Pantoprazole Mylan
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Pantoprazole Mylan 40 mg pulver till injektionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller 40 mg pantoprazol (som pantoprazolnatriumseskvihydrat)
Efter rekonstituering i 10 ml lösning innehåller rekonstitueringslösningen 4 mg/ml pantoprazol.
Hjälpämnen: 1 injektionsflaska innehåller 1 mg natriumcitrat (vattenfritt).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Pulver till injektionsvätska, lösning
Vitt tillbenvittfrystorkat pulver.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
-
Refluxesofagit
-
Ventrikelsår och duodenalsår
-
Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Intravenös administreringav pantoprazol rekommenderas endast om oraladministreringinte är lämplig.Data finns tillgängliga för intravenös användning i upp till 7 dagar. Därför ska så snart oralbehandling är möjlig intravenös behandling med pantoprazol sättas ut och ersättas med 40 mg pantoprazol oralt.
Ventrikelsår och duodenalsår, refluxesofagit
Rekommenderad intravenös dos är en injektionsflaska pantoprazol (40 mg) per dag.
Zollinger-Ellisons syndrome och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion.
För långtidsbehandling av Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologiskt hög produktion av magsyra ska patienter starta behandlingen med en daglig dos på 80 mg pantoprazol. Därefter kan dosen titreras upp eller ner efter behov i enlighet med resultaten från mätningar av magsyrautsöndringenVid doser över 80 mg per dag ska dosen delas och ges två gånger dagligen. En tillfällig dosökning till över 160 mg pantoprazol är möjlig men ska inte administreras längre än vad som krävs för att uppnå tillräcklig syrakontroll. Vid tillfällen då snabb syrakontroll krävs, är för de flesta patienter en startdos på 2 x 80 mg pantoprazol tillräcklig för att uppnå en sänkning av syrautsöndringen till de uppsatta målnivåerna (<10 mEq/h) inom en timme.
Pediatrisk population
Erfarenhet från användning hos barn är begränsad. Användning av pantoprazol 40 mg pulver till injektionsvätska, lösning rekommenderas därför inte hos patienter under 18 års ålder förrän ytterligare data finns tillgängliga.
Patienter med nedsatt leverfunktion
En daglig dos på 20 mg pantoprazol (halv injektionsflaskamed 40 mg pantoprazol) ska inte överskridas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.
Äldre
Ingendosjusteringär nödvändig för äldre patienter.
Administreringssätt
En lösning färdig för användning bereds i 10 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Anvisningaromberedning finns i avsnitt6.6. Den beredda lösningen kan administreras direkt eller efter blandning med 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning.
Efter beredning måste lösningen användas inom 24 timmar.
Detta läkemedel ska administreras intravenöstunder 2‑15 minuter.
Detta läkemedel ska ges av hälso- eller sjukvårdspersonal och under lämplig medicinsk övervakning.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, substituerade bensimidazoler eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Vid alarmerande symtom
Vid alarmerande symtom (t.ex. betydande, oavsiktlig viktminskning, återkommande kräkningar, dysfagi, hematemes, anemi eller melena) och då ventrikelsår misstänks eller har diagnostiserats ska malignitet uteslutas eftersom behandling med pantoprazol kan dölja symtom och fördröja diagnosen.
Ytterligare undersökningar ska övervägas om symtomen kvarstår trots lämplig behandling
Nedsatt leverfunktion
Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion ska övervakas under behandlingen.Om leverenzymvärdena stiger ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2).
Samtidig administrering med atazanavir
Samtidig administrering av atazanavir med protonpumpshämmare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om kombinationen atazanavir med en protonpumpshämmare anses vara oundviklig, (t.ex. virusbelastning) rekommenderas klinisk monitorering i kombination med en ökad dos atazanavir upp till 400 mg med 100 mg ritonavir. Pantoprazoldosen ska inte överskrida 20 mg per dag.
Gastrointestinala bakterieorsakade infektioner
Pantoprazol, liksom alla protonpumpshämmare(PPI), kan förväntas öka den normala bakteriefloran i övre mag-tarmkanalen.Behandling med pantoprazol kan leda till en något ökad risk för bakterieorsakade gastrointestinala infektioner (t ex salmonellaoch campylobacter).
