PRODUKTREUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Paracetamol/Kodein Bristol Laboratories 500 mg/30 mg, brustabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller Paracetamol 500 mg and kodeinfosfathemihydrat 30 mg.

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller även 487 mg sorbitol och 413 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Brustablett.

Fasad, flat, rund vittablett med brytskåra på ena sidan

Även om tabletten har en brytskåra ska den inte halveras eftersom den inte kan delas i lika doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Paracetamol/Kodein Bristol Laboratories500 mg/30 mg, brustabletter är indicerat vid lindring av svår smärta hos vuxna. Kodein är indicerat för patienter äldre än 12 år vid behandling av akut måttlig smärta, som inte anses kunna lindras av andra analgetika såsom paracetamol eller ibuprofen (enbart).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna:Normal dos är en eller två tabletter var fjärde timme vid behov. Den totala dygnsdosen ska inte överskrida 4 g paracetamol och 240 mg kodein (8 tabletter på ett dygn).

Äldre:Som för vuxna, men en mindre dos kan vara nödvändig (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population:

Barn från 12 till 18 år (kroppsvikt >35 kg)

Dosen ska i första hand beräknas på kodeinkomponent och vikt. Den rekommenderade dosen kodein är 0,5-1 mg/kg/dos, upp till högst 60 mg kodein var 6:e timma och en maximal dygnsdos om 240 mg. Den maximala dosen för paracetamol är 15 mg/kg/dos (60 mg/kg/dygn), den maximala dosen för kodein är 1 mg/kg/dos (4 mg/kg/dygn). De maximala doserna får inte överskridas. Högst 8 tabletter får tas per dygn.

Barn under 12 år

Kodein ska inte användas till barn under 12 år p.g.a. risken för opioidintoxikation, eftersom metabolismen av kodein till morfin är varierande och oförutsägbar (se avsnitten 4.3 och 4.4).

Administreringssätt:

Oral användning.

Tabletterna ska läggas i ett glas vatten och lösas upp helt och hållet. Lösningen ska sedan drickas omedelbart.

Behandlingstid

Behandlingstiden ska begränsas till 3 dagar och om effektiv smärtlindring inte uppnås ska patienten/vårdaren rådas att kontakta läkare.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Tillstånd där morfin och opioider är kontraindicerade t.ex. akut astma, andningsdepression, akut alkoholism, huvudskador, förhöjt intrakraniellt tryck och efter gallgångsoperation. Behandling med monoaminoxidashämmare som sker samtidigt eller inom 14 dagar.

Allvarlig leversjukdom och gravt nedsatt njurfunktion. Riskerna med överdosering kan vara större för patienter med alkoholinducerad leversjukdom.

Till barn (0-18 år) som genomgår tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktivt sömnapnésyndrom p.g.a. en ökad risk för att utveckla allvarliga eller livshotande biverkningar (se avsnitt 4.4).

Till ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).

Till patienter som är kända ultrasnabba metaboliserare avseende CYP2D6.

4.4 Varningar och försiktighetsmått

Försiktighet ska iakttas vid administrering av läkemedlet till patienter vars tillstånd kan förvärras av opioider, bl.a. äldre, som kan vara känsliga för deras centrala effekter och effekter på magtarmkanalen, personer som får på samtidig behandling med centraldämpande medel, personer med prostatahypertrofi/uretrastriktur och de med inflammatoriska eller obstruktiva tarmsjukdomar. Iaktta även försiktighet om långvarig behandling övervägs eftersom biverkningarna är mer frekventa och regelbunden, långvarig användning kan leda till intolerans av läkemedlet.

Kodein vid höga doser har samma nackdelar som morfin, bl.a. andningsdepression. Kodein kan ge upphov till läkemedelsberoende av morfintyp, och risken för missbruk av kodein måste övervägas. Kodein kan försämra den mentala och fysiska förmågan som krävs vid utförandet av potentiellt farliga uppgifter.

Långvarig, regelbunden användning, förutom under läkares översikt kan leda till fysiskt och psykologiskt beroende (missbruk) och leda till abstinenssymtom som rastlöshet och irritabilitet när behandlingen avslutas.

Långvarig och frekvent användning avrådes. Patienten ska informeras om att inte ta andra läkemedel som innehåller paracetamol samtidigt. Användning av flera dygnsdoser vid samma tillfälle kan ge allvarliga skador på levern, utan att resultera i medvetslöshet. Läkarvård skall dock sökas omedelbart. Långvarig användning, förutom under läkares överinseende, kan vara skadligt. Hos ungdomar som behandlas med 60 mg paracetamol/kg/dygn, är inte kombinationsbehandling med annan antipyretika motiverad utom vid otillräcklig effekt.

