Document: Paclitaxel Cipla concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion SmPC change

• Paclitaxel Cipla concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion PL
• Paclitaxel Cipla concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Paclitaxel Cipla 6 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösninginnehåller 6 mg paklitaxel.

Varje 5 ml injektionsflaska innehåller 30 mg paklitaxel.

Varje 16,7 ml injektionsflaska innehåller 100 mg paklitaxel.

Varje 50 ml injektionsflaska innehåller 300 mg paklitaxel.

Hjälpämnen med känd effekt:

Etanol; 392,133 mg/ml (49,7 % v/v)

Makrogolglycerolricinoleat (polyoxylricinolja); 527,33 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

En klar färglös till svagt gul viskös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ovarialcancer:Som första linjens kemoterapi av ovarialcancer är paklitaxel indicerat för behandling av patienter med avancerad ovarialcancer eller med residualsjukdom (> 1 cm) efter initial laparotomi, i kombination med cisplatin.

Som andra linjens kemoterapi av ovarialcancer är paklitaxel indicerat för behandling av metastaserande cancer i ovarium efter att platinainnehållande standardterapi sviktat.

Bröstcancer:

I adjuvant behandlingssituation är paklitaxel indicerat för behandling av patienter med lymfknutepositiv bröstcancer efter behandling med antracyklin och cyklofosfamid (AC-terapi). Adjuvant behandling med paklitaxel bör ses som ett alternativ till förlängd AC-terapi.

Paklitaxel är indicerat för initial behandling av lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer antingen i kombination med en antracyklin hos patienter för vilka antracyklinterapi är lämplig, eller i kombination med trastuzumab hos patienter som överuttrycker HER-2 (human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2) på 3+-nivå enligt

immunhistokemisk bestämning och för vilka antracyklinbehandling inte är lämplig (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Som monoterapi är paklitaxel indicerat för behandling av metastaserande bröstcancer hos patienter i fall då antracyklininnehållande behandling sviktat, eller hos patienter som inte är lämpliga för sådan standardbehandling.

Avancerad icke-småcellig lungcancer:Paklitaxel i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos patienter vilka inte är lämpliga för potentiellt kurativ kirurgi och/eller strålbehandling.

AIDS-relaterat Kaposis sarkom:

Paklitaxel är indicerat för behandling av patienter med avancerat AIDS-relaterat Kaposis sarkom (KS) hos vilka tidigare behandling med liposomalt antracyklin har sviktat.

Begränsade effektivitetsdata stöder denna indikation. En sammanfattning av relevanta studier redovisas i avsnitt 5.1.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Paklitaxel ska endast administreras under överinseende av erfaren onkolog vid enheter med specialistkompetens i administrering av cytostatiska läkemedel (se avsnitt 6.6).

Före behandling med paklitaxel ska samtliga patienter premedicineras med kortikosteroider, antihistaminer och H₂-blockerare, t ex enligt följande:

Läkemedel	Dosering	Administrering före paklitaxel
Dexametason	20 mg peroralt* eller i.v.	Vid peroral administrering: cirka 12 och 6 timmar eller för i.v. administrering: 30-60 minuter.
Difenhydramin**	50 mg i.v.	30-60 minuter
Cimetidin eller ranitidin	300 mg i.v. 50 mg i.v.	30-60 minuter

*8-20 mg till KS-patienter

** eller ett motsvarande antihistamin t ex klorfeniramin

Paklitaxel koncentrat till infusionsvätska, lösning måste spädas före användning (se avsnitt 6.6) och får endast administreras intravenöst.

Paklitaxel ska administreras via ett in-line-filter med ett mikropormembran på ≤ 0,22 μm (se avsnitt 6.6).

Första linjens kemoterapi av ovarialcancer:Även om andra doseringsregimer är under utredning, rekommenderas en kombinationsterapi av paklitaxel och cisplatin. Beroende på infusionstid rekommenderas två doser av paklitaxel; paklitaxel 175 mg/m² administrerat intravenöst under 3 timmar, följt av cisplatin med en dos på 75 mg/m²var tredje vecka, eller paklitaxel 135 mg/m² som en 24-timmarsinfusion följt av cisplatin 75 mg/m², med 3 veckors intervall mellan behandlingstillfällena (se 5.1).

Andra linjens kemoterapi av ovarialcancer:Den rekommenderade dosen av paclitaxel är 175 mg/m²som administreras under 3 timmar med 3 veckors intervall mellan behandlingstillfällena.

Adjuvant kemoterapi av bröstcancer:Den rekommenderade dosen av paklitaxel är 175 mg/m²som administreras under 3 timmar var 3:e vecka vid fyra behandlingstillfällen efter AC-terapi.

Första linjens kemoterapi av bröstcancer: Vid användning i kombination med doxorubicin (50 mg/m²) ska paklitaxel ges 24 timmar efter doxorubicin. Den rekommenderade dosen paklitaxel är 220 mg/m²administrerat intravenöst under 3 timmar med 3 veckors intervall mellan behandlingstillfällena (se avsnitt 4.5 och 5.1).

I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av paklitaxel 175 mg/m²administrerat intravenöst under 3 timmar med 3 veckors intervall mellan behandlingstillfällena (se avsnitt 5.1). Infusionen av paklitaxel kan startas dagen efter den första dosen av trastuzumab eller omedelbart efter de påföljande doserna av trastuzumab, om den föregående dosen av trastuzumab tolererades väl (beträffande ytterligare information om doseringen av trastuzumab, se produktresumé för trastuzumab).

Andra linjens kemoterapi av bröstcancer:Den rekommenderade dosen av paklitaxel är 175 mg/m²som administreras under 3 timmar med 3 veckors intervall mellan behandlingstillfällena.

Behandling av avancerad icke småcellig lungcancer: Den rekommenderade dosen av paklitaxel är 175 mg/m²som administreras under 3 timmar, följt av cisplatin 80 mg/m²med 3 veckors intervall mellan behandlingstillfällena.

Behandling av AIDS-relaterat KS:Den rekommenderade dosen av paklitaxel är 100 mg/m², administrerat som en 3-timmars intravenös infusion varannan vecka.

Efterföljande doser av paklitaxel ska administreras utifrån patientens individuella tolerans.

Paklitaxel ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ för KS-patienter) och trombocytantalet är ≥ 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³ för KS-patienter). Patienter som får svår neutropeni (neutrofilantal < 500/mm³i ≥7 dagar) eller svår perifer neuropati bör erhålla en dosreduktion på 20 % för efterföljande behandlingar (25 % för KS-patienter) (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population:Säkerheten och effektiviteten hos barn (under 18 år) har inte fastställts. Paklitaxel rekommenderas därför inte till barn.