Hypomagnesemi
Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som behandlats med PPI såsom pantoprazol under minst tre månader och i de flesta fall i ett år. Allvarliga hypomagnesemimanifestationer såsom trötthet,tetani,delirium,konvulsioner,yrseloch ventrikulär arytmi kan förekommamen de kan börja smygande och förbises. Hos de flesta patienter som drabbats, förbättrades hypomagnesemin efter magnesiumersättning och efter avslutad behandling med PPI.
När patienter förväntas behandlas under längre tid eller när patienter tar protonpumpshämmarei kombination med digoxineller andra läkemedel som kan orsaka hypomagnesemi(t.ex. diuretika) bör hälsovårdspersonalen överväga att mäta magnesiumnivåerna innan behandling med protonpumpshämmarepåbörjas och regelbundet under behandlingen.
Protonpumpshämmare, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (över 1 år), kan leda till en något ökad risk för höft-, handleds- och kotfrakturer, framför allt hos äldre eller hos patienter med andra kända riskfaktorer.Observationsstudier antyder att protonpumpshämmare kan öka den totala risken för frakturer med 10‑40 %. En del av denna ökning kan bero på andra riskfaktorer. Patienter med risk för osteoporos ska få vård enligt nuvarande kliniska anvisningar och de ska ha ett tillräckligt intag av D-vitamin och kalcium.
Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)
Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av SCLE. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast och läkaren ska överväga att sätta ut pantoprazole. SCLE efter föregående behandling med en protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, dvs. det är nästintill ”natriumfritt”.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Effekten av pantoprazol på absorptionen av andra läkemedel
På grund av omfattande och långvarig hämning av magsyrautsöndringen kan pantoprazol reducera absorptionen av läkemedel vars biotillgänglighetär beroende av pHi magen, t ex vissa azolbaserade svampmedel, såsom ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och andra läkemedel såsom erlotinib
Hiv-läkemedel (atazanavir)
Samtidig administreringav atazanavir eller andra hiv-läkemedel vars absorptionär pH-beroende med protonpumpshämmarekan leda till en betydande minskning av dessa hiv-läkemedels biotillgänglighetoch skulle därför kunna påverka dessa läkemedels effekt. Samtidig administrering av protonpumpshämmare med atazanavir rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.4).
Antikoagulantia av kumarintyp (fenprokumon eller warfarin)
Även om ingen interaktionhar observerats vid samtidig administreringmed fenprokumon eller warfarini kliniska farmakokinetiska studier, har vid samtidig administreringett fåtal enskilda fall av förändrade INR-värden rapporterats från perioden efter marknadsintroduktionen.Patienter som behandlas med antikoagulantia av kumarintyp (t ex fenprokumon eller warfarin) bör därför övervakas med avseende på protrombintid/INR efter inledningen, avslutningen eller under oregelbunden användning av pantoprazol
Andra interaktionsstudier
Pantoprazol metaboliseras i hög grad i levern via cytokrom P450-enzymsystemet.Metaboliseringen sker huvudsakligen via demetylering medelst CYP2C19 och andra metaboliseringsvägar inklusive oxidation medelst CYP3A4.
Interaktionsstudier med läkemedel som också metaboliseras via dessa reaktionsvägar, såsom karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin och p-piller innehållande både levonorgestrel och etinylestradiol, påvisade inte några kliniskt signifikanta interaktioner.
Resultat från flera olika interaktionsstudier visar att pantoprazol inte påverkar metabolismen av aktiva substanser som metaboliseras via CYP1A2 (såsom koffein, teofyllin), CYP2C9 (såsom piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (såsom metoprolol), CYP2E1 (såsom etanol) eller interagerar inte med p-glykoproteinrelaterad absorptionav digoxin.
Det har inte framkommit några interaktioner vid samtidig behandling med antacida.