Försiktighet bör iakttas vid användning av paracetamol till patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion, lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (inklusive Gilberts syndrom), svår leverinsufficiens (Child-Pugh>9), akut hepatit, samtidig behandling med läkemedel som påverkar leverfunktionen, glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, hemolytisk anemi, alkoholmissbruk, dehydrering och kronisk malnutrition (se avsnitt 4.2).

Riskerna vid överdosering är större hos patienter med icke-cirrotisk leverskada på grund av alkoholanvändning. Försiktighet ska iakttas hos patienter med kronisk alkoholism. I sådant fall ska dosen inte överstiga 2 g per dygn. Alkohol ska inte användas vid behandling med paracetamol.

Försiktighet bör iakttas hos astmapatienter som är känsliga mot acetylsalicylsyra, då lindriga bronkospasmreaktioner har rapporterats vid behandling med paracetamol (korsreaktion) hos färre än 5 % av de undersökta patienterna.

Läkare bör kontaktas vid hög feber, tecken på sekundär infektion eller ihållande symtom.

Långvarig användning som inte godkänts av läkare kan vara skadlig.

Detta läkemedel ska endast användas när det är absolut nödvändigt.

Kontakta läkare omedelbart vid överdosering, även om patienten mår bra, på grund av risken för irreversibel leverskada.

CYP2D6-metabolism

Kodein metaboliseras av leverenzymet CYP2D6 till morfin, som är den aktiva metaboliten. Om en patient har brist på eller helt saknar detta enzym, kommer inte en tillräcklig analgetisk effekt att erhållas. Uppskattningar tyder på att upp till 7 % av den kaukasiska populationen kan ha denna brist. Om en patient däremot är en extensiv eller ultrasnabb metaboliserare finns det en ökad risk för morfinrelaterade biverkningar även vid normala förskrivna doser. Dessa patienter omvandlar snabbt kodein till morfin, vilket resulterar i högre plasmanivåer av morfin än förväntat.

Allmänna symtom på morfinintoxikation inkluderar förvirring, somnolens, ytlig andning, små pupiller, illamående, kräkningar, förstoppning och aptitlöshet. I allvarliga fall kan detta inkludera symtom på cirkulations- och andningsdepression, vilket kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödligt.

En uppskattning av förekomsten av ultrasnabba metaboliserare i olika befolkningsgrupper sammanfattas nedan:

Population	Förekomst
afrikaner/etiopier	29 %
afroamerikaner	3,4–6,5 %
asiater	1,2–2 %
kaukasier	3,6–6,5 %
greker	6,0%
ungrare	1,9 %
nordeuropéer	1–2 %

Patienter måste rådas att inte överskrida den rekommenderade dosen.

Risken-nyttan av en kontinuerlig användning ska bedömas regelbundet av förskrivaren.

Patienter måste rådas att inte ta andra läkemedel som innehåller paracetamol eller opiatderivat när de tar detta läkemedel och att rådfråga läkaren om symtomen kvarstår.

Post-operativ användning för barn.

I publicerad litteratur har det förekommit rapporter om att kodein, som givits postoperativt till barn efter tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktiv sömnapné, ledde till sällsynta men livshotande biverkningar inklusive dödsfall (se även avsnitt 4.3). Alla barn erhöll kodeindoser inom lämpligt dosintervall. Däremot fanns det belägg för att dessa barn antingen var ultrasnabba eller extensiva metaboliserare avseende förmågan att metabolisera kodein till morfin Alla barn fick doser som låg inom lämpligt dosintervall, men det fanns belägg för att dessa barn var extensiva eller ultrasnabba metobliserare i sin förmåga att metabolisera kodein till morfin.

Barn med nedsatt andningsfunktion.

Kodein rekommenderas inte till barn som kan ha nedsatt andningsfunktion inkluderande neuromuskulära sjukdomar, allvarliga hjärt- eller andningstillstånd, infektioner i övre luftvägarna eller lungorna, multipelt trauma eller omfattande kirurgiska ingrepp. Dessa faktorer kan förvärra symtomen på morfinintoxikation. Dessa faktorer kan förvärra symtomen på morfinintoxikation

Kodeinets hostdämpande effekt kan också vara icke önskvärt hos andra patienter med vissa luftvägssjukdomar.