Patienter med nedsatt leverfunktion:De data som finns är otillräckliga för att kunna rekommendera en annan dosering till patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion bör inte behandlas med paklitaxel.

Nedsatt njurfunktion:Inga studier har genomförts med patienter med nedsatt njurfunktion och det finns inte tillräckliga data för att kunna ge dosrekommendationer (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt:Endast för intravenös administrering.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne listat i avsnitt 6.1, i synnerhet makrogolglycerolricinoleat.

Paclitaxel är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.6).

Paclitaxel ska inte användas till patienter vars neutrofilantal före behandling är <1500/mm³
(<1000/mm³för KS-patienter).

Paclitaxel är också kontraindicerat vid behandling av KS vid samtidigt pågående allvarliga, okontrollerade infektioner.

4.4 Varningar och försiktighet

Paklitaxel ska administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling. Eftersom kraftiga överkänslighetsreaktioner kan inträffa bör lämplig akututrustning finnas tillgänglig.

Patienten ska premedicineras med kortikosteroider, antihistaminer och H₂-antagonister (se avsnitt 4.2).

På grund av risken för extravasering bör infusionsstället noga övervakas för eventuell infiltration under administreringen.

Vid kombinationsbehandling ska paklitaxel ges före cisplatin (se avsnitt 4.5).

Signifikanta överkänslighetsreaktionermed dyspné och hypotension som kräver behandling samt angioödem och generaliserad urtikaria har inträffat hos <1 % av patienter som behandlats med paklitaxel efter adekvat premedicinering. Dessa reaktioner är sannolikt histaminmedierade. Vid allvarliga överkänslighetsreaktioner ska infusion av paklitaxel avbrytas omedelbart, symtomatisk behandling insättas och behandling med läkemedlet ska inte upprepas hos patienten.

Benmärgshämning(framförallt neutropeni) är den dosbegränsande toxiciteten. Blodbilden ska kontrolleras frekvent. Patienter ska inte behandlas igen förrän neutrofilantalet har återhämtat sig till ≥1500/mm³(≥1000/mm³för KS-patienter) och trombocytantalet har återhämtat sig till ≥/100 000mm³(≥75 000/mm³för KS-patienter). I den kliniska studien av KS-patienter behandlades de flesta av patienterna med granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF).

Allvarliga hjärtretledningsrubbningarhar rapporterats i sällsynta fall med paklitaxel som monoterapi. Om patienten utvecklar påtagliga retledningsrubbningar under tillförsel av paklitaxel ska lämplig behandling ges och kontinuerlig hjärtövervakning utföras vid efterföljande behandlingar med paklitaxel. Hypotension, hypertension och bradykardi har observerats under administrering av paklitaxel; patienterna är vanligen asymtomatiska och kräver generellt ingen behandling. Kontinuerlig uppsikt över allmäntillståndet, i synnerhet under infusionens första timme, rekommenderas. Allvarliga kardiovaskulära händelser observerades oftare hos patienter med NSCLC än hos patienter med bröst- eller ovarialcancer. Ett fall av hjärtsvikt relaterad till paklitaxel noterades i AIDS-KS-studien.

När paklitaxel används i kombination med doxorubicin eller trastuzumab, för initial behandling av metastaserande bröstcancer, bör uppmärksamhet riktas på övervakning av hjärtfunktionen. För patienter som anses lämpliga för dessa kombinationsbehandlingar, bör en bedömning av kardiell status göras före behandling, inkluderande sjukdomshistoria, kroppsundersökning, EKG, ultraljuds- och/eller Multiple Gated Aquisition (MUGA)-undersökning. Hjärtfunktionen ska kontrolleras fortlöpande under behandlingen (t ex var tredje månad). Uppföljningen kan medverka till att identifiera patienter som utvecklar kardiell dysfunktion och behandlande läkare ska noggrant utvärdera den kumulativa dosen (mg/m²) av administrerat antracyklin när beslut tas angående frekvensen av ventrikelfunktionskontroller. Om tester ger indikation på försämrad hjärtfunktion, även asymtomatisk, ska behandlande läkare noggrant väga fördelarna med fortsatt behandling mot risken för kardiell skada, inklusive irreversibel sådan. Vid fortsatt behandling ska hjärtfunktionen kontrolleras oftare (t ex vid varje eller varannan behandlingscykel). För ytterligare information, se produktresumé för trastuzumab eller doxorubicin.

Trots att perifer neuropati ofta förekommer är utveckling av allvarliga symtom ovanlig. Vid allvarliga fall rekommenderas dosreduktion med 20 % (25 % för KS-patienter) vid samtliga efterföljande paklitaxelkurer. Administrering av paklitaxel i kombination med cisplatin till NSCLC-patienter och till patienter som erhöll första linjens behandling av ovarialcancer som 3-timmarsinfusion resulterade i en högre förekomst av svår neurotoxicitet än både paklitaxel som monoterapi och cyklofosfamid följt av cisplatin.

Intraarteriell administrering av paklitaxel bör undvikas, då djurstudier med avseende på lokal tolerans påvisat svåra vävnadsreaktioner vid intraarteriell tillförsel.

Paklitaxel i kombination med strålbehandling av lungorna, oavsett behandlingssekvens, kan eventuellt bidra till utveckling av interstitiell pneumonit.

Patienter med nedsatt leverfunktionkan löpa större risk för toxicitet, speciellt myelosuppression av grad 3-4. Det finns inga belägg för att toxiciteten hos paklitaxel, givet som 3-timmarsinfusion, skulle vara högre hos patienter med lindrig grad av leverfunktionsnedsättning. När paklitaxel infunderas över längre tid till patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning kan ökad myelosuppression eventuellt ses. Patienterna bör övervakas noggrant med avseende på utveckling av djup myelosuppression (se avsnitt 4.2). De data som finns är otillräckliga för att kunna rekommendera en annan dosering till patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Det finns inga tillgängliga data för patienter med svår kolestas vid behandlingsstart. Paklitaxel ska inte ges till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.

Pseudomembranös kolithar rapporterats i sällsynta fall, inklusive sådana fall där patienten inte har erhållit samtidig behandling med antibiotika. Denna reaktion ska övervägas i differentialdiagnosen hos fall av svår eller långvarig diarré som uppträder under eller kort efter behandling med paklitaxel.

Paklitaxel har påvisats vara teratogent, embryotoxiskt och mutagent i ett flertal försöksmodeller.

Sexuellt aktiva kvinnliga och manliga patienter i fertil ålder, och/eller deras partners, ska därför använda preventivmedel i minst 6 månader efter behandling med paklitaxel (se avsnitt 4.6). Hormonbaserade preventivmetoder är kontraindicerade vid hormonreceptorpositiva tumörer.