Interaktionsstudier med samtidig administreringav pantoprazol och respektive antibiotika(klaritromycin, metronidazol, amoxicillin) har utförts.Inga kliniskt relavanta interaktionsdata påträffades.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Adekvatadatafrånanvändningenavpantoprazoltillgravidakvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).Den potentiella risken för människa är okänd. Pantoprazol ska inte användas under graviditet om inte klart nödvändigt.
Amning
Djurstudier har visat utsöndring av pantoprazol i mjölk från djur. Det finns rapporter om utsöndring i bröstmjölk hos människa. Ett beslut måste därför fattas om man ska fortsätta/avbryta amning eller fortsätta/avbryta behandlingen med pantoprazol efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling med pantoprazol för kvinnan.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Biverkningar såsom yrsel och synstörningar kan förekomma (se avsnitt 4.8). Patienter bör inte framföra fordon eller använda maskiner om de är påverkade.
Ungefär 5 % av patienterna kan förväntas uppleva biverkningar.De vanligaste biverkningarna är tromboflebit vid injektionsstället. Diarré och huvudvärk, förekommer hos cirka 1 % av patienterna.
I tabellen nedan listas biverkningar som har rapporterats för pantoprazol, enligt följande frekvensindelning:
Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga (> 1/1 000, < 1/100), sällsynta (> 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
För de biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktion är det inte möjligt att beräkna biverkningsfrekvensen och de är därför klassificerade som ”Ingen känd frekvens”.
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Biverkningar av pantoprazol i kliniska studieroch erfarenheter efter marknadsintroduktion
|
Frekvens |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Sällsynta |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
Organsystem |
|||||
|
Blodet och lymfsystemet |
|
|
Agranulocytos, |
Trombocytopeni, leukopeni, pancytopeni |
|
|
Immunsystemet |
|
|
Överkänslighet inklusive anafylaktiska reaktioner och anafylaktisk chock. |
|
|
|
Metabolism och nutrition |
|
|
Hyperlipidemi och lipidökning (triglycerider, kolesterol), viktförändringar |
|
Hyponatremi, hypomagnesemi (se avsnitt 4.4) |
|
Psykiska störningar |
|
Sömnstörningar |
Depression (och alla försämringar) |
Desorientering (och alla försämringar) |
Hallucinationer, förvirring (särskilt hos predispo-nerade patienter, och som försämring hos patienter med befintliga symtom av denna typ) |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Huvudvärk, yrsel |
Smakförändringar |
|
|
|
Ögon |
|
|
Synrubbningar dimsyn |
|
|
|
Magtarmkanalen |
|
Diarré, illamående/ kräkningar, uppblåsthet och gasbildning, förstoppning, muntorrhet, buksmärta och obehag |
|
|
|
|
Lever och gallvägar |
|
Förhöjda leverenzymvärden (transaminaser, γ-GT) |
Förhöjt bilirubin |
|
Hepatocellulär skada, gulsot; leversvikt |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Hudutslag/exanten, eruption, pruritus |
Urtikaria; angioödem |
|
Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom, erytema multiforme, ljus-känslighet, Subakut kutan lupus erythematosus (se avsnitt 4.4) |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
Höft-, handleds- eller kotfraktur |
Artralgi, myalgi |
|
|
|
Njurar och urinvägar |
|
|
|
|
Interstitiell nefrit |
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
|
Gynekomasti |
|
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Tromboflebit vid injektionsstället. |
Asteni, trötthet och sjukdomskänsla |
Förhöjd kroppstemperatur, perifera ödem |
|
|
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonalen uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Det finns inga kända symtom på överdosering hos människa.
Systemisk exponering på upp till 240 mg administrerat intravenöstunder 2 minuter har tolererats väl.
Då pantoprazol till stor del är bundet till plasmaproteiner dialyseras det inte i någon större utsträckning.
Vid fall av överdosering med kliniska tecken på förgiftning kan inga rekommendationer ges utöver symtomlindring och stödbehandling.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Protonpumpshämmare, ATC-kod: A02BC02
Verkningsmekanism
Pantoprazol är en substituerad benzimidazol, som hämmar sekretionen av saltsyrai magsäcken genom specifik blockering av protonpumpen i parietalcellerna.