Patienter med sällsynta ärftliga problem såsom fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller 17,9 mmol (413 mg) natrium per tablett. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats diet med lågt natriuminnehåll.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

De hypotensiva effekterna av antihypertensiva medel, inklusive diuretika, kan potentieras av kodein.

Läkemedlets centraldämpande verkan kan förstärkas av samtidig administration av andra läkemedel som har en centraldämpande effekt (t.ex. anxiolytika, hypnotika, antidepressiva medel, antipsykotik och alkohol). Samtidig användning av läkemedel med en centraldämpande verkan ska undvikas. Om kombinationsbehandling är nödvändig ska dosen av ett eller båda medel reduceras.

Samtidig administrering av detta läkemedel och MAO-hämmare eller tricykliska antidepressiva medel kan stärka effekten av antingen det antidepressiva medlet eller kodeinet.

Samtidig administrering av kodein och antikolinergika kan orsaka paralytisk ileus.

Samtidig administrering av kodein med ett antidiarroika ökar risken för svår förstoppning och samtidig administrering med ett antimuskarinmedel kan orsaka urinretention.

Följande kombinationer med PARACETAMOL KODEIN ska undvikas: kinidin.

Följande kombinationer med PARACETAMOL KODEIN kan kräva dosjusteringar: neuroleptika, antidepressiva medel, warfarin, enzyminducerande läkemedel som vissa antiepileptika (fenytoin, fenbarbital, karbamazepin), rifampicin och johannesört (Hypernicum perforatum), probenecid, metoklopramid, kolestyramin och kloramfenikol.

Kodein

Kodein verkar sannolikt genom att kodeinet O-demetyleras till morfin via enzymet CYP2D6. Denna bioaktivering hämmas av vissa läkemedel, t.ex. kinidin, terbinafin, vissa antidepressiva läkemedel och neuroleptika m.fl. Dessa medel motverkar därför effekten av kodein. Interaktionen har dokumenterats i studier på friska försökspersoner och/eller i pilotstudier på patienter.

Direkta studier har utförts med kinidin, vilken är en mycket stark CYP2D6-hämmare och denna kombination ska därför undvikas.

Neuroleptika och antidepressiva läkemedel har också en hämmande effekt på CYP 2D6 vilket medför att kombinationerna kan kräva dosanpassning.

Enzyminducerande läkemedel t.ex. rifampicin, barbiturater, flera antiepileptika, johannesört (Hypernicum perforatum) m.fl. kan ge minskade plasmakoncentrationer av morfin (se också interaktion med paracetamol).

Paracetamol

Levertoxiciteten hos paracetamol kan öka hos patienter som tar substanser som man vet inducerar leverenzymer (t ex barbiturater, tricykliska antidepressiva och alkohol). Levertoxiska substanser kan öka risken för ackumulering av paracetamol och överdosering. Detta kan öka hepatotoxiteten av paracetamol på grund av ökad och snabbare av toxiska metaboliter. Isolerade rapporter beskriver oväntade levertoxitet hos patienter som tar fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin efter att ha tagit paracetamol. Därför ska försiktighet vidtas vid samtidig användning av enzyminducerande substanser.

Probenecid halverar i det närmaste clearance av paracetamol genom att hämma dess konjugering med glukuronsyra. En säkning av paracetamoldosen bör därför övervägas vid samtidig behandling med probenecid.

Påverkan på laboratorietester: Paracetamol kan påverka urinsyratester via volframatop fosforsyra samt blodsockertester via glukos-oxidas-peroxidas.

Paracetamol kan påverka kloramfenikols farmakokinetik. Därför rekommenderas analys av kloramfenikol i plasma vid kombinationsbehandling med kloramfenikol för injektion.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Enligt publicerad litteratur (Statens Serum Institut i Danmark) hade användning av paracetamol någon gång under graviditeten ett samband med en liten men statistiskt signifikant ökad risk för läkardiagnosticerad astma eller bronkit hos barn vid 18 månaders ålder.

Användning av kodein under graviditeten kan leda till abstinenssymtom hos nyfödda och användning under förlossningen kan orsaka andningsdepression hos nyfödda.

Detta läkemedel rekommenderas inte under graviditet.