Allvarlig mukosithos KS-patienter är sällsynt. Om allvarlig reaktion uppträder bör paklitaxeldosen reduceras med 25 %.

Detta läkemedel innehåller 49,7 volymprocent etanol (alkohol). Skadligt för personer som lider av alkoholism. Hänsyn till detta ska tas för barn och högriskgrupper som t.ex. patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Eftersom Paclitaxel Cipla innehåller etanol (392,133 mg/ml) bör eventuella CNS- och andra effekter beaktas.

Detta läkemedel innehåller makrokolglycerol-ricinoleat, vilket kan orsaka allvarliga allergiska reaktioner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Clearance för paklitaxel påverkas inte av premedicinering med cimetidin.

Den rekommenderade administreringsregimen för paklitaxel vid första linjens behandling av ovarialcancer är att paklitaxel ges förecisplatin. När paklitaxel ges förecisplatin överensstämmer biverkningsprofilen med vad som rapporterats för paklitaxel givet som enda läkemedel. När paklitaxel gavs eftercisplatin uppvisade patienterna en mera uttalad myelosuppression och en minskning av clearance för paklitaxel med ca 20 %. Kombinationsbehandling med paklitaxel och cisplatin vid gynekologiska cancerformer kan medföra en ökad risk för njursvikt jämfört med monoterapi med cisplatin.

Eftersom eliminationen av doxorubicin och dess aktiva metaboliter kan vara reducerad då paklitaxel och doxorubicin ges med kort tids mellanrum, ska paklitaxel ges 24 timmar efter doxorubicin vid initial behandling av metastaserande bröstcancer (se 5.2).

Metaboliseringen av paklitaxel katalyseras delvis av cytokrom P450-enzymerna CYP2C8 och 3A4 (se avsnitt 5.2). Kliniska studier har påvisat att CYP2C8-medierad metabolisering av paklitaxel till 6α-hydroxipaklitaxel är den huvudsakliga metaboliseringsvägen hos människa. Samtidig administrering av ketokonazol, en känd stark hämmare av CYP3A4, hämmar inte eliminationen av paklitaxel hos patienter; således kan dessa båda läkemedel administreras tillsammans utan dosjustering. Ytterligare data om potentiella läkemedelsinteraktioner mellan paklitaxel och andra CYP3A4-substrat/-hämmare är begränsade. Därför bör försiktighet iakttas då paklitaxel ges samtidigt med kända substanser som hämmar (t ex. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) eller inducerar (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) antingen CYP2C8 eller CYP3A4.

Studier utförda på patienter med KS, vilka behandlades med paklitaxel samtidigt med ett flertal läkemedel, tyder på att systemisk clearance för paklitaxel var signifikant lägre i kombination med nelfinavir och ritonavir, men inte i kombination med indinavir. Det finns inte tillräcklig information om interaktioner med andra proteashämmare. Följaktligen bör försiktighet iakttas då paklitaxel ges till patienter som samtidigt behandlas med proteashämmare.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet:

Paklitaxel har påvisats vara teratogent, embryotoxiskt och mutagent i många experimentella system. Paklitaxel har visats vara såväl embryotoxiskt som fetotoxiskt hos kanin och att minska fertiliteten hos råtta.

Informationen är mycket begränsad beträffande behandling av gravida kvinnor med paklitaxel. Behandling med paklitaxel under graviditet anses kunna ge svåra fosterskador. Paklitaxel har påvisats vara såväl embryotoxiskt som fetotoxiskt hos kanin, och kunna minska fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytostatika kan paklitaxel skada fostret och ska därför inte användas vid graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Paklitaxel ska heller inte ges till kvinnor i fertil ålder som inte använder ett effektivt preventivmedel, annat än om kvinnans tillstånd fordrar paklitaxelbehandling.

Kvinnor som kan bli gravida ska använda ett effektivt preventivmedel under behandling med paklitaxel samt sex månader efter avslutad behandling.

Amning

Paklitaxel är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Uppgift saknas huruvida paklitaxel passerar över i bröstmjölk. Djurstudier har visat att paklitaxel utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). Under behandlingsperioden bör amning avbrytas.

Fertilitet

Paklitaxel has visats orsaka infertilitet hos hanråttor (se avsnitt 5.3). Det är inte känt huruvida detta också gäller för människa. Män bör undersöka möjligheten att frysförvara sperma innan paklitaxelbehandling på grund av risken för infertilitet.

Män som behandlas med paklitaxel bör undvika att göra sin kvinnliga partner gravid under behandlingen samt sex månader efter avslutad behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Paklitaxel har inte påvisats ha någon inverkan på denna förmåga. Det bör dock noteras att läkemedlet innehåller alkohol (se avsnitten 4.4 och 6.1).

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan vara nedsatt på grund av alkoholinnehållet i detta läkemedel.

4.8 Biverkningar

Såvida inte annat anges, hänför sig nedanstående diskussion till en databas omfattande 812 patienter med solida tumörer behandlade med paklitaxel som monoterapi i kliniska prövningar.

Eftersom KS-populationen är mycket specifik, finns ett speciellt kapitel baserat på en klinisk studie med 107 patienter i slutet av detta avsnitt.

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna är, såvida annat inte anges, i allmänhet likartad mellan patienter som erhåller behandling med paklitaxel vid ovarial-, bröst- eller NSCLC. Inget klart samband mellan observerad toxicitet och patientens ålder har kunnat ses.

Den vanligaste signifikanta biverkningen var benmärgshämning. Allvarlig neutropeni (< 500 celler/mm³) inträffade hos 28 % av patienterna, men förknippades inte med feberepisoder. Endast 1 % av patienterna hade allvarlig neutropeni i ≥ 7 dagar.

Trombocytopeni sågs hos 11 % av patienterna. Tre procent av patienterna hade ett nadirtal <50 000/mm³ för trombocyter vid minst ett tillfälle under pågående studie. Anemi sågs hos 64 % av patienterna. Den var allvarlig (Hb <5 mmol/l) hos endast 6 % av patienterna. Frekvensen och svårighetsgraden av anemi är relaterad till utgångsvärdet för Hb.

Neurotoxicitet, huvudsakligen perifer neuropati, föreföll vara mera frekvent och allvarlig vid 175 mg/m² som 3-timmarsinfusion (85 % neurotoxicitet; 15 % svår) än vid 135 mg/m² som 24-timmarsinfusion (25 % perifer neuropati; 3 % svår) när paklitaxel kombinerades med cisplatin.

Hos patienter med NSCLC och patienter med ovarialcancer behandlade med paklitaxel som 3-timmarsinfusion följt av cisplatin förefaller förekomsten av svår neurotoxicitet vara förhöjd.