Farmakodynamiska effekter
Pantoprazol omvandlas till sin aktiva form i den sura miljön i parietalcellerna, där den hämmar H+, K+-ATPas-enzymet, d.v.s. det sista ledet i produktionen av magsaftens saltsyra.Hämningen är dosberoende och påverkar såväl basal som stimulerad syrasekretion. Hos de flesta patienter uppnås symtomfrihet inom 2 veckor. I likhet med andra protonpumpshämmare och H2-receptorblockerare ger behandling med pantoprazol en minskad surhetsgrad i magsäcken vilket leder till en ökning av gastrinvärdet i proportion till aciditetsminskningen. Gastrinökningen är reversibel. Eftersom pantoprazol binder till enzymet distalt om cellreceptorn, kan substansen hämmasaltsyrasekretionen oberoende av stimulans från andra substanser (acetylkolin, histamin, gastrin).Effekten är densamma oavsett om pantoprazol ges peroralt eller intravenöst.
Klinisk effekt och säkerhet
Fastevärden för gastrin ökar vid pantoprazol-behandling. Vid korttidsanvändning överstiger de i de flesta fall inte övre gränsvärdena för vad som är normalt.Under långtidsbehandling fördubblas gastrinvärdena i de flesta fall. Endast i mycket sällsynta fall är ökningen mycket stor. Som en följd av detta observeras en lindrig till måttlig ökning i antalet specifika endokrina celler (ECL) i magsäcken hos ett fåtal långtidsbehandlade patienter (enkel till adenomatoid hyperplasi). Men enligt de studier som hittills utförts har inte den bildning av karcinoida prekursorer (atypiskhyperplasi) eller gastriska karcinoider som observeras vid djurstudier (se avsnitt 5.3) observerats hos människa.
Det kan inte uteslutas att långtidsbehandling med pantoprazol under mer än ett år kan påverka endokrinasköldkörtelparametrar i enlighet med de djurstudier som utförts.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Allmän farmakokinetik
Farmakokinetiken är densamma efter en engångsdos som vid upprepad administrering.I dosintervallet 10 till 80 mg är pantoprazols plasmakinetik linjär efter både oral och intravenös administrering.
Distribution
Pantoprazols proteinbindningsgrad i plasmaär omkring 98 %.Distributionsvolymen är cirka 0,15 l/kg
Eliminering
Substansen metaboliseras nästan uteslutande i levern.Metaboliseringen sker huvudsakligen via demetylering medelst CYP2C19 med efterföljande sulfatkonjugation. Andra metaboliseringsvägar inkluderar oxidation medelst CYP3A4. Den terminala halveringstiden är omkring 1 timme och clearance är omkring 0,1 l/h/kg. Det har förekommit ett fåtal fall med fördröjd eliminering. Eftersom pantoprazol binder specifikt till parietalcellernas protonpumpar korrelerar inte halveringstiden i eliminationsfasen med den mycket längre verkningstiden (hämning av syrautsöndring).
Huvuddelen av pantoprazols metaboliter utsöndras via njurarna (omkring 80 %) och resten via feces.Huvudmetaboliten i både plasma och urin är desmetylpantoprazol konjugerat med sulfat. Huvudmetabolitens halveringstid (omkring 1,5 timme) är inte mycket längre än pantoprazols.
Egenskaper hos patienter/speciella patientgrupper
Ungefär 3 % av den europeiska befolkningen saknar ett funktionellt CYP2C19-enzymoch kallas därför ”långsamma metaboliserare”.Hos dessa individer katalyseras troligen metabolismen av pantoprazol till största delen av CYP3A4. Efter en engångsdos av 40 mg pantoprazol var plasma-AUCi genomsnitt 6 gånger högre hos långsamma metaboliserare än hos individer som har ett funktionellt CYP2C19-enzym(extensiva metaboliserare).De genomsnittliga topplasmakoncentrationerna ökade med omkring 60 %. Dessa fynd har ingen betydelse för doseringen av pantoprazol
Dosreduktion rekommenderas inte då pantoprazol ges till patienter med nedsatt njurfunktion (inklusive dialyspatienter). Liksom hos friska personer är pantoprazols halveringstidkort.Endast mycket små mängder pantoprazol dialyseras. Även om huvudmetaboliten har en måttligt fördröjd halveringstid (2‑3 timmar) är utsöndringen ändå snabb och någon ackumulering sker därför inte.
