Produktresumé

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En ml innehåller paklitaxel 6 mg.

Varje injektionsflaska 5 ml innehåller 30 mg paklitaxel.

Varje injektionsflaska 16,7 ml innehåller 100 mg paklitaxel.

Varje injektionsflaska 25 ml innehåller 150 mg paklitaxel.

Varje injektionsflaska 50 ml innehåller 300 mg paklitaxel.

Hjälpämnen med känd effekt:

Makrogolglycerolricinoleat (polyoxietylerad ricinolja) 527 mg/ml

Etanol, vattenfri 396 mg/ml

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös till svagt gul viskös lösning.

Ovarialcancer:
För första linjens behandling av ovarialcancer är paklitaxel indicerat för patienter med avancerad sjukdom eller residualsjukdom (>1 cm) efter initial laparotomi,i kombination med cisplatin.

För andra linjens behandling av ovarialcancerbör paklitaxel användas för behandling av metastaserande sjukdom då standardbehandling med platina-läkemedel sviktat.

Bröstcancer:

I adjuvant behandlingssituation är paklitaxel indicerat för behandling av patienter med lymfknutepositiv bröstcancer efter behandling med antracyklin och cyklofosfamid (AC-terapi). Adjuvant behandling med paklitaxel bör ses som ett alternativ till förlängd AC-terapi.

Paklitaxel är indicerat för initial behandling av lokalt, avancerad eller metastaserande bröstcancer antingen i kombination medett antracyklin hos patienter för vilka antracyklinbehandling är lämplig, eller ikombination medtrastuzumab hos patienter som överuttrycker HER-2 på 3+- nivå enligt immunhistokemisk bestämning, och för vilka antracyklinbehandling inte är lämplig (se 4.4 och 5.1).

Paklitaxel är indicerat som monoterapi för behandling av metastaserande bröstcancer då standardbehandling innehållande antracyklin inte haft tillräcklig effekt, eller inte är lämplig.

Avancerad icke-småcellig lungcancer:
Paklitaxel är i kombination med cisplatin indicerat för behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos patienter för vilka potentiellt kurativ kirurgi och/eller strålbehandling ej är aktuell.

AIDS-relaterat Kaposis sarkom:

Paklitaxel är indicerat för behandling av patienter med avancerat AIDS-relaterat Kaposis sarkom (KS) och hos vilka tidigare behandling med liposomalt antracyklin har sviktat.

Effektdata för denna indikation är begränsade; en sammanfattning av relevanta studier finns i avsnitt 5.1.

Före behandling med Paclitaxel Hospira skall samtliga patienter premedicineras med kortikosteroider, antihistaminer och H₂-blockerare, t ex enligt följande:

Läkemedel	Dosering	Administrering före paklitaxel
dexametason alt. prednison	20 mg* alt. 125 mg peroralt	Vid peroral administrering: ca 12 och 6 timmar; vid i.v administrering: 30-60 minuter
difenhydramin**	50 mg i.v.	30-60 minuter
cimetidin alt. ranitidin	300 mg i.v. alt. 50 mg i.v.	30-60 minuter

* 8-20 mg till KS-patienter

** eller ett motsvarande antihistamin, t.ex. klemastin 2 mg i.v.

Vid administrering av Paclitaxel Hospira skall ett filter med en porstorlek icke överstigande 0,22 µm användas "in-line" (se avsnitt 6.6).

Första linjens behandling av ovarialcancer:Även om andra doseringsregimer är under utredning rekommenderas en kombinationsregim av paklitaxel och cisplatin. Beroende på infusionstid rekommenderas två olika doseringar av Paclitaxel Hospira; Paclitaxel Hospira

175 mg/m²administrerat intravenöst under 3 timmar, följt av cisplatin 75 mg/m², med 3 veckors behandlingsfritt intervall eller Paclitaxel Hospira 135 mg/m² som 24-timmarsinfusion, följt av cisplatin 75 mg/m², med 3 veckors behandlingsfritt intervall (se 5.1).

Andra linjens behandling av ovarialcancer:Den rekommenderade dosen av Paclitaxel Hospira är 175 mg/m²givet som intravenös infusion under 3 timmar, med tre veckors behandlingsfritt intervall.

Adjuvant kemoterapi vid bröstcancer: Den rekommenderade dosen av Paclitaxel Hospira är 175 mg/m²administrerat som 3-timmarsinfusion var 3:e vecka i fyra cykler, efter AC-terapi.

Första linjens behandling av bröstcancer: Vid kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m²) bör paklitaxel ges 24 timmar efter doxorubicin. Den rekommenderade dosen av paklitaxel är 220 mg/m² administrerat intravenöst under 3 timmar, med 3 veckors behandlingsfritt intervall (se 4.5 och 5.1).

I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av Paclitaxel Hospira

175 mg/m² administrerat intravenöst under 3 timmar, med 3 veckors behandlingsfritt intervall (se 5.1). Infusionen av paklitaxel kan ges dagen efter den första dosen av trastuzumab eller omedelbart efter de påföljande doserna av trastuzumab om den föregående dosen av trastuzumab tolererades väl (beträffande ytterligare information om doseringen av trastuzumab, se produktresumé för Herceptin).

Andra linjens behandling av bröstcancer: Den rekommenderade dosen av Paclitaxel Hospira är 175 mg/m²givet som intravenös infusion under 3 timmar, med tre veckors behandlingsfritt intervall.

Behandling av avancerad NSCLC:Rekommenderad dos av Paclitaxel Hospira är 175 mg/m²administrerat som 3-timmarsinfusion, följt av cisplatin 80 mg/m², med 3 veckors behandlingsfritt intervall.

Behandling av AIDS-relaterat KS: Rekommenderad dos av Paclitaxel Hospira är 100 mg/m² administrerat som 3-timmarsinfusion varannan vecka.

Efterföljande doser bör administreras utifrån patientens individuella tolerans.

Ny behandlingskur skall inte ges förrän antalet neutrofila granulocyter är 1,5x10⁹/l och trombocytantalet är 100x10⁹/l. Patienter som får svår neutropeni (neutrofila <0,5x10⁹/l under 7 dagar eller längre) eller svår perifer neuropati bör ges en 20 % lägre dos i efterföljande behandlingskurer (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion:Data som finns är otillräcklig för att kunna rekommendera en annan dosering till patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.4 och 5.2). Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion bör inte behandlas med paklitaxel.

Pediatrisk population: Paklitaxel rekommenderas inte för användning till barn under 18 år då effekt- och säkerhetsdata saknas.