Perifer neuropati kan förekomma efter första kuren och kan förvärras med ökad exponering för paklitaxel. Perifer neuropati föranledde utsättande av paklitaxel behandlingen hos några patienter. I allmänhet har de sensoriska symtomen förbättrats eller försvunnit inom några månader efter utsättande av paklitaxel. Befintliga neuropatier som orsakats av tidigare behandlingar utgör inte kontraindikation för behandling med paklitaxel.

Artralgi eller myalgidrabbade 60 % av patienterna och var svår hos 13 % av patienterna.

En signifikant överkänslighetsreaktion med möjlig dödlig utgång (definierad som hypotension som kräver behandling, angioödem, andnöd som kräver bronkdilaterare, eller generaliserad urtikaria) inträffade hos 2 patienter (<1%). 34 % av patienterna (17 % av alla kurer) upplevde mildare överkänslighetsreaktioner. Dessa mildare reaktioner, främst rodnad och utslag, krävde inte terapeutisk intervention och hindrade inte heller fortsatt behandling med paklitaxel.

Reaktioner vid injektionsstället under intravenös administrering kan förorsaka lokalt ödem, smärta, erytem och induration. Extravaskulär administrering kan i enstaka fall förorsaka cellulit. Hudömsning och/eller fjällning har rapporterats, ibland i samband med extravasering.

Missfärgning av huden kan också förekomma. Enstaka rapporter föreligger om återkomst av hudreaktion vid lokalisationen för tidigare extravasering när paklitaxel administreras på annat ställe, så kallad ”recall”. Någon specifik behandling för reaktionerna vid extravaskulär administrering finns ej för närvarande.

I en del fall uppstod reaktionen vid injektionsstället antingen under en förlängd infusion eller försenades med en vecka till 10 dagar.

Nedanstående tabell anger biverkningar förknippade med administrering av paklitaxel i monoterapi som 3-timmarinfusion vid metastaserande sjukdom (812 patienter behandlade i kliniska prövningar) och såsom rapporterade i post-marketing övervakningen* av paklitaxel.

Frekvensen av nedanstående biverkningar är angiven enligt konventionen:

Mycket vanlig (>1/10); vanlig (>1/100, < 1/10); mindre vanlig (>1/1000, < 1/100); sällsynt (>1/10000; <1/1000); mycket sällsynt (< 1/10000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskad svårighetsgrad.

Frekvens Organ klass	Mycket vanlig	Vanlig	Mindre vanlig	Sällsynt	Mycket sällsynt	Ingen känd frekvens
Infektioner och infesta-tioner	Infektion (vanligtvis urinvägs- och övre luftvägsin-fektioner), även rapporter om fatala fall.		Septisk chock	Pneumoni*, peritonit*, sepsis*
Blodet och lymf-systemet	Myelo-suppression, neutropeni, anemi, trombo-cytopeni, leukopeni, blödningar			Febril neutropeni*	Akut myeloisk leukemi*, myelo-dysplastiskt syndrom*
Immun-systemet	Lättare överkänslighetsreak-tioner (huvud-sakligen flush och hudutslag)		Behand-lings-krävande svår över-känslig-hets-reaktion (t.ex. hypo-tension, angio-neurotiskt ödem, andnings-svårig-heter, generell urtikaria, frossa, rygg-smärta, bröst-smärta, takykardi, buksmärta, smärta i extrimi-teterna, diafores och hyper-tension)	Anafyl-aktisk reaktion*	Anafylaktisk chock*
Metabolism och nutrition					Anorexia	Tumörlys-syndrom
Psykiska störningar					Konfusions-tillstånd*
Centrala och perifera nerv-systemet	Neuro-toxicitet (huvud-sakligen perifer neuropati)			Motorisk neuropati (med lättare distal svaghet)*	Autonom neuropati (med paralytisk ileus och ortostatisk hypotension* som följd), Grandmal-anfall*, konvulsioner*, encefalopati*, yrsel*, huvudvärk*, ataxi*
Ögon					Synnervs-påverkan och/eller syn-störningar (flimmer-skotom)*, speciellt hos patienter som erhållit högre doser än de rekommenderade	Makulärt ödem*, fotopsi*, fläckar i synfältet*
Öron och balans-organ					Ototoxicitet*, hörselförlust*, tinnitus*, yrsel*
Hjärtat		Bradykardi	Kardio-myopati, symto-matisk ventrik-ulär taky-kardi, takykardi med bigemini AV-block och synkope, myokard-infarkt	Hjärtsvikt	Förmaks-flimmer*, supra-ventrikulär takykardi*
Blodkärl	Hypo-tension		Hyper-tension, trombos, trombo-flebit		Chock	Flebit
Andnings-vägar bröstkorg och media-stinum				Dyspné*, pleura-utgjutning*, interstitiell Pneumoni*, lungfibros*, lungemboli*, andnings-svikt*	Hosta
Magtarm-kanalen	Illamående,kräkningar, diarré, mukosit			Tarm-obstruktion*, tarm-perforation*, ischemisk kolit*, pankreatit*	Mesenteri-trombos*, pseudo-membranös kolit*, esofagit*, förstoppning*, ascites*, neutropen kolit*
Lever och gallvägar					Levernekros*, lever-encefalopati* (för båda finns rapporter av fatala fall)
Hud och subkutan vävnad	Alopeci	Övergående lätta nagel- och hud-förändringar		Pruritus*, hudutslag*, erytem*	Stevens-Johnsons syndrom*, epidermal nekrolys*, erythema multiforme*, exfoliativ dermatit*, urtikaria*, oncholys (patienterna bör använda solskydd på händer och fötter)*	Sklerodermi*
Muskulo-skeletala systemet och bindväv	Artralgi, myalgi					Systemisk lupus erythema-tosus*
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Reaktion-er vid injektionsstället (lokal-iserat ödem, smärta, erytem, induration, i enstaka fall kan extra-vasering ge upphov till cellulit, hudfibros och hudnekros).		Asteni*, pyrexi*, de-hydrering*, ödem*, sjukdoms-känsla*
Under-sökningar		Kraftig ökning av ASAT och alkaliska fosfataser	Kraftig ökning av bilirubin	Ökning av kreatinin*

* har rapporterats efter marknadsintroduktion

Bröstcancerpatienter som erhöll adjuvant paklitaxel-behandling efter behandling med antracyklin och cyclofosfamid (AC) upplevde neurosensorisk toxicitet, överkänslighetsreaktioner, artralgi/myalgi, anemi, infektion, feber, illamående/kräkningar och diarré i högre utsträckning än patienter som enbart fick AC. Frekvensen av dessa händelser var emellertid densamma som vid monoterapi med paklitaxel, som redovisats ovan.

