PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Pantoprazol SUN 40 mg pulver till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 40 mg pantoprazol (som natriumseskvihydrat).

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt till nästan vitt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

- Refluxesofagit

- Ventrikel- och duodenalsår

- Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd av patologiskt hög syrasekretion

Dosering

Intravenös administrering av Pantoprazol SUNrekommenderas endast då peroral användninginte är möjlig. Dokumentation finns tillgänglig för intravenös användning i upp till 7 dagar. Så snart peroral behandling är möjlig, ska behandling med intravenöst Pantoprazol SUN utsättas och 40 mg pantoprazol ges peroralt istället.

Rekommenderad dos

Duodenalsår, ventrikelsår och refluxeosofagit

Den rekommenderade intravenösa dosen är en injektionsflaska Pantoprazol SUN(40 mg pantoprazol) dagligen.

Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd av patologiskt hög syrasekretion

Vid långtidsbehandling av Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd av patologiskt hög syrasekretion ska patienter börja sin behandling med 80 mg Pantoprazol SUN dagligen. Dosen kan därefter titreras upp eller ner genom att använda syrasekretionstester som riktlinje. Vid doser över 80 mg dagligen ska dosen delas upp och ges 2 gånger dagligen. En tillfällig ökning av dosen till över 160 mg pantoprazol är möjlig men ska inte användas längre tid än nödvändigt för en adekvat syrahämning.

Om en snabb syrahämning krävs, är för majoriteten av patienterna en startdos på 2 x 80 mg Pantoprazol SUN 40 mg tillräcklig för att minska syrasekretionen till under målvärdet (<10mEq/h) inom en timme.

Pediatrisk population

Erfarenhet från barn är begränsad. Pantoprazol SUN rekommenderas därför inte till barn under 18 år i avvaktan på ytterligare data.

Nedsatt leverfunktion

En daglig dos på 20 mg pantoprazol (en halv injektionsflaska) bör inte överskridas för patienter som lider av gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter.

Administreringssätt

Detta läkemedel ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal och under sedvanlig medicinsk övervakning.

För att erhålla en färdigberedd lösning ska10 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska, lösning tillsättas. För instruktioner angående beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6. Den beredda lösningen kan ges direkt eller efter tillsättande av 100 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml injektionsvätska, lösning.

Efter beredning ska lösningen användas inom 12 timmar.

Läkemedlet bör ges intravenöst under en period av 2–15 minuter.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet, substituerade benzimidazoler, eller mot något innehållsämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Vid alarmerande symtom

Vidalarmerande symtom (t.ex. påtaglig oavsiktlig viktminskning, återkommande kräkningar, dysfagi, hematemes, anemi eller melena) samt vid misstänkt eller påvisat magsår ska malignitet uteslutas eftersom behandling med pantoprazol kan dölja symtomen och fördröja diagnosen.

Patienter som inte svarar på behandling ska utredas vidare.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion bör leverenzymer följas regelbundet under behandlingen med pantoprazol. Vid stegring av leverenzymvärden bör behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.2).

Vid samtidig behandling med atazanavir

Samtidig administrering av atazanavir och protonpumpshämmare rekommenderas ej (se avsnitt 4.5). Om kombinationen av atazanavir och protonpumpshämmare anses oundviklig, rekommenderas noggrann klinisk övervakning (t.ex. virusmängd) samt att dosen av atazanavir ökas till 400 mg med 100 mg ritonavir.En daglig dos på 20 mg pantoprazol ska ej överskridas.

Gastrointestinala infektioner orsakade av bakterier

Pantoprazol kan, i likhet med alla protonpumpshämmare förväntas öka antalet bakterier som normalt finns närvarande i den övre gastrointestinala kanalen. Behandling med Pantoprazol SUN kan leda till något ökad risk för gastrointestinala infektioner orsakade av bakterier såsom Salmonellaoch Campylobactereller C. difficile.