Paclitaxel Hospira är kontraindicerat hos patienter med uttalad överkänslighet mot paklitaxel eller något hjälpämne i produkten, i synnerhetmakrogolglycerolricinoleat(polyoxietylerad ricinolja) (se avsnitt 4.4).

Paclitaxel Hospira är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.6).

Paclitaxel Hospira skall ej ges till patienter vars neutrofilantal före behandling är mindre än 1,5x10⁹/l (hos KS-patienter, mindre än 1,0x10⁹/l).

Vid behandling av KS är Paclitaxel Hospira även kontraindicerat hos patienter med samtidigt pågående allvarliga okontrollerade infektioner.

Paclitaxel Hospira bör administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling. Eftersom kraftiga överkänslighetsreaktioner kan inträffa bör lämplig akututrustning finnas tillgänglig.

På grund av risken för extravasering bör infusionsstället kontrolleras noggrant under administreringen av läkemedlet avseende möjlig infiltration.

Patienten skall premedicineras med kortikosteroider, antihistaminer och H₂-blockerare

(se avsnitt 4.2).

Vid kombinationsbehandling skall Paclitaxel Hospira ges före cisplatin (se avsnitt 4.5).

Kraftiga överkänslighetsreaktionermed dyspné och hypotension som kräver behandling samt angioödem och generaliserad urtikaria har inträffat hos <1 % av patienter som behandlats med paklitaxel efter adekvat premedicinering. Dessa reaktioner är sannolikt histaminmedierade. Vid allvarliga överkänslighetsreaktioner bör infusion av paklitaxel avbrytas omedelbart, symtomatisk behandling insättas och behandling med läkemedlet icke upprepas hos patienten.

Benmärgshämning(framförallt neutropeni) är den dosbegränsande toxiciteten. Blodbilden bör kontrolleras frekvent. Patienter bör inte ges en ny behandlingskur förrän antalet neutrofila är ≥1,5x10⁹/l (hos KS-patienter, ≥1,0x10⁹/l) och trombocytantalet är ≥100x10⁹/l (hos KS-patienter, ≥75x10⁹/l).I KS-studien erhöll flertalet patienter behandling med G-CSF (granulocyte colony stimulating factor)

Allvarliga hjärtretledningsrubbningarhar rapporterats i sällsynta fall med paklitaxel som monoterapi. Om patienten utvecklar påtagliga retledningsrubbningar bör lämplig behandling ges och kontinuerlig hjärtövervakning utföras vid efterföljande behandlingar med paklitaxel. Hypotension, hypertension och bradykardi har observerats under administrering av paklitaxel; patienterna är vanligen asymtomatiska och kräver generellt ingen behandling. Kontinuerlig uppsikt över allmäntillståndet, i synnerhet under infusionens första timme, rekommenderas. Allvarliga kardio-vaskulära händelser observerades oftare hos patienter med NSCLC än hos patienter med bröst- eller ovarialcancer.Ett fall av hjärtsvikt relaterat till paklitaxel sågs i den kliniska studien vid AIDS-relaterat KS.

När paklitaxel används i kombination med doxorubicin ellertrastuzumab för initial behandling av metastaserande bröstcancer bör uppmärksamhet riktas på övervakning av hjärtfunktionen. För patienter som anses lämpliga för dessa kombinationsbehandlingar bör en bedömning av kardiell status göras före behandling, inkluderande sjukhistoria, läkarundersökning, EKG, ultraljuds- och/eller MUGA-undersökning. Hjärtfunktionen bör vidare följas under behandlingen (t.ex. var 3:e månad). Uppföljningen kan medverka till att identifiera patienter som utvecklar kardiell dysfunktion och behandlade läkare bör noggrant bedöma den kumulativa dosen (mg/m²) av administrerat antracyklin vid beslut angående frekvensen av ventrikelfunktionsundersökning. När testet indikerar försämring av hjärtfunktionen, även asymtomatisk, bör behandlande läkare noggrant överväga den terapeutiska nyttan av fortsatt behandling mot risken för hjärtskada, inklusive eventuell irreversibel skada. Om ytterligare behandling ges, bör uppföljning av hjärtfunktionen göras mera frekvent (t ex varje-varannan behandlingscykel).För ytterligare information, se produktresumé för Herceptineller doxorubicin.

Trots att perifer neuropatiofta förekommer är utveckling av allvarliga symptom ovanlig. Vid allvarliga fall rekommenderas dosreduktion med 20 % (25 % hos KS-patienter) vid samtliga efterföljande paklitaxelkurer. Administrering av paklitaxel i kombination med cisplatin till NSCLC-patienter och till patienter som erhöll första linjens behandling av ovarialcancer som 3-timmarsinfusion resulterade i en högre förekomst av svår neurotoxicitet än både paklitaxel som monoterapi och cyklofosfamid följt av cisplatin.

Patienter med nedsatt leverfunktionkan löpa större risk för toxicitet, speciellt myelosuppression av grad III-IV. Det finns inga belägg för att toxiciteten hos paklitaxel, givet som 3-timmarsinfusion, skulle vara högre hos patienter med lindrig grad av leverfunktionsnedsättning. När paklitaxel infunderas över längre tid till patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning kan ökad myelosuppression eventuellt ses.

Patienterna bör noggrant kontrolleras med avseende på utveckling av djup myelosuppression (se avsnitt 4.2). Den data som finns är otillräcklig för att kunna rekommendera en annan dosering till patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Data saknas beträffande patienter med svår kolestas i utgångsläget. Paklitaxel ska inte ges till patienter med svår leverfunktionsnedsättning.

Eftersom paklitaxel innehåller etanol (396 mg/ml) bör eventuella CNS- och andra effekter beaktas.

Intraarteriell administrering av paklitaxel bör undvikas, eftersom djurstudier med avseende på lokal tolerans påvisat svåra vävnadsreaktioner vid intraarteriell tillförsel.

Pseudomembranös kolithar rapporterats sällsynt, inklusive sådana fall där patienten inte har erhållit samtidig behandling med antibiotika. Denna reaktion skall övervägas i differentialdiagnosen hos fall av svår eller långvarig diarré som uppträder under eller kort efter behandling med paklitaxel.

Paklitaxel i kombination med strålbehandling av lungorna, oavsett behandlingssekvens, kan eventuellt bidra till utveckling av interstitiell pneumonit.

Hos KS-patienter är svår mukosit sällsynt. Om svår reaktion uppträder bör paklitaxel-dosen

reduceras med 25 %.