Kombinationsbehandling

Nedanstående diskussion hänför sig till två stora kliniska studier avseende första linjens behandling av ovarialcancer (paklitaxel + cisplatin; flera än 1050 patienter), två fas III-studier i första linjens behandling av metastaserande bröstcancer: en avseende kombination med doxorubicin (paklitaxel + doxorubicin: 267 patienter) och den andra avseende kombination med trastuzumab (planerad subgruppsanalys paklitaxel + trastuzumab; 188 patienter) och två fas III-studier avseende behandling av avancerad NSCLC (paklitaxel + cisplatin; flera än 360 patienter) (se avsnitt 5.1).

Vid administrering som 3-timmarsinfusion i första linjens behandling av ovarialcancer rapporterades neurotoxicitet, artralgi/myalgi och överkänslighetsreaktioner mera frekvent och som svårare hos patienter behandlade med paklitaxel efterföljt av cisplatin än hos patienter behandlade med cyklofosfamid följt av cisplatin. Myelosuppression föreföll vara mindre frekvent och svår med paklitaxel som 3-timmarsinfusion följt av cisplatin jämfört med cyklofosfamid följt av cisplatin.

Vid första linjens kemoterapi av metastaserande bröstcancer rapporterades neutropeni, anemi, perifer neuropati, artralgi/myalgi, asteni, feber och diarré mera frekvent och som svårare hos patienter behandlade med paklitaxel (220 mg/m²) som en 3-timmarsinfusion 24 timmar efter doxorubicin (50 mg/m²) än hos patienter som fått standardbehandling med FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Illamående och kräkningar föreföll vara mindre frekventa och inte lika svåra med paklitaxelregimen (220 mg/m²/doxorubicin 50 mg/m²) jämfört med standardregimen med FAC. Användning av kortikosteroider kan ha bidragit till den lägre frekvensen och svårighetsgraden av illamående och kräkningar i paklitaxel/doxorubicin-gruppen.

När paklitaxel administrerades som 3-timmarsinfusion i kombination med trastuzumab som första linjens behandling hos patienter med metastaserande bröstcancer rapporterades följande händelser (oavsett samband med paklitaxel eller trastuzumab) mera frekvent än med paklitaxel som monoterapi: Hjärtsvikt (8 % respektive 1 %), infektion (46 % respektive 27 %), köldrysningar (42 % respektive 4 %), feber (47 % respektive 23 %), hosta (42 % respektive 22 %), hudutslag (39 % respektive 18 %), artralgi (37 % respektive 21 %), takykardi (12 % respektive 4 %), diarré (45 % respektive 30 %), hypertoni (11 % respektive 3 %), näsblödningar (18 % respektive 4 %), akne (11 % respektive 3 %), herpes simplex (12 % respektive 3 %), olycksfallsskada (13 % respektive 3 %), insomningssvårigheter (25 % respektive 13 %), rinit (22 % respektive 5 %), sinuit (21 % respektive 7 %) och reaktion vid injektionsstället (7 % respektive 1 %).

Vissa av dessa frekvensskillnader kan vara beroende på det större antalet behandlingar och behandlingens duration med paklitaxel /trastuzumabkombinationen jämfört med paklitaxel som monoterapi. Allvarliga händelser rapporterades i likartad frekvens för paklitaxel/trastuzumab och paklitaxel som monoterapi.

När doxorubicin administrerades i kombination med paklitaxel vid metastaserande bröstcancer, observerades hjärtkontraktionsstörningar (≥ 20 % sänkning av vänster kammares ejektionsfraktion) hos 15 % av patienterna jämfört med 10 % vid standardbehandling med FAC. Kongestiv hjärtsvikt observerades hos <1 % i både paklitaxel/doxorubicin- och FAC-gruppen.

Administrering av trastuzumab i kombination med paklitaxel till patienter som tidigare behandlats med antracykliner resulterade i ökad frekvens och svårighetsgrad av kardiell dysfunktion jämfört med patienter behandlade med enbart paklitaxel (NYHA Class I/II 10 % respektive 0 %; NYHA Class III/IV 2 % respektive 1 %) och har i sällsynta fall associerats med dödsfall (se produktresumé för trastuzumab). Med undantag av dessa sällsynta fall svarade patienterna på lämplig medicinsk behandling.

Strålningspneumonithar rapporterats hos patienter som erhållit samtidig strålbehandling.

AIDS-relaterat Kaposis sarkom

Baserat på en klinisk studie med 107 patienter är frekvensen och allvarlighetsgraden av biverkningar i allmänhet jämförbara (förutom hematologiska och hepatiska biverkningar, se nedan) mellan KS-patienter och patienter som behandlas med paklitaxel i monoterapi för andra solida tumörformer.

Blodet och lymfsystemet:Benmärgshämning var den viktigaste dosbegränsande toxiciteten. Neutropeni är den främsta hematologiska toxiciteten. Under den första behandlingsomgången uppträdde allvarlig neutropeni (< 500 celler/mm³) hos 20 % av patienterna. Under hela behandlingsperioden noterades allvarlig neutropeni hos 39 %, och 41 % av patienterna hade neutropeni i mer än sju dagar, medan 8 % av patienterna hade neutropeni i 30 - 35 dagar. Hos alla patienter som följdes upp försvann neutropenin inom 35 dagar. Neutropeni av grad 4 som varade ≥7 dagar förekom hos 22 % av patienterna.

Feber med neutropeni relaterad till paklitaxel rapporterades hos 14 % av patienterna i 1,3 % av behandlingscyklerna. Vid administrering av paklitaxel förekom tre fall av läkemedelsrelaterad sepsis (2,8 %) med dödlig utgång.

Trombocytopeni noterades hos 50 % av patienterna och var allvarlig (< 50 000 celler/mm³) hos 9 %. Endast 14 % fick en sänkning av trombocytantalet <75 000 celler/mm³vid åtminstone ett tillfälle under behandlingen. Blödningar relaterade till paklitaxel rapporterades hos <3 % av patienterna, men dessa hemorragiska episoder var lokala.

Anemi (Hb <11 g/dl) observerades hos 61 % av patienterna och var allvarlig (Hb <8 g/dl) hos 10 %. Erytrocytransfusioner krävdes hos 21 % av patienterna.

Lever och gallvägar:Bland de patienter (där mer än hälften av patienterna behandlades med proteashämmare) som hade normal leverfunktion då behandlingen inleddes, hade 28 % förhöjt bilirubin, 43 % förhöjda alkaliska fosfataser och 44 % förhöjt ASAT. I vart och ett av dessa tester var ökningarna allvarliga i 1 % av fallen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Antidot mot överdosering med paklitaxel saknas. Om överdosering inträffar ska patienten kontrolleras noga. Behandlingen ska inriktas på de primära komplikationer som kan förväntas vid överdosering, d.v.s. benmärgshämning, perifer neurotoxicitet och mukosit.