Hypomagnesemi

Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som behandlats med protonpumpshämmare såsom pantoprazol. Patienterna hade behandlats under minst tre månader och i de flesta fall under ett år. Allvarliga tecken på hypomagnesemi såsom utmattning, tetani, delirium, kramper, yrsel och ventrikulär arrytmi kan förekomma, men symtomen kan komma smygande och kan därför förbises. De flesta patienter med hypomagnesemi,förbättrades efter substitutionsbehandling med magnesium och genom att avbryta behandlingen medprotonpumpshämmare.

När patienter förväntas behandlas med protonpumpshämmare under längre tid eller när patienter tar protonpumpshämmare i kombinationmed digoxin eller andra läkemedel som kan orsaka hypomagnesemi (t.ex. diuretika) bör magnesiumnivåerna mätas innan behandling med protonpumpshämmare påbörjas och följas under behandlingen.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av SCLE. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast och läkaren ska överväga att sätta ut pantoprazol. SCLE efter föregående behandling med en protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare.

Skelettfrakturer

Protonpumpshämmare, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (över 1 år) kan leda till ennågot ökad risk för höft-, handleds- och kotfrakturer, framför allt hos äldre eller hos patienter med andra kända riskfaktorer. Observationella studier tyder på att protonpumpshämmare kan öka den totala risken för frakturer med 10–40 %. Denna ökning kan delvis bero på andra riskfaktorer. Patienter med risk för osteoporos ska behandlas enligt gällande kliniska riktlinjer och ett adekvat intag av vitamin D och kalcium ska tillgodoses.

Pantoprazols effekt på absorptionen av andra läkemedel

Pantoprazol hämmar magsyrasekretionen, varförabsorptionen av läkemedel vars biotillgänglighetär pH-beroende kan minskas, t.ex. vissa antifungorala medel (azoler) såsom ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och andra läkemedel såsom erlotinib.

HIV-läkemedel (atazanavir)

Samtidig administrering av atazanavir och andra HIV-läkemedel vars absorption är pH-beroende med protonpumpshämmare kan resultera i en påtagligt minskad biotillgänglighet av dessa HIV-läkemedel och kan därmed påverka deras effekt. Därför rekommenderas ej samtidig administrering av atazanavir och protonpumpshämmare (se avsnitt 4.4).

Kumarinantikoagulantia (fenprokumon eller warfarin)

Trots att inga interaktioner har iakttagits vid samtidig behandling med fenprokumon eller warfarin i kliniska farmakokinetikstudier har några enstaka fall med påverkan på INR (International Normalised Ratio) vid samtidig behandling rapporterats efter marknadsintroduktion av pantoprazol.För patienter som behandlas med antikoagulantia av kumarintyp (t.ex. fenprokumon eller warfarin)rekommenderas därför uppföljning av PT (protrombintid)/INR vid insättning, utsättning eller tillfällig användning av pantoprazol.

Andra interaktionsstudier

Pantoprazol metaboliseras till största delen i levern via cytokrom P450 enzymsystemet. Den huvudsakliga metaboliseringsvägen är demetylering av CYP2C19 och andra metaboliseringsvägar inkluderar oxidation av CYP3A4.

Interaktionsstudier med läkemedel som också metaboliseras via dessa system, såsom karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin och ett oralt antikonceptionsmedel innehållande levonorgestrel och etinylestradiol påvisadeinga kliniskt signifikanta interaktioner.

Resultat från flertalet interaktionsstudier visar att pantoprazol inte påverkar metabolismen av aktiva substanser som metaboliseras via CYP1A2 (t.ex. koffein, teofyllin), CYP2C9 (t.ex. piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (t.ex. metoprolol), CYP2E1 (t.ex. etanol) eller interagerar med p-glykoproteinrelaterad absorption av digoxin.

Det har inte framkommit någrainteraktioner vid samtidig behandling med antacida.

Interaktionsstudier med samtidig administrering avpantoprazol och respektive antikroppar (klaritromycin, metronidazol, amoxicillin)har utförts. Det framkom inga kliniskt relevanta interaktioner.