Paklitaxel har påvisats vara teratogen, embryotoxisk och mutagen i ett flertal experimentella system. Därför bör kvinnliga och manliga patienter i fertil ålder och/eller deras partners använda preventivmedel under och minst 6 månader efter behandlingen.

Clearance för paklitaxel påverkas inte av premedicinering med cimetidin.

Den rekommenderade administreringsregimen för Paclitaxel Hospira vid första linjens behandling av ovarialcancer är att Paclitaxel Hospira ges före cisplatin. När paklitaxel ges före cisplatin överensstämmer biverkningsprofilen med vad som rapporterats för paklitaxel givet som enda läkemedel. När paklitaxel gavs eftercisplatin uppvisade patienterna en mera uttalad myelosuppression och en minskning av clearance för paklitaxel med ca 20 %.

Patienter behandlade med paklitaxel och cisplatin kan ha en ökad risk för njursvikt, jämfört med enbart cisplatin vid gynekologisk cancer.

Eftersom eliminationen av doxorubicin och dess aktiva metaboliter kan vara reducerad då paklitaxel och doxorubicin ges med kort tidsmellanrum, bör paklitaxel för initial behandling av metastaserande bröstcancer ges 24 timmar efter doxorubicin (se avsnitt 5.2).

Metaboliseringenav paklitaxel katalyseras delvis av cytokrom P450-enzymerna CYP2C8 och 3A4 (se avsnitt 5.2). Kliniska studier har påvisat att CYP2C8-medierad metabolisering av paklitaxel till 6-hydroxypaklitaxel är den huvudsakliga metaboliserings-vägen hos människa. Samtidig administrering av ketokonazol, en känd stark hämmare av CYP3A4, hämmar inte eliminationen av paklitaxel hos patienter; således kan dessa båda läkemedel administreras tillsammans utan dosjustering. Ytterligare data om potentiella läkemedelsinteraktioner mellan paklitaxel och andra CYP3A4-substrat/-hämmare är begränsade. Därför bör försiktighet iakttas då Paclitaxel Hospira ges samtidigt med läkemedel som är kända hämmare (t.ex. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) eller inducerare (t ex rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) av antingen CYP2C8 ellerav CYP3A4.

Studier med KS-patienter som samtidigt behandlades med ett flertal andra läkemedel antyder att systemiskt clearance av paklitaxel var väsentligt lägre i närvaro av nelfinavir och ritonavir, men inte med indinavir. Informationen om eventuella interaktioner med andra proteashämmare är otillräcklig. Följaktligen bör paklitaxel administreras med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med proteashämmare.

Graviditet

Information saknas beträffande behandling av gravida kvinnor med Paclitaxel Hospira. Paklitaxel har påvisats vara såvälembryotoxiskt som fetotoxiskt hos kanin och kunna minska fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytostatika kan paklitaxel skada fostretom det ges till gravida kvinnor. Paclitaxel Hospira ska därför endast användas under graviditet då det är absolut nödvändigt.Kvinnor bör rekommenderas att undvika graviditet under behandling med Paclitaxel Hospira och att omedelbart meddela behandlande läkare om graviditet inträffar.

Kvinnliga och manliga patienter i fertil ålder och/eller deras partners bör använda preventivmedel under och minst 6 månader efter behandling med paklitaxel.

Amning

Uppgift saknas huruvida paklitaxel passerar över i modersmjölk. Paklitaxel är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Under behandling med paklitaxel ska amning avbrytas.

Fertilitet

Manliga patienter bör söka råd om att frysförvara sperma innan behandlingen med paklitaxel påbörjas på grund av risken för infertilitet.

Paklitaxel har inte påvisats ha någon inverkan på denna förmåga. Det bör dock noteras att preparatet innehåller etanol (se avsnitten 4.4 och 6.1).

Såvida inte annat anges, hänför sig nedanstående diskussion till en databas omfattande 812 patienter med solida tumörer behandlade med paklitaxel som monoterapi i kliniska prövningar. Eftersom KS-populationen är mycket specifik, finns ett speciellt kapitel baserat på en klinisk studie med 107 patienter i slutet av detta avsnitt.

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna är, såvida annat inte anges,i allmänhet likartad mellan patienter som erhåller behandling med paklitaxel vid ovarial-, bröst- eller NSCLS. Inget klart samband mellan observerad toxicitet och patientens ålder har kunnat ses.

Den vanligaste bieffekten av klinisk betydelse var benmärgsdepression. Allvarlig neutropeni (<0,5x10⁹/l) förekom hos 28 % av patienterna, men var ej förknippat med febrila episoder. Svår neutropeni som varade 7 dagar eller längre förekom endast hos 1 %. Trombocytopeni sågs hos 11 % av patienterna. Tre procent av patienterna hade ett nadirtal <50x10⁹/l vid minst ett tillfälle under pågående studie. Anemi sågs hos 64 % av patienterna. Den var allvarlig (Hb <80 g/l) hos endast 6 % av patienterna. Frekvensen och svårighetsgraden av anemi är relaterad till utgångsvärdet för Hb.

Neurotoxicitet, huvudsakligen perifer neuropati, föreföll vara mera frekvent och allvarlig vid 175 mg/m²som 3-timmarsinfusion (85 % neurotoxicitet; 15 % svår) än vid 135 mg/m²som 24-timmarsinfusion (25 % perifer neuropati; 3 % svår) när paklitaxel kombinerades med cisplatin. Hos patienter med NSCLC och patienter med ovarialcancer behandlade med paklitaxel som 3-timmarsinfusion följt av cisplatin förefaller förekomsten av svår neurotoxicitet vara förhöjd. Perifer neuropati kan förekomma efter första kuren och kan förvärras med tilltagande exponering för paklitaxel. Perifer neuropati föranledde utsättande av paklitaxel-behandlingen hos några patienter. I allmänhet har de sensoriska symtomen förbättrats eller försvunnit inom några månader efter utsättande av paklitaxel. Befintliga neuropatier som orsakats av tidigare behandlingar utgör inte kontraindikation för behandling med paklitaxel.

Artralgi eller myalgidrabbade 60 % av patienterna och var svår hos 13 % av patienterna.

Svår överkänslighetsreaktion (definierad som behandlingskrävande hypotension, angioödem, andningssvårigheter som krävt bronkodilaterande terapi, respektive generaliserad urticaria) med risk för dödligt förlopp förekom hos 2 (<1 %) patienter. Trettiofyra procent av patienterna (17 % av samtliga kurer) utvecklade lätta överkänslighetsreaktioner. Dessa lätta reaktioner, i huvudsak flush och utslag, krävde ingen behandling och utgjorde inget hinder för fortsatt behandling med paklitaxel.