Pediatrisk population

Överdosering hos barn kan vara förenat med akut etanoltoxicitet.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga växtalkaloider och naturprodukter, taxaner.

ATC-kod L01C D01

Paklitaxel är ett antimikrotubulärt medel som främjar bildningen av mikrotubuli från tubulindimerer och stabiliserar mikrotubuli genom att förhindra depolymerisation. Denna stabilisering medför hämning av den normala dynamiska omorganisationen av det mikrotubulära nätverket som krävs för viktiga vitala interfas- och mitotiska funktioner i cellen. Dessutom inducerar paklitaxel bildandet av onormala grupperingar eller buntar i mikrotubuli under hela cellcykeln och multipla stjärnformiga buntar av mikrotubuli under mitosen.

Ovarialcancer

Vid första linjens behandling av ovarialcancer har effekt och säkerhet hos paklitaxel utvärderats i två stora randomiserade och kontrollerade (mot cyklofosfamid 750 mg/m²+ cisplatin 75 mg/m²) studier. I Intergroup-studien (BMS CA139-209) erhöll över 650 patienter med stadium II_b-c, III eller IV av primär ovarialcancer maximalt 9 behandlingar med paklitaxel (175 mg/m²under 3 h) följt av cisplatin (75 mg/m²) eller jämförelseterapi. Den andra större studien (GOG-111/BMS CA139-022) utvärderade maximalt 6 behandlingar med antingen paklitaxel (135 mg/m²under 24 h) följt av cisplatin (75 mg/m²) eller jämförelseterapi hos över 400 patienter med primär ovarialcancer i stadium III eller IV, med residualsjukdom >1 cm efter genomgången laparotomi eller distala metastaser. Även om de två olika doseringsregimerna inte jämfördes direkt med varandra hade patienter behandlade med paklitaxel i kombination med cisplatin i bägge dessa studier signifikant högre andel terapisvar, längre tid till progression och längre överlevnadstid i jämförelse med standardterapin. Ökad neurotoxicitet och artralgi/myalgi, men minskad myelosuppression sågs hos patienter med avancerad ovarialcancer vilka erhöll 3-timmarsinfusion av paklitaxel/cisplatin, jämfört med patienter som erhöll cyklofosfamid/cisplatin.

Bröstcancer

Vid adjuvant behandling av bröstcancer erhöll 3121 patienter med nodpositiv bröstcancer antingen adjuvant paklitaxelbehandling eller ingen kemoterapi efter fyra behandlingscykler med doxorubicin och cyklofosfamid (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediantiden för uppföljning var 69 månader. Sammantaget sågs en signifikant minskning av risken för sjukdomsåterfall med 18 % med paklitaxel (p=0,0014) samt signifikant minskning av risken för dödsfall med 19 % (p=0,044) jämfört med patienter som enbart fick AC. Retrospektiva analyser visade fördelar i alla patientsubgrupper. Hos patienter med hormonreceptornegativa eller okända tumörformer minskade risken för sjukdomsåterfall med 28 % (95 % KI: 0,59-0,86). Hos subgruppen med hormonreceptorpositiva tumörer minskade risken för återfall med 9 % (95 % KI: 0,78-1,07). Studiedesignen var emellertid sådan att effekten utöver 4 AC-cykler inte undersöktes. Det kan inte uteslutas att de effekter som noterades delvis kan bero på skillnader i varaktigheten av kemoterapin i de två armarna (AC 4 cykler; AC+paklitaxel 8 cykler). Adjuvant behandling med paklitaxel ska därför ses som ett alternativ till utökad AC-terapi.

I en andra stor klinisk studie på adjuvant nodpositiv bröstcancer med liknande design, randomiserades 3060 patienter att, efter fyra cykler AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270), antingen erhålla fyra cykler med paklitaxel med högre dos (225 mg/m²) eller ej. Vid mediantid för uppföljning, som var 64 månader, sågs en signifikant (p=0,006) minskning av risken för sjukdomsåterfall med 17 % och minskning av dödsfallsrisken med 7 % (95 % KI: 0,78-1,12) i paklitaxelgruppen jämfört med patientgruppen som enbart fick AC. Alla analyser av undergrupper visade fördelar med paklitaxelarmen. I studien sågs en minskad sjukdomsrisk hos patienter med hormonreceptorpositiva tumörer med 23 % (95 % KI: 0,6-0,92); i subgruppen med hormonreceptornegativa tumörer var riskminskningen för återfall 10 % (95 % KI: 0,7-1,11).

• Vid första linjens behandling av metastaserande bröstcancer utvärderades effekt och säkerhet av paklitaxel i två pivotala, öppna, kontrollerade och randomiserade fas-III-studier.
  
  

• I den första studien (BMS CA 139-278) jämfördes en kombination bestående av bolusdos doxorubicin (50 mg/m²) följt av paklitaxel 24 timmar senare (220 mg/m² med 3-timmarsinfusion) med en standardbehandling med FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²), vilka båda administrerades var tredje vecka i 8 cykler. I den randomiserade studien inkluderades 267 patienter med metastaserande bröstcancer, som antingen inte erhållit tidigare kemoterapi eller enbart adjuvant, icke-antracyklin behandling. Resultaten visade en signifikant skillnad i tid till progression för patienter som fick AT jämfört med dem som fick FAC (8,2 respektive 6.2 månader; p=0.029). Medianöverlevnaden var högre för paklitaxel/doxorubicin jämfört med FAC (23,0 respektive 18,3 månader; p=0,004). I AT- och FAC-armen fick 44 % respektive 48 % uppföljande kemoterapi vilket inkluderade taxaner i 7 % respektive 50 %. Det sammanlagda terapisvaret var också signifikant högre i AT–armen jämfört med FAC (68 % respektive 55 %). Fullständig respons sågs hos 19 % av paklitaxel/doxorubicin-patienterna jämfört med 8 % i FAC-gruppen. Alla effektresultat har bekräftats i efterhand i en blindad, oberoende genomgång.

Avancerad icke-småcellig lungcancer

För behandling av avancerad NSCLC har paklitaxel 175 mg/m²följt av cisplatin 80 mg/m²utvärderats i två fas-III -studier (367 NSCLC patienter behandlades med regimer innehållande paklitaxel). Båda studierna var randomiserade; en hade cisplatin 100 mg/m²som jämförelseterapi, den andra hade teniposid 100 mg/m²följt av cisplatin 80 mg/m²som jämförelseterapi (367 patienter fick jämförelseterapi). Resultaten av dessa studier var likartade. För den primära parametern mortalitet var det ingen signifikant skillnad mellan regimen innehållande paklitaxel och jämförelseterapin (medianen för överlevnadstid var för regimen med paklitaxel 8,1 respektive 9,5 månader och för jämförelseterapierna 8,6 respektive 9,9 månader). Likaså var det ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Beträffande frekvensen av klinisk respons sågs en signifikant skillnad till fördel för paklitaxel. Resultaten med avseende på livskvalitet antyder en fördel för regimen med paklitaxel beträffande aptitförlust och visar tydligt att regimen innehållande paklitaxel är underlägsen beträffande perifer neuropati (p<0,008).