Fastän halveringstiden hos patienter med levercirros(klass A och B enligt Child) ökar till mellan 7 och 9 timmar och AUC-värdena ökar med en faktor på 5 till 7, ökar den maximala plasmakoncentrationen endast med en faktor på 1,5 jämfört med friska personer
En lätt ökning av AUCoch Cmaxses hos äldre försökspersoner jämfört med yngre, men även detta saknar klinisk relevans
Barn
Efter administreringav intravenösa engångsdoser på 0,8 eller 1,6 mg/kg pantoprazol till barn mellan 2 och 16 år observerades inget signifikantsamband mellan pantoprazolclearance och ålder eller vikt.AUC och distributionsvolym överensstämde med data från vuxna.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Prekliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi, upprepad dostoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råttor observerades neuroendokrina neoplasier.Dessutom observerades skivepitelcellspapillom i övre magsäcken hos råtta. Mekanismen där substituerade benzimidazoler ger upphov till gastriska karcinoider har undersökts noga och man har kommit fram till att det är en sekundär reaktion till de massivt förhöjda gastrinnivåerna i serum som uppträder hos råttor under behandlingen. I de tvååriga studierna i gnagare observerades ett ökat antal levertumörer i råttor och honmöss och detta ansågs bero på pantoprazols höga grad av levermetabolism.
En liten ökning av neoplastiska förändringar observerades i sköldkörteln i den grupp råttor som fick den högsta dosen (200 mg/kg).Förekomsten av dessa neoplasier är associerad med pantoprazolinducerade förändringar i tyroxin-nedbrytningen i levern hos råttor. Eftersom den terapeutiska dosen hos människor är låg förväntas inga oönskade sköldkörteleffekter.
I reproduktionsstudier på djur observerades tecken på fostertoxicitet vid doser över 5 mg/kg.
Inga belägg för försämrad fertilitet eller teratogenicitet har påvisats i undersökningar.
Placentapassage har undersökts hos råttor och visats öka med dräktighetens framskridande.Koncentrationen av pantoprazol i fostret ökar därför kort före födseln.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Natriumcitrat (vattenfritt)
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
6.3 Hållbarhet
Oöppnad injektionsflaska: 2 år
Efter rekonstituering, eller rekonstituering och spädning, har kemisk och fysikalisk stabilitet för lösningen påvisats i 24 timmar vid 25 °C.
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart.
Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsförhållandena användarens ansvar.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 ℃
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Färglös 10 ml injektionsflaska av typ I-glas, försluten med en mörkgrå brombutylgummipropp och ett ljusgrönt snäpplock av aluminium.
Pantoprazole Mylan finns i förpackningar med1, 5, 10 eller 20 injektionsflaskor
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
En intravenös lösning färdig för användning bereds genom att injicera 10 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning i injektionsflaskan som innehåller det frystorkade pulvret. Rekonstitueringen ska inte överskrida 1 minut. Den rekonstituerade produkten är en klar och färglös lösning. Denna lösning kan administreras direkt eller efter blandning med 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller 50 mg/ml glukos (5 %) injektionsvätska, lösning. För spädningen ska glas- eller plastkärl användas.
Detta läkemedel ska administreras intravenöstunder 2‑15 minuter.
Injektionsflaskans innehåll är endast avsett för engångsbruk. Kassera varje oanvänd lösning omedelbart efter första användningen.
7. Innehavare av godkännande för försäljning
Mylan Hospital AS
Sørkedalsveien 10 B
NO-0369 Oslo
Norge
8. Nummer på godkännande för försäljning
47372
9. DATUM FÖR Första godkännande/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2014-01-16
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-12-10