Amning:

Kodein ska inte användas under amning (se avsnitt 4.3) Vid terapeutiska doser kan kodein och dess metabolit förekomma i mycket små mängder i modersmjölk och det är osannolikt att det ammade barnet påverkas. Om patienten däremot är en ultrasnabb metaboliserare avseende CYP2D6, kan högre nivåer av den aktiva metaboliten morfin förekomma i modersmjölken. Det kan i mycket sällsynta fall resultera i symtom på morfinintoxikation hos barnet, vilket kan vara dödligt.

Fertilitet

Det finns ingen information tillgänglig om effekten av detta läkemedel på fertiliteten.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner om de drabbas av yrsel eller dåsighet. Kodein kan ge upphov till synstörningar.

4.8 Biverkningar

Rapporterade biverkningar verkar mer framträdande hos rörliga än hos icke-rörliga patienter och vissa av dessa effekter kan lindras om patienten ligger ned.

Frekvensen är angiven enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), inklusive enstaka rapporter; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kodein:

Klassificering av organsystem	Mycket vanliga ≥ 1/10	Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Blodet och lymfsystemet
Immunsystemet
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel, svindel, sedering, huvudvärk		Förvirring
Ögon			Mios
Psykiska störningar	Dysfori, eufori
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Andfåddhet
Mag-tarmkanalen	Illamående, kräkning, förstoppning, buksmärta
Hud och subkutan vävnad	Klåda, utslag och urtikaria.
Njurar och urinvägar			Urinretention

Paracetamol:

Klassificering av organsystem	Mycket vanliga ≥ 1/10	Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000	Mycket sällsynta (< 1/10 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Blodet och lymfsystemet		Rubbningar i trombocyt- och stamcellsvärden, rubbningar i blodvärden (inklusive trombocytopeni och agranulocytos)	Trombocytopeni Leukopeni Neutropeni hemolytisk anemi agranulocytos	Anemi Anafylaktisk chock
Immunsystemet		Överkänslighet inklusive hudutslag (utom angioödem)
Centrala och perifera nervsystemet		Tremor, huvudvärk		Svindel
Ögon		Synrubbningar
Psykiska störningar		Depression, förvirring, hallucinationer
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum				Larynxödem Bronkospasm (mer sannolikt hos astmapatienter som är känsliga för acetylsalicylsyra och andra antiinflammatoriska läkemedel)
Mag-tarmkanalen		Blödning, buksmärta, diarré, illamående, kräkningar.		Gastrointestinala besvär
Hud och subkutan vävnad		Svettningar, purpura, angioödem	Mycket sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner har rapporterats
Njurar och urinvägar			Steril pyuri (grumlig urin) och njurbiverkningar
Hjärtat		Ödem
Lever och gallvägar		Onormal leverfunktion, leversvikt, levernekros, gulsot.	Levertoxicitet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället		Yrsel (exklusive svindel), sjukdomskänsla, feber, sedering, läkemedels-interaktion.	Överkänslighets-reaktion (som kräver utsättande av behandlingen)
Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer		Överdosering och förgiftning
Metabolism och nutrition			Hypoglykemi

Kodein kan orsaka andningsdepression särskilt vid överdosering och hos patienter med nedsatt andningsfunktion (se avsnitt 4.9).

Leverskada i samband med terapeutisk användning av paracetamol har dokumenterats. De flesta fall har uppträtt i samband med alkoholmissbruk.

Regelbunden långvarig användning av kodein är känd för att leda till beroende och symtom på rastlöshet och irritabilitet kan uppstå när behandlingen sedan avslutas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Kodein

Stora doser kodein ger upphov till andningsdepression och hypotension, med cirkulationssvikt och djupnande koma. Andningssvikt kan ge upphov till kramper. Blodkoncentrationer av kodein varierade mellan 1,4 och 5,6 mg/l hos åtta vuxna vars dödsfall främst knöts till kodeinöverdoser.

I första hand ska uppmärksamhet ägnas åt att återställa adekvat in- och utandning genom att fria en luftväg och inrätta en kontrollerad ventilation. Syre, intravenösa vätskor, kärlsammandragande medel och andra stödåtgärder ska sättas in efter indikation. Opioida antagonister kan användas. Ventrikelsköljning kan övervägas. Patienter bör hållas kvar under observation, enligt sjukhusets föreskrifter och från fall till fall.