Reaktioner vid injektionsställetunder intravenös administrering kan förorsaka lokalt ödem, smärta, erytem och induration. Extravaskulär administrering kan i enstaka fall förorsaka cellulit. Hudömsning och/eller fjällning har rapporterats, ibland i samband med extravasering. Missfärgning av huden kan också förekomma. Enstaka rapporter föreligger om återkomst av hudreaktion, sk recall-reaktion, vid lokalisationen för tidigare extravasering när paklitaxel administreras på annat ställe. Någon specifik behandling för reaktionerna vid extravaskulär administrering finns ej för närvarande.

I vissa fall uppkom reaktionen vid injektionsstället under en förlängd infusion eller så var den fördröjd med 7-10 dagar.

Nedanstående tabell anger biverkningar förknippade med administrering av paklitaxel i monoterapi som 3-timmarsinfusion vid metastaserande sjukdom (812 patienter behandlade i kliniska prövningar) och såsom rapporterade i post-marketing övervakningen* av paklitaxel.

Frekvensen av nedanstående biverkningar är angiven enligt konventionen: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000; <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskad svårighetsgrad.

Infektioner och infestationer:

Mycket vanliga: Infektioner (huvudsakligen urinvägs- och övre luftvägsinfektioner), med rapporterade fall av dödlig utgång

Mindre vanliga: Septisk chock

Sällsynta*: Sepsis, peritonit, pneumoni

Mycket sällsynta: Pseudomembranös kolit*

Blodet och lymfsystemet:

Mycket vanliga: Myelosuppression, neutropeni, anemi, trombocytopeni, leukopeni, blödningar

Sällsynta*: Febril neutropeni

Mycket sällsynta*: Akut myeloisk leukemi, myelodysplastiskt syndrom

Immunsystemet:

Mycket vanliga: Lättare överkänslighetsreaktioner (huvudsakligen flush och hudutslag)

Mindre vanliga: Behandlingskrävande svår överkänslighetsreaktion (t.ex. hypotension, angioneurotiskt ödem, andningssvårigheter, andnöd, generaliserad urtikaria,frossa, ryggsmärtor, bröstsmärtor, takykardi, buksmärtor, smärtor i extremiteterna, riklig svettning och hypertension)

Sällsynta*: Anafylaktisk reaktion

Mycket sällsynta*: Anafylaktisk chock

Ingen känd frekvens: Bronkospasm

Metabolism och nutrition:

Mycket sällsynta*: Anorexi

Sällsynta: Dehydrering*

Ingen känd frekvens*: Tumörlyssyndrom

Psykiska störningar:

Mycket sällsynta*: Konfusionstillstånd

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga: Neurotoxicitet (huvudsakligen perifer neuropati)

Sällsynta*: Motorisk neuropati (med lättare distal svaghet)

Mycket sällsynta*: Grandmal-anfall, autonom neuropati (med paralytisk ileus och ortostatisk hypotension som följd), encefalopati, konvulsioner, yrsel, ataxi, huvudvärk

Ögon:

Mycket sällsynta*: Synnervspåverkan och/eller synstörningar (flimmerskotom), speciellt hos patienter som erhållit högre doser än de rekommenderade

Ingen känd frekvens*: Makulaödem, fotopsi, prickar/fläckar i synfältet

Öron och balansorgan:

Mycket sällsynta*: Hörselförlust,ototoxicitet,tinnitus, yrsel, vertigo

Hjärtat:

Vanliga: Bradykardi

Mindre vanliga: Myokardinfarkt, AV-block och synkope, kardiomyopati, asymtomatisk ventrikulär takykardi, takykardi med bigemini

Sällsynta: Hjärtsvikt

Mycket sällsynta*: Förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi

Blodkärl:

Mycket vanliga: Hypotension, blödning

Mindre vanliga: Trombos, hypertension, tromboflebit

Mycket sällsynta*: Chock

Ingen känd frekvens*: Flebit

Andningsvägar, bröstkorg ochmediastinum

Sällsynta*: Andningssvikt,lungemboli, lungfibros, interstitiell pneumoni, dyspné, pleurautgjutning

Mycket sällsynta*: Hosta

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga: Diarré, kräkningar, illamående, slemhinneinflammation

Sällsynta*: Tarmobstruktion, tarmperforation, ischemisk kolit, pankreatit

Mycket sällsynta*: Mesenteritrombos, neutropen kolit, ascites, esofagit, förstoppning

Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta*: Levernekros, leverencefalopati (båda med rapporterade fall av dödlig utgång)

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga: Alopeci

Vanliga: Övergående lätta nagel- och hudförändringar

Sällsynta*: Pruritus, hudutslag, erytem

Mycket sällsynta*: Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolys, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, urtikaria, oncholys (patienterna bör använda solskydd på händer och fötter under behandlingen)

Muskuloskeletala systemet ochbindväv

Mycket vanliga: Artralgi, myalgi

Ingen känd frekvens*: Systemisk lupus erythematosus, sklerodermi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Reaktioner vid injektionsstället (lokaliserat ödem, smärta, rodnad, induration, i enstaka fall kan extravasering ge upphov till cellulit, hudfibros och hudnekros)

Sällsynta*: Pyrexi, asteni, ödem, sjukdomskänsla

Undersökningar:

Vanliga: Kraftig ökning av ASAT och alkaliska fosfataser

Mindre vanliga: Kraftig ökning av bilirubin

Sällsynta*: Ökning av blodkreatinin

Bröstcancerpatienter som erhöll paklitaxel som adjuvant behandling efter AC-terapi fick

mera neurosensorisk toxicitet, överkänslighetsreaktioner, artralgi/myalgi, anemi, infektion,

feber, illamående/kräkning och diarré än patienter som erhöll enbart AC-terapi. Frekvensen

av dessa händelser var emellertid i överensstämmelse med användning av paklitaxel som

monoterapi, enligt redogörelsen ovan.

Kombinationsbehandling

Nedanstående diskussion hänför sig till två stora kliniska studier avseende första linjens behandling av ovarialcancer (paklitaxel + cisplatin; flera än 1050 patienter),två fas III-studier vid första linjens behandling av metastaserande bröstcancer: en avseende kombination med

doxorubicin (paklitaxel + doxorubicin: 267 patienter), samt en annan studie avseende

kombination med trastuzumab (planerad subgruppsanalys paklitaxel + trastuzumab; 188 patienter) och två fas III-studier avseende behandling av avancerad NSCLC (paklitaxel + cisplatin; flera än 360 patienter) (se avsnitt 5.1).