AIDS-relaterat Kaposis sarkom

Vid behandling av AIDS-relaterat KS undersöktes effekt och säkerhet av paklitaxel i en icke-jämförande studie av patienter med framskriden KS som tidigare behandlats med systematisk kemoterapi. Primära end-point var bästa tumörrespons. Av de 107 patienterna bedömdes 63 patienter vara resistenta mot liposomalt antracyklin. Denna subgrupp anses utgöra den centrala effektpopulationen. Sammanlagt terapisvar (fullständigt och partiellt svar) efter 15 behandlingscykler var 57 % (KI 44 - 70 %) för liposomalt antracyklin-resistenta patienter. Mer än 50 % av svaren sågs efter de första tre behandlingscyklerna. För liposomalt antracyklin-resistenta patienter var terapisvaret hos de patienter som aldrig fått en proteashämmare (55,6 %) jämförbar med hos dem som fått proteashämmare minst två månader innan behandlingen med paklitaxel (60,9 %). Mediantiden till progression var 468 dagar (95 % KI 257-NE) i huvudmålgruppen. Medianöverlevnad kunde inte beräknas för paklitaxel, men den undre 95 % -gränsen var 617 dagar för huvudgruppen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter intravenös administrering sjunker plasmakoncentrationen av paklitaxel bifasiskt.

Paklitaxels farmakokinetik bestämdes efter 3- respektive 24-timmarsinfusioner vid doseringarna 135 och 175 mg/m². Den terminala halveringstiden låg i intervallet 3,0-52,7 timmar. Medelvärdet för totalt kroppsclearance (icke-kompartmentella) låg i intervallet 11,6-24,0 l/timme/m². En minskning av totalclearance iakttogs vid högre plasmakoncentrationer av paklitaxel. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state var 198-688 l/m², vilket tyder på en stor extravasal distribution och/eller vävnadsbindning. Vid 3-timmarsinfusion ger ökande doser icke-linjär farmakokinetik. Med en 30-procentig ökning av dosen från 135 mg/m²till 175 mg/m²ökade C_maxoch AUC_0–∞-värdena med 75 % respektive 81 %.

Efter en intravenös dos av 100 mg/m², given som en 3-timmarsinfusion till 19 patienter med AIDS-relaterat Kaposis sarkom, var medelvärdet för C_max1 530 ng/ml (761-2 860 ng/ml) och medelvärdet för AUC var 5 619 ng.h/ml (2 609 – 9 428 ng.h/ml). Clearance var 20,6 l/h/m²(11 - 38) och distributionsvolymen var 291 l/m²(121 - 638). Den terminala halveringstiden för elimination var i genomsnitt 23,7 timmar (12 - 33).

Intraindividuell variabilitet i systemisk paklitaxel-exponering var minimal. Ingen ackumulering av paklitaxel vid upprepade behandlingar har påvisats.

In vitro-studier av bindningen till humana serumproteiner tyder på en bindingsgrad i intervallet 89-98 %. Närvaron av cimetidin, ranitidin, dexametason eller difenhydramin påverkade inte proteinbindningsgraden för paklitaxel.

Fördelning och metabolism av paklitaxel hos människa är ofullständigt utredd. Medelvärdet för den kumulativa mängden av oförändrat läkemedel som återfinnes i urinen är 1,3-12,6 % av dosen, vilket tyder på ett omfattande icke-renalt clearance. Hepatisk metabolism och biliärt clearance kan vara de huvudsakliga mekanismerna för eliminationen av paklitaxel. Paklitaxel förefaller i huvudsak metaboliseras av cytokrom P450-enzymer. Efter administrering av radioaktivt märkt paklitaxel utsöndrades i genomsnitt 26 %, 2 % och 6 % av radioaktiviteten i faeces som 6α-hydroxipaklitaxel, 3'-p-hydroxipaklitaxel respektive 6α-3'-p-dihydroxipaklitaxel. Bildningen av dessa hydroxylerade metaboliter katalyseras av CYP2C8, CYP3A4 respektive både CYP2C8 och CYP3A4. Effekten av nedsatt njur- och leverfunktion på paklitaxels distribution och metabolism efter en 3-timmarsinfusion har inte studerats. De farmakokinetiska parametrar som erhölls från en patient som genomgick hemodialys och som behandlades med paklitaxel 135 mg/m²i en 3-timmarsinfusion låg inom intervallet för patienter som inte erhöll dialys.

I kliniska studier där paklitaxel administrerades samtidigt med doxorubicin sågs förlängd fördelning och elimination av doxorubicin och dessa metaboliter. Total exponering av doxorubicin i plasma var 30 % högre när paklitaxel gavs omedelbart efter doxorubicindosen än vid 24 timmars intervall mellan administreringarna.

Vid användning av paklitaxel i kombination med andra terapier, se produktresuméer för cisplatin, doxorubicin och trastuzumab angående information om dessa läkemedel.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den karcinogena potentialen hos paklitaxel har inte studerats. Enligt publicerad litteratur är paklitaxel emellertid ett potentiellt karcinogent och genotoxiskt medel vid kliniska doser, mot bakgrund av dess farmakodynamiska verkningsmekanism. Paklitaxel har visat sig vara mutagent såväl in vitro som in vivo i de däggdjurssystem som testats.

Paclitaxel har påvisats vara såväl embryotoxiskt som fetotoxiskt hos kanin och minska fertiliteten hos råtta

Negativa effekter på manliga reproduktionsorgan sågs vid låga doser, medan minskad manlig och kvinnlig fertilitet sågs vid toxiska doser. Embryo- och fetotoxicitet i form av intrauterin mortalitet, ökad antal resorptioner samt ökad fosterdöd sågs vid doser som var toxiska för honan i råtta och kanin. Hos kanin sågs teratogena effekter vid doser som låg under den toxiska dosen för honan. Paklitaxel utsöndrades i begränsad mängd i modersmjölk hos digivande råttor. Paklitaxel saknade mutagen effekt, men kromosomavvikelser noterades både in vitro och in vivo. Paklitaxel karcinogena potential har inte studerats. Fördröjda neurotoxiska effekter, med inga eller ringa tecken på återhämtning, kunde påvisas histopatologiskt efter upprepad dosering.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Citronsyra, vattenfri (E330)

Etanol, vattenfri

Makrogolglycerolricinoleat (polyoxylricinolja) (Cremophor)

6.2 Inkompatibiliteter

Makrogolglycerolricinoleatkan orsaka läckage av DEHP (di-2-etylhexylftalat) från mjuka behållare av polyvinylklorid (PVC) och halten av DEHP ökar med tid och koncentration. Därför bör beredning, förvaring och administrering av utspätt paklitaxel ske med utrustning som inte innehåller PVC.