Paracetamol

På grund av dess lättillgänglighet tas paracetamol ofta i för hög dos. Toxicitet är mer sannolik om mer än 150 mg/kg intas. Den främsta komplikationen är akut hepatisk nekros, även om färre än 10 % av oselekterade patienter utan behandling löper risk för allvarlig leverskada (plasma-aminotransferas >1 000 mg/l). Omkring 1 % utvecklar fulminant leversvikt som vanligtvis är dödlig. Njursvikt på grund av akut tubulär nekros är en ytterligare mindre vanlig komplikation som kan utvecklas i frånvaro av leversvikt. Svår paracetamolförgiftning ger inga specifika tidiga manifestationer. Medvetandegraden påverkas inte förutom hos den enstaka sällsynta svårt förgiftade patienten med metabolisk acidos, och leverfunktionstestens maximala abnormalitet fördröjs i minst tre dagar.

En akut uppskattning av paracetamolkoncentrationen i plasma är därför nödvändig för att fastställa förgiftningens svårighetsgrad och behovet av specifik terapi med N-acetylcystein (NAC).

Patienter som har intagit mer än 150 mg/kg ska ges ventrikelsköljning om de söker behandling inom en timma efter intag. Aktivt kol kan också ges. En viss paracetamolnivå i plasma indikerar sannolikheten för att en patient utvecklar hög ALT/AST-aktivitet (dvs. >1 000 ie/l) och måste mätas minst 4 timmar efter intag. Plasmanivåer som mäts mindre än 4 timmar efter intag kan inte tolkas. Patienter med en plasmanivå som ligger ovan behandlingslinjen kräver N-acetylcystein (NAC). Ett nomogram för paracetamol bör användas för att fastställa behandlingsnivåer.

Patienter som kommer till akutavdelningen mer än 8 timmar efter att ha tagit en överdos av paracetamol löper en större risk för att utveckla leverskador. Vid svåra fall av förgiftning kan leversvikt leda till encefalopati, koma och dödsfall.

Blod ska tas för att mäta plasmanivån men NAC-infunderingen ska påbörjas så snart som möjligt om mer än 150 mg/kg togs. NAC-infunderingen får inte fördröjas medan man väntar på resultatet av plasmanivån av paracetamol. Administrering av antidoten ska stoppas om plasmanivån sedan befinns ligga under behandlingsgränsen. Allmänna stödåtgärder måste finnas tillgängliga.

Efter NAC-infunderingen ska blod tas för att kontrollera INR-värdet och kreatinkoncentrationen. Om resultaten är onormala ska man överväga ytterligare infundering av NAC (som en 16-timmarsdos), och fortsätta tills återhämtning eller död inträffar.

I koncentrationsintervallen som associeras med överdosering, kan paracetamol ge ett falskt positivt resultat för plasmasalicylat i tester som baseras på den direkta färgreaktionen med järnjoner. Under samma omständigheter kan det inducera falskt höga resultat för bloddextros som uppskattats med YSI och dextrosanalysverktyg Yellow Springs modell 23AM. Omvänt kan det orsaka falskt låga resultat för dextros när metoden dextros-peroxidas/dextros-6-fosfat-dehydrogenas används.

Leverskada efter överdosering är relativt ovanligt hos små barn.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga analgetika och antipyretika/Anilider, inkl. kombinationer

Paracetamol, kombinationer exkl. neuroleptika

ATC-kod: N02BE51

Verkningsmekanism

Paracetamol är ett analgetikum som verkar perifert, troligen genom att blockera genereringen av impulser vid de bradykininkänsliga kemo-receptorerna som framkallar smärta. Paracetamol är en svag, reversibel, isoform icke-specifik cyklooxygenas-hämmare vid doser om 1 g per dag. Paracetamols hämmande effekt på cyklooxygenas-1 är begränsad och läkemedlet hämmar inte trombocytfunktionen. Djurstudier har visat att paracetamol kraftigt hämmar prostaglandinsyntetas i hjärnan (vilket kan förklara dess antipyretiska och analgetiska effekter) men att det har liten effekt på prostaglandiner i perifer vävnad (vilka har en funktion i inflammatoriska reaktioner).

Klinisk effekt och säkerhet

Kodein är ett centralt verkande svagt analgetikum. Kodein utövar sin effekt genom μ-opioidreceptorer, fastän kodein har låg affinitet till dessa receptorer och den analgetiska effekten beror på omvandlingen till morfin. Kodein, särskilt i kombination med andra analgetika såsom paracetamol, har visats sig effektivt vid akut nociceptiv smärta.

