepin reduceras snabbt av cytosolenzymer i levern till MHD, vilken huvudsakligen svarar för den farmakologiska effekten hos oxkarbazepin. MHD metaboliseras vidare genom konjugering med glukuronsyra. Mindre mängder (4 % av dosen) oxideras till den farmakologiskt inaktiva metaboliten (10, 11-dihydroxiderivat, DHD).

Eliminering

Oxkarbazepin elimineras främst i form av metaboliter, vilka till övervägande delen utsöndras via njurarna. Mer än 95 % av dosen återfinns i urinen med mindre än 1 % i form av oförändrat oxkarbazepin. Utsöndringen i feces motsvarar mindre än 4 % av den tillförda dosen. Ungefär 80 % av dosen utsöndras i urinen antingen som glukuronider av MHD (49 %) eller som oförändrat MHD (27 %), medan den inaktiva metaboliten DHD motsvarar ungefär 3 % och olika konjugat av oxkarbazepin motsvarar 13 % av dosen.

Oxkarbazepin elimineras snabbt från plasma med en skenbar halveringstid på mellan 1,3 och 2,3 timmar. MHD däremot har en skenbar halveringstid på i genomsnitt 9,3±1,8 timmar.

Dosproportionalitet

Steady-state för plasmakoncentrationen av MHD uppnås inom 2-3 dagar för patienter som får oxkarbazepin två gånger om dagen. Vid steady-state har MHD linjär farmakokinetik och uppvisar dosproportionalitet i dosintervallet 300 till 2 400 mg/dag.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Farmakokinetik och metabolism för oxkarbazepin och MHD utvärderades hos friska frivilliga och patienter med nedsatt leverfunktion efter en peroral engångsdos på 900 mg. Lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen påverkade inte farmakokinetiken för oxkarbazepin och MHD. Oxkarbazepin har inte prövats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det föreligger en linjär korrelation mellan kreatininclearance och renalt clearance av MHD. Då oxkarbazepin ges i engångsdos på 300 mg till patienter med nedsatt njurfunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min) förlängs halveringstiden för MHD i eliminationsfasen med 60-90% (16-19 timmar) med en motsvarande tvåfaldig ökning av AUC jämfört med vuxna med normal njurfunktion (10 timmar).

Barn

Oxkarbazepins farmakokinetik har utvärderats i kliniska studier på pediatriska patienter i dosintervallet 10‑60 mg/kg/dag. Viktjusterad MHD clearance sjunker med ökande ålder och kroppsvikt för barn och närmar sig den för vuxna. Genomsnittligt viktjusterat clearance hos barn i åldern 4-12 år är ungefär 40 % högre än hos vuxna. Därför kan exponering av MHD hos dessa barn förväntas vara ca 2/3 jämfört med exponeringen hos en vuxen som behandlas med en liknande viktjusterad dos. Då vikten ökar med åldern förväntas patienter som är 13 år och äldre nå samma MHD clearance per kg kroppsvikt som vuxna.

Graviditet

Data från ett begränsat antal kvinnor tyder på att plasmanivåer av MHD gradvis kan minska under graviditeten (se avsnitt 4.6).

Äldre

Då oxkarbazepin gavs i engångsdos (300 mg) och upprepad dosering (600 mg/dag) till äldre frivilliga försökspersoner (i åldern 60-82 år) var de maximala plasmakoncentrationerna och AUC-värdena för MHD 30-60% högre än hos yngre frivilliga försökspersoner (i åldern 18-32 år). Jämförelse av kreatininclearance mellan unga och äldre frivilliga försökspersoner indikerar att skillnaden berodde på en åldersrelaterad minskning av kreatininclearance. Det finns inget behov av speciella dosrekommendationer, eftersom den terapeutiska dosen ställs in individuellt.

Kön

Inga könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos barn, vuxna eller äldre.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier med oxkarbazepin och monohydroxiderivatet (MHD) tyder inte på några särskilda risker för människa. Studierna genomfördes med upprepade doser och innefattade toxicitet, säkerhets-farmakologi och genotoxicitet.

Belägg för nefrotoxicitet noterades vid studier med upprepade doser avseende toxicitet på råtta. Dessa fynd noterades inte på hund eller mus. Då det inte föreligger några rapporter om sådana förändringar hos patienter är den kliniska relevansen av detta fynd ännu oklar.

Immunstimulerande försök på mus visade att MHD (och i mindre utsträckning oxkarbazepin) kan inducera fördröjd överkänslighet.

Djurstudier visade, vid modertoxiska doser, effekter såsom ökad incidens embryomortalitet och viss försenad tillväxt hos foster och i nyföddhetsperioden. I en av de åtta embryotoxicitetsstudierna på råtta med antingen oxkarbazepin eller den farmakologiskt aktiva metaboliten (MHD) sågs en ökning av fetala missbildningar. Använd dos visade även modertoxicitet (se avsnitt 4.6).

I karcinogenicitetsstudierna inducerades levertumörer (råtta och mus), testikeltumörer (råtta) och granularcellstumörer i genitalierna hos honor (råtta) hos behandlade djur. Uppkomsten av levertumörer är sannolikt en konsekvens av hepatisk mikrosomal enzyminduktion, en induktionseffekt som, även om den inte kan uteslutas är föga uttalad eller ej förekommande hos patienter som behandlas med oxkarbazepin. Testikeltumörer kan ha inducerats av förhöjda koncentrationer luteiniserande hormon. Då en sådan ökning inte observerats hos människa antas dessa tumörtyper inte vara kliniskt relevanta. En dosrelaterad ökning av förekomsten av granularcellstumörer i genitalier (cervix och vagina) på honråtta noterades i karcinogenicitetsstudien på råtta med MHD. Dessa effekter uppträdde vid expositionsnivåer jämförbara med den förväntade kliniska expositionen. Den bakomliggande mekanismen för utvecklande av dessa tumörer är inte utredd. Sålunda är den kliniska relevansen av dessa tumörer okänd.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kiseldioxid (dental användning) (E551)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Hypromellos (E464)

Krospovidon (Ph.Eur. typ A) (E1202)

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol 8000

Gul järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

Svart järnoxid (E 172) (endast i 150 mg tabletter)

Talk (E553b)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blistermaterial: PVC/PE/PVDC med baksida av aluminiumfolie.

Blister med 50, 100 och 200 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

150 mg: 48695

300 mg: 48696

600 mg: 48697

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-01-23

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-08-23