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska:

2 år.

Öppnad injektionsflaska innan spädning:

Efter första användningen och upprepade nålinstick och produktuttag har mikrobiologisk, kemisk och fysikalisk stabilitet visats under 28 dagar vid förvaring vid högst 25 °C i skydd mot ljus, under förutsättning att produkten har förvarats under kontrollerade, validerade och aseptiska förhållanden. Andra hållbarhetstider och förvaringsbetingelser efter öppnandet är användarens ansvar.

Efter spädning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har för den färdigberedda lösningen visats vid 2-8 ºC samt 25 ºC under 7 dagar vid spädning med i 5 % glukoslösning och 5 % glukos i Ringerlösning för injektion, och under 14 dagar vid spädning med 0,9 % natriumkloridlösning för injektion.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör läkemedlet användas omedelbart. Om läkemedlet inte används omedelbart är hållbarhetstider och förvaringsbetingelser efter öppnandet användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 ºC till 8 ºC, såvida inte spädningen gjorts på ett kontrollerat och validerat sätt under aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad injektionsflaska:

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Öppnad injektionsflaska innan spädning:

Förvaras vid högst 25 C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

Frysning har ingen negativ påverkan på beredning. Kyld produkt kan orsaka utfällning men kan åter lösas upp i rumstemperatur med liten eller ingen omrörning. Om lösningen förblir grumlig eller om en olöslig fällning noteras ska injektionsflaskan kasseras.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Typ I glasflaskor (med 13 mm och 20 mm fluorresinlaminerad bromobutylgummipropp och aluminium flip-off-försegling) innehållande 30 mg, 100 mg och 300 mg paklitaxel i 5 ml, 16,7 ml eller 50 ml lösning.

Injektionsflaskorna förpackas individuellt i varsin kartong. Förpackningar innehållade 10 kartonger finns också.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Hantering:Liksom för alla cytostatika ska försiktighet iakttas vid hantering av Paclitaxel Cipla.Spädning ska utföras under aseptiska förhållanden av utbildad personal i särskilt avsett utrymme. Lämpliga skyddshandskar ska användas. Försiktighetsåtgärder ska vidtas så att kontakt med hud och slemhinnor undviks. I händelse av kontakt med huden ska området tvättas med tvål och vatten.Efter utvärtes exponering har stickande känsla, sveda och rodnad observerats.

I händelse av kontakt med slemhinnor ska dessa spolas noga med vatten. Efter inandning har dyspné, bröstsmärta, sveda i halsen och illamående rapporterats.

Om oöppnade injektionsflaskor förvaras i kylskåp kan en fällning bildas som löses upp igen med liten eller ingen omrörning när produkten når rumstemperatur. Detta påverkar inte produktens kvalitet. Om lösningen förblir grumlig eller om en olöslig utfällning kvarstår ska injektionsflaskan kasseras.

Mikrobiologisk, kemisk och fysikalisk bruksstabilitet har påvisats i 28 dagar vid 25 °C efter upprepade nålinstick och produktuttag. Andra förvaringstider och förvaringsförhållanden för bruksfärdig produkt ansvarar användaren för.

Anslutning av typen Chemo-Dispensing Pin eller liknande anordningar med kanyl (”spike”) ska inte användas, eftersom de kan göra att injektionsflaskans propp förstörs och att lösningens sterilitet förloras

Beredning för intravenös administrering: Paclitaxel Cipla ska spädas med iakttagande av aseptisk teknik i 0,9 % natriumkloridlösningeller 5 % glukoslösning eller 5 % glukos och 0,9 % natriumkloridlösningeller 5 % glukos i Ringerlösning till en slutlig koncentration på 0,3-1,2 mg/ml.

Kemisk och fysikalisk stabilitet har för den färdigberedda lösningen visats vid 2-8 ºC samt 25 °C under 7 dagar vid spädning med 5 % glukoslösning och 5 % glukos i Ringerlösning, 5 % glukos och 0,9 % natriumkloridlösning och under 14 dagar vid spädning med 0,9 % natriumkloridlösning. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör läkemedlet användas omedelbart. Om läkemedlet inte används omedelbart är hållbarhetstider och förvaringsbetingelser efter öppnandet användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädningen gjorts på ett kontrollerat och validerat sätt under aseptiska förhållanden.

Efter spädning är lösningen endast för engångsbruk.

Vid beredning kan lösningarna vara halvgenomskinliga beroende på vehikeln som används i preparatet, vilket inte avlägsnas genom filtrering. Paklitaxel ska administreras via ett in-line-filter med ett mikropormembran på ≤ 0,22 μm.Inga nämnvärda förluster i styrka har noterats efter simulerad administrering av lösningen via infusionsaggregat som försetts med ett in-line-filter.

Det föreligger enstaka rapporter om utfällning under infusion av paklitaxel. Detta har då inträffat mot slutet av en 24-timmarsinfusion. Även om orsaken till sådan utfällning inte har klarlagts är den troligen förknippad med övermättning av den beredda lösningen. För att minska risken för utfällning ska färdigberedd paklitaxelinfusion användas så snart som möjligt efter beredning och onödig omrörning, vibration eller omskakning undvikas. Infusionsaggregat ska spolas noggrant före användning. Infusionslösningen ska inspekteras regelbundet under infunderingen och infusionen avbrytas om fällning uppkommer.

För att minimera patientens exponering för DEHP som kan lösas ut från infusionspåsar, infusionsaggregat eller annan medicinsk utrustning som innehåller PVC-plast bör paklitaxellösningar förvaras i flaskor som inte innehåller PVC (glas, polypropen) eller plastpåsar (polypropen, polyolefin) och ges via infusionsaggregat invändigt klädda med polyeten. Användning av filteranordningar (till exempel IVEX-2^®) med korta ingångs- och/eller utgångsslangar av mjukgjord PVC-plast har inte medfört nämnvärd urlakning av DEHP.

Gravida kvinnor eller kvinnor som kan komma att bli gravida ska inte hantera den här produkten

Avfallshantering: Samtliga föremål som använts för beredning, administrering eller som på annat sätt kommer i kontakt med paklitaxel ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytostatika.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytostatika.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla Europe NV

Uitbredingstraat 80

2600 Antwerpen

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52252

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-07-02

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-07-02