Konverteringen av kodein till morfin påverkas av CYP2D6. Välkarakteriserad genetisk polymorfism hos CYP2D6 leder till oförmåga att konvertera kodein till morfin och därmed blir kodeinet ineffektivt som analgetikum för cirka 7 % av den kaukasiska befolkningen (se även avsnitt 4.4).

Den fixerade kombinationen av paracetamol och kodein har visats vara effektiv vid nociceptiv smärta. Det saknas dock data över kronisk smärta, cancersmärta och neuropatisk smärta.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Paracetamol

Absorption

Paracetamol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den maximala plasmakoncentrationen uppnås 30-60 minuter efter intag.

Distribution

Paracetamol distribueras snabbt till alla vävnader. Koncentrationerna är jämförbara i blod, saliv och plasma. Proteinbindningen är låg.

Metabolism

Paracetamol metaboliseras främst i levern via två huvudsakliga metabolismvägar: till glukuronsyra och till svavelsyrakonjugat. Den senare vägen mättas snabbt vid doser som överstiger de terapeutiska doserna. En mindre väg katalyseras av cytokrom P450 och ger upphov till bildning av en intermediär reagens (N-acetyl-p-bensokinoneimin), som vid normal användning snabbt detoxifieras av glutation och utsöndras med urinen, efter konjugering med cystein och merkaptopursyra.

Omvänt erhålls en ökning av denna toxiska metabolit vid massiv överdosering.

Eliminering

Eliminering sker väsentligen via urinen. 90 % av den intagna dosen utsöndras via njurarna inom 24 timmar, främst som glukuronid (60-80 %) och sulfatkonjugat (20-30 %). Mindre än 5 % utsöndras i oförändrad form.

Elimineringshalveringstiden är cirka 2 timmar.

Fysiopatologiska variationer

Njurinsufficiens: Vid svår njurinsufficiens (kreatininclearance under 10 ml/minut) fördröjs elimineringen av paracetamol och dess metaboliter.

Äldre patienter: Konjugeringsförmågan är oförändrad.

Kodein

Kodein absorberas snabbt efter oral administrering; maximal plasmakoncentration uppnås efter cirka 1 timme och halveringstiden i plasma är cirka 3,5 timmar. Distributionsvolymen är cirka 3,6 l/ kg. Kodeinets totala kroppsclearance är cirka 0,85 l/min. Kodein passerar över placenta och återvinns i bröstmjölk.

Metabolism och eliminering

Kodein metaboliseras i levern av O-demetyleras till morfin (kodein är i själva verket ett förstadium till morfin) och andra metaboliter. Efter en oral dos har cirka 86 % utsöndras i urinen under 24 timmar som fritt läkemedel och metaboliter, oftast i form av metaboliter. En del av kodeindosen utsöndras i gallan och spårmängder hittas i avföringen. Oförändrad substans står för 6–8 % av dosen i urin efter 24 timmar.

På grund av genetisk polymorfism i leverenzymet CYP2D6 kan vissa patienter inte konvertera kodein till morfin vilket gör att den analgetiska effekten inte blir tillräcklig. Å andra sidan finns det patienter som är extensiva eller ultrasnabba metaboliserare. Dessa patienter omvandlar snabbt kodein till morfin, vilket resulterar i högre morfinnivåer i plasma än förväntat. För ytterligare information, se avsnitt 4.4.

När paracetamol och kodein ges som kombination har de en biotillgänglighet som liknar den som erhålls när de ges separat.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga fynd som är relevanta för förskrivaren förutom de som redan nämnts i produktresumén.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydrogenkarbonat

Natriumkarbonat (vattenfri)

Citronsyra (vattenfri)

Natriumdokusat

Sorbitol

Sackarin-natrium

Dimetikon

Natriumbensoat

Makrogol 6000

Naturlig grapefruktarom

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år för polypropenrör. Använd inom 2 år efter första användningen.

12 månader för foliestrips

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Foliestrips:

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Polypropenrör:

Förvaras i originalförpackningen. Förvara rören tätt förslutna.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Foliestrips av aluminium/polyeten om 4, 8, 16, 32 och 100 brustabletter.

Polypropenrör om 8, 16, 32 och 96 brustabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Tabletterna ska läggas i ett glas vatten och lösas upp helt och hålet. Lösningen ska sedan drickas omedelbart.

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bristol Lab. Ltd.

Unit 3 Canalside

Northbridge Road Berkhamsted Hertfordshire HP4 1EG

Storbritannien och Nordirland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

48160

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-06-12

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-08-12