Metotrexat

Samtidig användning av hög dos metotrexat (t.ex. 300 mg) och protonpumpshämmare har rapporterats öka metotrexatnivåerna hos vissa patienter. Därför kan tillfälligt utsättande av pantoprazol behöva övervägas när höga metotrexatdoser används, exempelvis vid behandling av cancer och psoriasis.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med pantoprazol saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Risken för människa är okänd. Pantoprazol SUN ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Djurstudier har visat utsöndring av pantoprazol i bröstmjölk.Att pantoprazol går över i human bröstmjölk har rapporterats. Ett beslut måste fattas om man ska fortsätta med/avbryta amningen eller fortsätta med/avbrytabehandling med Pantoprazol SUN efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga tecken på nedsatt fertilitet sågs efter administrering av pantoprazol i djurstudier (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar som yrsel och synrubbningarkan förekomma (se avsnitt 4.8). Under sådana omständigheter ska patienten inte framföra fordon eller använda maskiner.

Ungefär 5 % av patienterna kan förväntas uppleva biverkningar. Den vanligaste biverkningen är tromboflebit vid injektionsstället. Diarré och huvudvärk förekom hos cirka 1 % av patienterna.

I tabellen nedan listas biverkningar som har rapporterats för pantoprazol, enligt följande frekvensindelning:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ej frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

De biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktion är det inte möjligt att beräkna biverkningsfrekvensen på och de är därför klassificerade som ”Ej känd frekvens”.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar av pantoprazol i kliniska studier och erfarenheter efter marknadsintroduktion

Frekvens Organ- system	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ej känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			Agranulocytos	Trombo-cytopeni Leukopeni, pancytopeni
Immunsystemet			Överkänslighet (inklusive anafylaktiska reaktioner och anafylaktisk chock)
Metabolism och nutrition			Hyperlipidemi och lipidökning (triglycerider kolesterol), viktförändringar		Hyponatremi Hypo-magnesemi (Se avsnitt 4.4) hypokalcemi (1), hypokalemi
Psykiska störningar		Sömnstörningar	Depression (och alla försämringar)	Desorientering (och alla försämringar)	Hallucinationer, förvirring (särskilt hos pre-disponerade patienter, och som försämring hos patienter med befintliga symtom av denna typ)
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk Yrsel	Smak-förändringar		Parestesier
Ögon			Synrubbing/dimsyn
Mag-tarmkanalen		Diarré Illamående/ kräkningar; uppblåsthet och gasbildning; förstoppning; muntorrhet; buksmärta och obehag
Lever och gallvägar		Förhöjda leverenzymer (transaminaser, gamma-GT)	Förhöjt bilirubin		Hepato-cellulär skada; gulsot; Leversvikt
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag/ exantem/ eruption, pruritus	Urticaria; angioödem		Stevens-Johnsons syndrom; Lyells syndrom; Erytema multiforme; ljuskänslig-het; Subakut kutan lupus erythematosus (se avsnitt 4.4).
Muskulo-skeletala systemet och bindväv		Höft-, handleds- eller kotfrakturer (se avsnitt 4.4)	Artralgi, myalgi		Muskelspasmer(2)
Njurar och urinvägar					Interstitiell nefrit (med möjlig utveckling till njursvikt)
Reproduktions-organ och bröstkörtel			Gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Tromboflebit vid injektions-stället	Asteni, trötthet och sjukdomskänsla	Förhöjd kropps-temperatur; perifera ödem

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Det finns inga kända symtom på överdosering hos människa.

Doser påupp till 240 mg pantoprazol intravenöst har administrerats under 2 minuter och tolereras väl.

Då pantoprazol till stor del är bundet till plasmaproteiner dialyseras det inte i någon större utsträckning.