Vid administrering som 3-timmarsinfusion i första linjens behandling av ovarialcancer rapporterades neurotoxicitet, artralgi/myalgi och överkänslighetsreaktioner mera frekvent och som svårare hos patienter behandlade med paklitaxel efterföljt av cisplatin än hos patienter behandlade med cyklofosfamid följt av cisplatin. Myelosuppression föreföll vara mindre frekvent och svår med paklitaxel som 3-timmarsinfusion följt av cisplatin jämfört med cyklofosfamid följt av cisplatin.

Vid första linjens kemoterapi för metastaserande bröstcancer rapporterades neutropeni, anemi, perifer neuropati, artralgi/myalgi, asteni, feber och diarré mera frekvent och av högre svårighetsgrad när paklitaxel (220 mg/m²) gavs som 3-timmarsinfusion 24 timmar efter doxorubicin (50 mg/m²) jämfört med standardterapi med FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Illamående och kräkningar föreföll vara mindre frekvent och svåra efter dosering av paklitaxel (220 mg/m²) + doxorubicin (50 mg/m²), jämfört med standardregimen FAC. Användningen av kortikosteroider kan ha bidragit till den lägre frekvensen och svårighetsgraden av illamående och kräkningar i paklitaxel + doxorubicingruppen.

När paklitaxel administrerades som 3-timmarsinfusion i kombination med trastuzumab som första linjens behandling hos patienter med metastaserande bröstcancer rapporterades följande händelser (oavsett samband med paklitaxel eller trastuzumab) mera frekvent än med paklitaxel som monoterapi:

Hjärtsvikt (8 % respektive 1 %), infektion (46 % respektive 27 %), köldrysningar (42 % respektive 4 %), feber (47 % respektive 23 %), hosta (42 % respektive 22 %), hudutslag (39 % respektive 18 %), artralgi (37 % respektive 21 %), takykardi (12 % respektive 4 %), diarré (45 % respektive 30 %), hypertoni (11 % respektive 3 %), näsblödningar (18 % respektive

4 %), akne (11 % respektive 3 %), herpes simplex (12 % respektive 3 %), olycksfallsskada

(13 % respektive 3 %), insomningssvårigheter (25 % respektive 13 %), rinit (22 % respektive 5 %), sinuit (21 % respektive 7 %) och reaktion vid injektionsstället (7 % respektive 1 %). Vissa av dessa frekvensskillnader kan vara beroende på det större antalet behandlingar och behandlingens duration med paklitaxel/trastuzumabkombinationen jämfört med paklitaxel som monoterapi. Allvarliga händelser rapporterades i likartad frekvens för paklitaxel/ trastuzumab och paklitaxel som monoterapi.

När doxorubicin gavs i kombination med paklitaxel vid metastaserande bröstcancer observerades kardiella kontraktionsabnormaliteter (≥20 % reduktion i vänsterkammar-ejektionsfraktionen) hos 15 % respektive 10 % med standardregimen FAC. Hjärtsvikt sågs hos <1 % i både paklitaxel + doxorubicin och standard-FAC grupperna.

Administrering av trastuzumab i kombination med paklitaxel till patienter som tidigare behandlats med antracykliner resulterade i ökad frekvens och svårighetsgrad av kardiell dysfunktion jämfört med patienter behandlade med enbart paklitaxel (NYHA Class I/II 10 % respektive 0 %; NYHA Class III/IV 2 % respektive1 %) och har i sällsynta fall associerats med dödsfall (se produktresumé för trastuzumab). Med undantag av dessa sällsynta fall svarade patienterna på lämplig medicinsk behandling.

Strålningspneumonithar rapporterats hos patienter som erhållit samtidig strålbehandling.

AIDS-relaterad Kaposis sarkom: Med undantag av hematologiska och hepatiska biverkningar (se nedan) är biverkningarna generellt likartade hos KS-patienter och patienter behandlade med paklitaxel som monoterapi för andra solida tumörer, baserat på en klinisk studie med 107 patienter.

Blodet och lymfsystemet: Benmärgshämning var den huvudsakligen dosbegränsande toxiciteten. Neutropeni är den mest betydelsefulla hematologiska toxiciteten. Under den första behandlingscykeln uppstod svår neutropeni (<0,5x10⁹celler/liter) hos 20 % av patienterna. Under hela behandlingsperioden observerades svår neutropeni hos 39 % av patienterna. Neutropenin hade en duration av >7 dagar hos 41 % av patienterna och 30-35 dagar hos 8 % av patienterna. Återhämtning ägde rum inom 35 dagar hos alla patienter som följdes upp. Förekomsten av grad 4 neutropeni med duration ≥7 dagar var 22 %.

Febril neutropeni relaterad till paklitaxel rapporterades hos 14 % av patienterna och 1,3 % av behandlingscyklerna. Det förekom 3 fall av sepsis (2,8 %) med dödlig utgång, som kunde relateras till läkemedlet, under paklitaxelbehandlingen.

Trombocytopeni observerades hos 50 % av patienterna, och var allvarlig (<50x10⁹/l) hos 9 %. Endast 14 % fick en nedgång i trombocyter till <75x10⁹/l åtminstone en gång under behandlingsperioden. Blödningsepisoder relaterade till paklitaxel rapporterades hos <3 % av patienterna, men blödningarna var lokaliserade.

Anemi (Hb <110 g/l) observerades hos 61 % av patienterna, och var allvarlig (Hb <80 g/l) hos 10 %. Erytrocyttransfusioner erfordrades hos 21 % av patienterna.

Lever och gallvägar: Bland patienter (>50 % under behandling med proteashämmare) med normal leverfunktion i utgångsläget fick 28 %, 43 % och 44 % förhöjningar av bilirubin, alkaliska fosfataser respektive ASAT (SGOT). För var och en av dessa parametrar var förhöjningarna allvarliga hos 1 % av fallen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Antidot mot överdosering med Paclitaxel Hospira saknas. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant. Behandling bör inriktas på de primära komplikationer som kan förväntas vid överdosering, vilka innefattar benmärgshämning, perifer neurotoxicitet och mukosit.

Överdosering hos pediatriska patienter kan vara förknippad med akut alkoholförgiftning.

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel

ATC-kod: L01CD01

Paklitaxel är ett antimikrotubulärt medel som främjar bildningen av mikrotubuli från tubulindimerer och stabiliserar mikrotubuli genom att förhindra depolymerisation. Denna stabilisering medför hämning av den normala dynamiska omorganisationen av det mikrotubulära nätverket som krävs för viktiga vitala interfas- och mitotiska funktioner i cellen. Dessutom inducerar paklitaxel bildandet av onormala grupperingar eller buntar i mikrotubuli under hela cellcykeln och multipla stjärnformiga buntar av mikrotubuli under mitosen.

Vid första linjens behandling av ovarialcancer har effekt och säkerhet hos paklitaxel utvärderats i två stora randomiserade och kontrollerade (mot cyklofosfamid 750 mg/m²+ cisplatin 75 mg/m²) studier. I Intergroup-studien (BMS CA 139-209) erhöll över 650 patienter med stadium II_b-c, III eller IV av primär ovarialcancer maximalt 9 behandlingar med paklitaxel (175 mg/m²under 3 h) följt av cisplatin (75 mg/m²) eller jämförelseterapi. Den andra större studien (GOG-111/BMS CA139-022) utvärderade maximalt 6 behandlingar med antingen paklitaxel (135 mg/m²under 24 h) följt av cisplatin (75 mg/m²) eller jämförelseterapi hos över 400 patienter med primär ovarialcancer i stadium III eller IV, med residualsjukdom >1 cm efter genomgången laparotomi eller distala metastaser. Även om de två olika doserings-regimerna inte jämfördes direkt med varandra hade patienter behandlade med paklitaxel i kombination med cisplatin i bägge dessa studier signifikant högre andel terapisvar, längre tid till progression och längre överlevnadstid i jämförelse med standardterapin. Ökad neurotoxicitet och artralgi/myalgi, men minskad myelosuppression sågs hos patienter med avancerad ovarialcancer vilka erhöll paklitaxel som 3-timmarsinfusion följt av cisplatin, jämfört med patienter som erhöll cyklofosfamid + cisplatin.

Vid adjuvant behandling av bröstcancer blev 3121 patienter med lymfknutepositiv bröstcancer behandlade med adjuvant paklitaxel-terapi eller ingen kemoterapi efter fyra behandlingscykler av doxorubicin och cyklofosfamid (CALGB 9344, BMS CA139-223). Medianuppföljningen var 69 månader. Totalt sett hade paklitaxel-patienterna en signifikant reduktion på 18 % av risken för sjukdomsåterfall jämfört med patienter som erhöll enbart AC-terapi (p = 0,0014) och en signifikant reduktion på 19 % av risken för död (p = 0,0044) jämfört med patienter som erhöll enbart AC-terapi. Retrospektiva analyser visar klinisk nytta i alla undergrupper av patienter. Hos patienter med hormonreceptornegativa/okända tumörer var riskreduktionen för sjukdomsåterfall 28 % (95 % CI: 0,59 - 0,86). I undergruppen av patienter med hormonreceptorpositiv tumör var riskreduktionen för sjukdomsåterfall 9 % (95 % CI: 0,78 - 1,07). Studiens design undersökte emellertid inte effekten av förlängd AC-terapi utöver 4 cykler. Det kan på grundval av enbart denna studie inte uteslutas att den observerade effekten delvis kan bero på skillnaden i duration av kemoterapi mellan de två grupperna (AC i fyra cykler; AC + paklitaxel i 8 cykler). Därför bör adjuvant behandling med paklitaxel ses som ett alternativ till förlängd AC-terapi.

I en annan stor klinisk studie vid adjuvant lymfkörtelpositiv bröstcancer med liknande design blev 3060 patienter randomiserade till att erhålla eller inte erhålla fyra cykler av paklitaxel med en högre dosering av 225 mg/m²efter fyra cykler av AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Vid en medianuppföljning av 64 månader hade paklitaxel-patienterna en signifikant reduktion på 17 % av risken för sjukdomsåterfall relativt enbart AC-behandlade patienter

(p = 0,006); behandling med paklitaxel förknippades med en riskreduktion för död på 7 %

(95 % CI: 0,78 - 1.12). Alla undergruppsanalyser var i paklitaxel-gruppens favör. I denna studie hade patienter med hormonreceptorpositiv tumör en riskreduktion för sjukdoms-återfall på

23 % (95 % CI: 0,6-0,92); hos undergruppen patienter med hormonreceptor-negativ tumör var riskreduktionen för sjukdomsåterfall 10 % (95 % CI: 0,7-1.11).

Vid första linjens behandling av metastaserande bröstcancer utvärderades effekt och säkerhet av paklitaxel i två pivotala, randomiserade och kontrollerade öppna fas III -studier.

I den första studien (BMS CA139-278) jämfördes kombinationen av bolusdos doxorubicin (50 mg/m²) följt av paklitaxel 24 timmar senare (220 mg/m²som 3-timmarsinfusion) (AT) med standardregimen FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid

500 mg/m²), båda givna var tredje vecka i åtta cykler. I denna randomiserade studie deltog 267 patienter med metastaserande bröstcancer som antingen inte hade erhållit någon kemoterapi tidigare, eller endast icke-antracyklininnehållande kemoterapi i adjuvant behandlingssituation. Resultaten visade en signifikant skillnad i tid till progression för patienter som erhöll AT jämfört med dem som erhöll FAC (8,2 jämfört med 6,2 månader;

p = 0,029). Medianöverlevnaden med paklitaxel + doxorubicin var överlägsen den med FAC (23,0 jämfört med 18,3 månader; p = 0,004). I AT- och FAC-grupperna erhöll 44 % respektive 48 % kemoterapi under uppföljningsperioden, denna innehöll taxaner i 7 % respektive 50 % av fallen. Andelen terapisvar var också signifikant högre i AT-gruppen jämfört med FAC-gruppen (68 % respektive 55 %). Komplett remission sågs hos 19 % av paklitaxel + doxorubicinbehandlade patienter jämfört med 8 % av de FAC-behandlade. Alla effektdata har bekräftats i en blindad oberoende granskning.

I den andra pivotala studienutvärderades effekt och säkerhet av kombinationen paklitaxel och Herceptin i en planerad subgruppsanalys (patienter med metastaserande bröstcancer som tidigare erhållit adjuvant behandling med antracykliner), av studien HO648g. Effekten av Herceptini kombination med paklitaxel hos patienter som inte erhållit tidigare adjuvant behandling med antracykliner har ej visats. Kombinationen av trastuzumab (4 mg/kg mättningsdos, sedan 2 mg/kg/vecka) och paklitaxel (175 mg/m²) i 3-timmarsinfusion var tredje vecka jämfördes med paklitaxel (175 mg/m²) som monoterapi i 3-timmarsinfusion var tredje vecka i en grupp om 188 patienter med metastaserande bröstcancer och som överuttrycker HER2 (2⁺eller 3⁺såsom bestämt med immunhistologi), och som tidigare erhållit behandling med antracykliner.