Vid fall av överdosering med kliniska tecken på förgiftning kan inga rekommendationer ges utöver symtomlindring och stödbehandling.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid syrarelaterade symtom,protonpumpshämmare, ATC-kod:A02BC02

Verkningsmekanism

Pantoprazol är en substituerad benzimidazol som hämmar sekretionen av saltsyra i magsäcken genom specifik verkan på protonpumpen i parietalcellerna.

Pantoprazol omvandlas till sin aktiva form i den sura miljön i parietalcellerna, där den hämmar H⁺, K⁺-ATPas-enzymet, d.v.s det sista ledet i produktionen av magsaftens saltsyra.Hämningen är dosberoende och påverkar såväl basal som stimulerad syrasekretion. Hos de flesta patienter uppnås symtomfrihet inom 2 veckor. I likhet med andra protonpumpshämmare och H₂-receptorblockerare ger behandling med pantoprazol en minskad surhetsgrad i magsäcken vilket leder till en ökning av gastrinvärdet i proportion till aciditetsminskningen. Gastrinökningen är reversibel. Eftersom pantoprazol binder till enzymet distalt om cellreceptorn, kan substansen hämma saltsyrasekretionen oberoende av stimulans från andra substanser (acetylkolin, histamin, gastrin). Effekten är densamma oavsett om pantoprazol ges peroralt eller intravenöst.

Fastevärden av gastrin ökar under pantoprazolbehandling. Vid korttidsbehandling överstiger de sällan övre normala gränsvärdet. Vid långtidsbehandling fördubblas värdena som regel, medan extrema ökningar i gastrinvärden är sällsynta. En lätt till måttlig ökning av antalet specifika endokrina (ECL) celler i magsäcken har observerats i sällsynta fall under långtidsbehandling (okomplicerad till adenomatoid hyperplasi). Inga fall med bildning av karcinoida prekursorer (atypisk hyperplasi) eller carcinoida celler har rapporterats i humana studier hittills, till skillnad från erfarenheten från djurstudier (se avsnitt 5.3).

Vid behandling under längre tid än ett år kan påverkan på tyreoideafunktionen ej helt uteslutas, baserat på erfarenhetenfrån djurstudier.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Generell farmakokinetik

Farmakokinetiken skiljer sig inte efter en engångsdos jämfört med upprepad administrering. I dosområdet 10 till 80 mg är kinetiken linjär för pantoprazol efter både peroral och intravenös administrering.

Distribution

Plasmaproteinbindningen är ca 98 %. Distributionsvolymen är cirka 0,15 l/kg.

Metabolism

Substansen metaboliseras i huvudsak i levern. Den huvudsakliga metaboliseringsvägen är demetylering av CYP2C19 med påföljande sulfatkonjugering och andra metaboliseringsvägar inkluderar oxidation av CYP3A4.

Eliminering

Terminal halveringstid är cirka 1 timme och clearance är cirka 0,1 l/h/kg. Ett fåtal fall har påvisat en fördröjd eliminering. På grund av den specifika bindningen av pantoprazol till protonpumparna i parietalcellerna korrelerar inte halveringstiden i eliminationsfasen med den mycket längre verkningstiden (hämning av syrasekretionen).

Pantoprazols metaboliter elimineras mestadels (ca 80 %) via urinen och resten via faeces. Huvudmetaboliten i både serum och urin är desmetyl-pantoprazol konjugerat med sulfat. Dess halveringstid (ca 1,5 timme) är inte mycket längre än för pantoprazol.

Egenskaper hos patienter/särskilda patientgrupper

Cirka 3 % av den europeiska befolkningen saknar ett fungerande CYP2C19-enzym och kallas långsamma metaboliserare. Hos dessa individer metaboliseras pantoprazol troligen främst via katalysering av CYP3A4. Efter en engångsdos av 40 mg pantoprazol var medelytan under plasmakoncentrationskurvan ca 6 gånger större hos långsammametaboliserare än hos individer med fungerande CYP2C19-enzym (snabba metaboliserare). Medelvärdet av de maximala plasmakoncentrationerna ökade med ca 60 %. Dessa observationer påverkar inte doseringen av pantoprazol.