Paklitaxel administrerades var tredje vecka i minst sex behandlingar emedan trastuzumab gavs en gång i veckan till sjukdomsprogression. Studien visade en signifikant fördel för paklitaxel/trastuzumab- kombinationen med avseende på tid till progression (6,9 respektive 3,0 månader), terapisvar (41 % respektive 17 %) durationen av terapisvaret (10,5 respektive 4,5 månader) jämfört med paklitaxel som monoterapi. Den kliniskt mest betydelsefulla toxiciteten som observerades med paklitaxel/trastuzumab-kombinationen var kardiell dysfunktion (se 4.8).

För behandling av avancerad NSCLC har paklitaxel 175 mg/m²följt av cisplatin 80 mg/m²utvärderats i två fas-III-studier (367 patienter behandlades med regimer innehållande paklitaxel). Båda studierna var randomiserade; en hade cisplatin 100 mg/m²som jämförelseterapi, den andra hade teniposid 100 mg/m²följt av cisplatin 80 mg/m²som jämförelseterapi (367 patienter fick jämförelseterapi). Resultaten av dessa studier var likartade. För den primära parametern mortalitet var det ingen signifikant skillnad mellan regimen innehållande paklitaxel och jämförelseterapin (medianen för överlevnadstid var för regimen med paklitaxel 8,1 respektive 9,5 månader och för jämförelseterapierna 8,6 respektive 9,9 månader). Likaså var det ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Beträffande frekvensen av klinisk respons sågs en signifikant skillnad till fördel för paklitaxel. Resultaten med avseende på livskvalitet antyder en fördel för regimen med paklitaxel beträffande aptitförlust och visar tydligt att regimen innehållande paklitaxel är underlägsen beträffande perifer neuropati (p<0,008).

Effekt och säkerhet av paklitaxel vid behandling av AIDS-relaterat KS undersöktes i en icke jämförande studie hos patienter med avancerad KS och som tidigare erhållit systemisk kemoterapi. Primär end-point var bästa tumörrespons. Av de 107 patienterna bedömdes 63 som resistenta mot liposomalt antracyklin. Denna undergrupp anses utgöra den egentliga populationen för utvärdering av effekten. Andelen terapisvar (komplett eller partiell remission) efter 15 behandlingscykler var 57 % (CI 44-73 %) hos patienter med resistens mot liposomalt antracyklin. Över 50 % av terapisvaren kunde konstateras efter de 3 första behandlingscyklerna. Hos patienter med resistens mot liposomalt antracyklin var andelen terapisvar jämförbar mellan patienter som aldrig erhållit behandling med proteashämmare (55,6 %) och patienter som erhöll behandling med någon sådan minst 2 månader före behandlingen med paklitaxel (60,9 %). Medianen för tid till progression i effektpopulationen var 468 dagar (95 % CI 257-NE). Medianen för överlevnad kunde inte beräknas, men den nedre 95 %-gränsen var 617 dagar i effektpopulationen.

Efter intravenös administrering sjunker plasmakoncentrationen av paklitaxel bifasiskt.

Paklitaxels farmakokinetik bestämdes efter 3- respektive 24-timmarsinfusioner vid doseringarna 135 och 175 mg/m². Den terminala halveringstiden låg i intervallet 3,0 - 52,7 timmar. Totalt kroppsclearance (icke-kompartmentella) låg i intervallet 11,6-24,0 l/timme/m². En minskning av totalclearance iakttogs vid högre plasmakoncentrationer av paklitaxel. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state var 198-688 l/m², vilket tyder på en stor extravasal distribution och/eller vävnadsbindning. Vid 3-timmarsinfusion ger ökande doser icke-linjär farmakokinetik. Med en 30-procentig ökning av dosen från 135 mg/m²till 175 mg/m²ökade C_MAXoch AUC_0∞-värdena med 75 % respektive 81 %.

Intraindividuell variabilitet i systemisk paklitaxel-exponering var minimal. Ingen ackumulering av paklitaxel vid upprepade behandlingar har påvisats.

In vitro-studier av bindningen till humana serumproteiner tyder på en bindningsgrad i intervallet 89-98 %. Närvaron av cimetidin, ranitidin, dexametason eller difenhydramin påverkade inte proteinbindningsgraden för paklitaxel.

Fördelning och metabolism av paklitaxel hos människa är ofullständigt utredd. Medelvärdet för den kumulativa mängden av oförändrat läkemedel som återfinnes i urinen är 1,3-12,6 % av dosen, vilket tyder på ett omfattande icke-renalt clearance. Hepatisk metabolism och biliärt clearance kan vara de huvudsakliga mekanismerna för eliminationen av paklitaxel. Paklitaxel förefaller i huvudsak metaboliseras av cytokrom P450-enzymer. Efter administrering av radioaktivt märkt paklitaxel utsöndrades i genomsnitt 26 %, 2 % och 6 % av radioaktiviteten i faeces som 6-hydroxypaklitaxel, 3'-p-hydroxypaklitaxel respektive 6-3'-p-dihydroxy-paklitaxel. Bildningen av dessa hydroxylerade metaboliter katalyseras av CYP2C8, -3A4 respektive både -2C8 och -3A4. Effekten av nedsatt njur- och leverfunktion på paklitaxels distribution och metabolism efter en 3-timmarsinfusion har inte studerats. De farmakokine-tiska parametrar som erhölls från en patient som genomgick hemodialys och som behandlades med paklitaxel 135 mg/m²i en 3-timmarsinfusion låg inom intervallet för patienter som inte erhöll dialys.

I kliniska prövningar där paklitaxel och doxorubicin gavs samtidigt var fördelningen och eliminationen av doxorubicin och dess metaboliter förlängd. Totalexponeringen i plasma av doxorubicin var 30 % högre när paklitaxel gavs omedelbart efter doxorubicin än då det var ett intervall på 24 timmar mellan läkemedlen.

Vid användning av paklitaxel i kombination med andra terapier, se produktresuméer för cisplatin och trastuzumab angående information om dessa produkter.

Eventuell karcinogen effekt hos Paclitaxel Hospira har ej studerats. Mot bakgrund av dess verkningsmekanism är paklitaxel dock ett potentiellt karcinogent och genotoxiskt medel. Paklitaxel har visat sig vara mutagent i de däggdjurssystem som läkemedlet testats, såväl in vitrosom in vivo.

Makrogolglycerolricinoleat (polyoxietylerad ricinolja)

Vattenfri etanol

Vattenfri citronsyra

Makrogolglycerolricinoleat (polyoxietylerad ricinolja) kan förorsaka urlakning av DEHP [di-2-etylhexylftalat] från mjukgjorda infusionspåsar av polyvinylklorid (PVC) och halten av DEHP ökar med tid och koncentration. Därför bör beredning, förvaring och administrering av utspätt paklitaxel ske med utrustning som inte innehåller PVC.

Obruten förpackning:

2 år vid förvaring vid högst 25C. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Bruten förpackning:

Förpackning med 1 x 5 ml:

Endast för engångsbruk, överblivet innehåll kasseras.

Förpackning med 1 x 16,7 ml, 1 x 25 ml, 1 x 50 ml:

Efter upprepade dosuttag med uppdragningskanyl bibehåller Paclitaxel Hospira sin mikrobiella och kemisk-fysikaliska hållbarhet upp till 28 dagar vid högst 25C i skydd från ljus.

Andra hållbarhetstider och förvaringsbetingelser efter öppnandet är på användarens ansvar.

Beredd infusionslösning:

Kemisk-fysikalisk stabilitet har efter spädning visats i:

• 28 dagar vid 2-8 °C i skydd för ljus vid spädning med 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid till en koncentration på 0,3 mg/ml och 1,2 mg/ml.

• 14 dagar vid 2-8 °C i skydd för ljus vid spädning med 50 mg/ml (5%) glukos till en koncentration på 0,3 mg/ml och 1,2 mg/ml.

• 72 timmar vid 25 °C vid förvaring under normala ljusförhållanden vid spädning med 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid eller 50 mg/ml (5%) glukos till en koncentration på 0,3 mg/ml och 1,2 mg/ml.

Av mikrobiologiska orsaker skall produkten användas omedelbart efter spädning. Andra hållbarhetstider och förvaringsbetingelser efter brytande är på användarens ansvar,och skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8°C, om inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

För förvaringsanvisningar se avsnitt 6.3.

Frysning har ingen negativ inverkan på produkten.

Injektionsflaska av ofärgat glas (typ I) med butylgummipropp.

Förpackningsstorlek:

1 x 5 ml (30 mg paklitaxel)
1 x 16,7 ml (100 mg paklitaxel)
1 x 25 ml (150 mg paklitaxel)
1 x 50 ml (300 mg paklitaxel)

Hantering: Försiktighet bör iakttas vid hantering av paklitaxel liksom med alla cytostatika. Utspädning bör ske aseptiskt av utbildad personal i särskilt avsett utrymme. Adekvata skyddshandskar bör användas. Försiktighetsåtgärder bör vidtas för att undvika kontakt med hud och slemhinnor.

Om medlet kommer i kontakt med huden bör området tvättas med tvål och vatten. Efter utvärtes exponering har stickande känsla, sveda och rodnad observerats. Vid kontakt med slemhinnor skall det berörda området sköljas ordentligt med vatten. Efter inhalation har dyspné, bröstsmärta, halssveda och illamående rapporterats.

Om oöppnade injektionsflaskor förvaras i kylskåp kan en fällning bildas, som dock löser sig med eller utan lätt omskakning när produkten når rumstemperatur. Detta påverkar inte produktens kvalitet. Om lösningen förblir grumlig eller om en olöslig utfällning kvarstår bör injektionsflaskan kasseras.

Efter upprepade dosuttag med uppdragningskanyl bibehåller Paclitaxel Hospira sin mikrobiella och kemisk-fysikaliska hållbarhet upp till 28 dagar vid 25C. Andra hållbarhetstider och förvaringsbetingelser efter öppnandet är på användarens ansvar.

Utensilier för uttagande av doser ur injektionsflaskan i s k “slutet system“, t ex av typen Chemo-Dispensing Pin, bör ej användas då dessa kan göra åverkan på flaskans gummipropp så att steriliteten förloras.

Beredning av i.v. infusion: Paclitaxel Hospira skall spädas med iakttagande av aseptisk teknik före infusion.

Följande infusionsvätskor kan användas för spädningen:

• 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid infusionsvätska,

• 50 mg/ml (5%) glukos infusionsvätska,

• 50 mg/ml glukos - 9 mg/ml natriumklorid infusionsvätska,

• Ringers lösning med glukos 50 mg/ml

till en slutlig koncentration i intervallet 0,3-1,2 mg/ml.

Kemisk-fysikalisk stabilitet har för färdigberedd infusionslösning visats i 72 timmar vid högst 25°C.

Av mikrobiologiska orsaker skall produkten användas omedelbart efter spädning. Andra hållbarhetstider och förvaringsbetingelser efter brytande är på användarens ansvar,och skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8°C, om inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

Efter spädning är lösningen endast avsedd för engångsbruk.

Den färdigberedda infusionsvätskan bör inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Efter beredning kan lösningen vara grumlig, något som kan vara avhängigt upplösningsmediet. Grumligheten kommer dock inte att påverka lösningens potens. Vid administrering skall ett filter med en porstorlek ej överstigande 0,22 µm användas "in line". Inga nämnvärda förluster i preparatets styrka har noterats efter simulerad administrering av lösningen via infusionsaggregat som försetts med ett in-line filter.

Det föreligger enstaka rapporter om utfällning under infusion av paklitaxel. Detta har då inträffat mot slutet av 24-timmarsinfusion. Även om orsaken till sådan utfällning inte har klarlagts är den troligen förknippad med övermättning av den beredda lösningen. För att minska utfällningsrisken bör färdigberedd paklitaxelinfusion användas så snart som möjligt efter beredning och onödig vibration eller omskakning undvikas. Infusionsaggregat bör genomsköljas noggrant före bruk. Infusionslösningen bör inspekteras regelbundet under infunderingen och infusionen avbrytas om fällning uppkommer.

För att minimera patientens exponering för mjukgöraren DEHP som kan lösas ut från infusionspåsar, infusionsaggregat eller annan medicinsk utrustning som innehåller PVC bör paklitaxellösningar förvaras i flaskor som inte innehåller PVC (glas, polypropylen) eller plastpåsar (polypropylen, polyolefin) och ges via infusionsaggregat invändigt klädda med polyetylen. Användning av filter (till exempel IVEX-2) med korta ingångs- och/eller utgångsslangar av mjukgjord PVC har inte medfört nämnvärd urlakning av DEHP.

Avfallshantering:Samtliga föremål som använts för beredning, administrering eller som på annat sätt kommer i kontakt med paklitaxel bör kasseras enligt lokala riktlinjer för hantering av cytostatika.

Hospira Nordic AB

Box 34116

100 26 Stockholm

20329

2006-10-20/2011-10-20

2015-10-02