Dosreduktion rekommenderas inte då pantoprazol ges till patienter med nedsatt njurfunktion (inklusive dialyspatienter). Liksom hos friska personer är halveringstiden kort. Endast en liten mängd pantoprazol dialyseras. Även om huvudmetaboliten har en måttligt fördröjd halveringstid (2–3 timmar), är utsöndringen trots allt snabb och någon ackumulering sker inte.

Hos patienter med levercirrhos (klass A och B enligt Child) ökar halveringstiden till 7-9 timmar och AUC-värdena ökar 5–7 gånger. Trots detta ökarmaximal serumkoncentration endast med faktor 1,5 jämfört med friska personer.

En lätt ökning av AUC och C_maxses hos äldre försökspersoner jämfört med yngre men detta saknar ocksåklinisk relevens.

Pediatrisk population

Efter administration av intravenösa engångsdoser av pantoprazol på 0,8 eller 1,6 mg/kg till barn i åldern 2–16 år fanns inget signifikant samband mellan clearance för pantoprazol och ålder eller vikt.AUC och distributionsvolym överensstämde med data från vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse prekliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

I tvååriga karcinogenicitetsstudier på råtta rapporterades neuroendokrina tumörer.Dessutom observerades skivepitelcellspapillom i övre magsäcken hos råtta. Mekanismen bakom bildandet av gastriska karcinoider på grund av substituerade benzimidazoler har noga undersökts och slutsatsen är att det är en sekundär reaktion till de massivt förhöjda gastrinnivåerna i serum som uppträder hos råtta vid långtidsbehandling med hög dos. I tvååriga studier på gnagare har ett ökat antal levertumörer observerats på råtta och mus (hondjur), vilket tolkats som ett resultat av pantoprazols höga metaboliska nivå i levern.

En liten ökning av neoplastiska förändringar i tyreoidea observerades i den grupp råttor som erhöll den högsta dosen (200 mg/kg). Dessa neoplasmer orsakades avpantoprazolinducerade förändringar av nedbrytningen av tyroxin i lever hos råtta. Då den terapeutiska dosen till människa är låg, förväntas inga tyreoideabiverkningaruppkomma.

Reproduktionstoxikologiska studier på djur visade tecken på viss fetotoxicitet vid doser över 5 mg/kg.

Undersökningar har inte visat några negativa effekter påfertilitet eller teratogenicitet.

Hos råtta sker en ökad passage överplacentan vid framskriden dräktighet, vilket leder till ökade koncentrationer i fostret kort tid före partus.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Inga.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6 .

6.3 Hållbarhet

18 månader

Efter beredning, eller beredning och spädning,har kemisk och fysikalisk stabilitet visats för 12 timmar i 25 °C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska läkemedlet användas omedelbart, såvida inte metoden för öppnande/spädning utesluter risken för mikrobiell kontamination.

Om det inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

10 ml färglös rörformig injektionsflaska i glas av typ-I, med en grå propp av bromobutylgummi, förseglad med röd flip off avrivningsbaraluminiumförsegling.

Pantoprazol SUN 40 mg pulver till injektionsvätska, lösning levereras i förpackningar med 1 eller 5 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

För att erhålla en färdigberedd lösning ska 10 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska, lösning tillsättas den frystorkade substansen i injektionsflaskan. Färdigberedd produkt är en klar färglös lösning utan partiklar. Lösningen kan ges direkt eller efter tillsättande av 100 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml injektionsvätska, lösning. Behållare av glas eller plast ska användas för spädning.

Pantoprazol SUN pulver till injektionsvätska, lösning ska inte beredas eller blandas med andra vätskor än de som rekommenderats.

Läkemedlet ska administreras intravenöst under 2-15 minuter.

Innehållet i injektionsflaskan är endast avsett för engångsbruk. Eventuell oanvänd lösning eller lösning med förändrat utseende (t.ex. grumlig eller fällning) ska kasseras i enlighet med lokala regler.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51722

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-04-16/2015-07-01

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-10-30