PRODUKTRESUMÉ

Paricalcitol Alternova 1 mikrogram mjuk kapsel,

Paricalcitol Alternova 2 mikrogram mjuk kapsel

Paricalcitol Alternova 4 mikrogram mjuk kapsel

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje mjuk kapsel innehåller: 1 mikrogram parikalcitol.

Varje mjuk kapsel innehåller: 2 mikrogram parikalcitol.

Varje mjuk kapsel innehåller: 4 mikrogram parikalcitol.

Hjälpämne med känd effekt: Etanol, vattenfri 1,420 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, mjuk.

1 mikrogram: Grå, oval, mjuk gelatinkapsel, storlek 2.

2 mikrogram: Ljusbrun, oval, mjuk gelatinkapsel, storlek 2.

4 mikrogram: Ljusgul, oval, mjuk gelatinkapsel, storlek 2.

4. KLINISKA UPPGIFTER

Paricalcitol Alternova är indicerat till profylax och behandling av sekundär hyperparatyreoidism hos patienter med kronisk njurinsufficiens (kronisk njursjukdom stadie 3 och 4) och patienter med kronisk njursvikt (kronisk njursjukdom stadie 5), som behandlas med hemodialys eller peritonealdialys.

Paricalcitol Alternova kan tas med eller utan mat.

Kronisk njursjukdom (CKD) Stadie 3 och 4

Paricalcitol Alternova administreras en gång om dagen, antingen varje dag eller varannan dag tre gånger i veckan.

Initial dos

Den initiala dosen beräknas utifrån basvärden för nivåer av intakt paratyreoideahormon (iPTH).

Tabell 1. Initial dos
Basvärde iPTH-nivå	Dygndos	Dos tre gånger per vecka*
≤ 500 pg/ml (56 pmol/l)	1 mikrogram	2 mikrogram
> 500 pg/ml (56 pmol/l)	2 mikrogram	4 mikrogram
* Administreras inte oftare än varannan dag

Dostitrering

Doseringen måste vara individuellt baserad på serum eller plasma iPTH-nivåer, med monitorering av serumkalcium och serumfosfat. Tabell 2 visar ett förslag till dostitrering.

Tabell 2. Dostitrering
iPTH-nivå relaterad till basvärde	Dosjustering i 2 till 4 veckors intervall
	Dygndos	Dos tre gånger per vecka1
Oförändrad eller ökad	Öka 1 mikrogram	Öka 2 mikrogram
Sänkt med < 30 %
Sänkt med ≥ 30 %, ≤ 60 %	Bibehåll	Bibehåll
Sänkt med < 60 %	Sänk2 1 mikrogram	Sänk2 2 mikrogram
iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l)
1Administreras inte oftare än varannan dag. 2Om en patient tar lägsta dagliga dos (eller lägsta dos tre gånger i veckan) och behöver dosreduktion kan dosfrekvensen minskas.

Serumkalciumnivåer ska monitoreras noga efter påbörjad behandling och under dostitreringsperioder. Om hyperkalcemi eller en bestående förhöjd kalciumfosfatprodukt över 55 mg²/dl²(4,4 mmol²/l²) iakttas ska dosen av kalciumbaserade fosfatbindare reduceras eller avbrytas. Alternativt kan doseringen med Paricalcitol Alternova reduceras eller avbrytas tillfälligt. Vid uppehåll ska behandlingen återupptas med en lägre dos, när serumkalcium och kalciumfosfatprodukten normaliserats.

Kronisk njursjukdom (CKD) Stadie 5

Paricalcitol Alternova administreras tre gånger i veckan varannan dag.

Initial dos

Den initiala dosen av Paricalcitol Alternova i mikrogram beräknas utifrån basvärden för iPTH-nivå (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] upp till en initial maxdos på 32 mikrogram.

Dostitrering

Efterföljande dosering ska individualiseras och baseras på iPTH, serumkalcium och fosfatnivåer. Förslag till dostitrering av parikalcitol kapslar baseras på följande formel:

Titreringsdos (mikrogram) = senaste iPTH-nivå (pg/ml)

60

ELLER

Titreringsdos (mikrogram) = senaste iPTH-nivå (pmol/l)

7

Serumkalcium och fosfatnivåer ska monitoreras noga efter påbörjad behandling, under dostitreringsperioder och vid samtidig administrering av starka P450 3A-hämmare. Om förhöjd serumkalcium eller förhöjd Ca x P iakttas och om patienten behandlas med kalciumbaserad fosfatbindare, kan doseringen av fosfatbindare sänkas eller avbrytas, eller kan patienten överföras till behandling med icke-kalciumbaserad fosfatbindare.

Vid serumkalcium > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) eller Ca x P > 70 mg²/dl²(5,6 mmol²/l²), eller iPTH ≤ 150 pg/ml ska dosen sänkas med 2 till 4 mikrogram mer än som beräknades vid senaste iPTH/60 (pg/ml), [iPTH/7 (pmol/l)]. Om ytterligare justering erfordras, ska doseringen av parikalcitol kapslar reduceras eller uppehåll i behandlingen göras till dess parametrarna har normaliserats.

Då iPTH närmar sig målvärdet (150-300 pg/ml), kan små, individualiserade dosjusteringar erfordras för att uppnå stabilt iPTH. I situationer där bestämning av iPTH, Ca eller P utförs mindre ofta än en gång i veckan, kan lägre initial dos och lägre titreringsdos erfordras.

Särskilda patientgrupper

Leverinsufficiens:

Dosjustering erfordras inte för patienter med mild till moderat leverinsufficiens.

Det finns ingen erfarenhet från patienter med allvarlig leverinsufficiens (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för Paricalcitol Alternova för barn under 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.1).

Äldre:

Ingen skillnad vad gäller säkerhet och effekt mellan behandling av äldre (65-75 år) och yngre patienter har observerats, men större känslighet hos vissa äldre personer kan inte uteslutas.

Parikalcitol ska inte ges till patienter som drabbats av vitamin D-toxicitet, hyperkalcemi, eller överkänslighet mot parikalcitol eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

För stor hämning av paratyreoideahormon kan resultera i förhöjda serumkalciumnivåer och kan leda till metabolisk bensjukdom. Monitorering och individuell dostitrering erfordras för att uppnå eftersträvade fysiologiska slutnivåer.

Om klinisk signifikant hyperkalcemi uppstår och patienten får en kalciumbaserad fosfatbindare, ska doseringen av kalciumbaserad fosfatbindare reduceras eller avbrytas.

Kronisk hyperkalcemi kan vara associerad med generell förkalkning av kärlen och andra mjukdelar.

Fosfat- eller vitamin D-relaterade läkemedel skall inte tas tillsammans med parikalcitol på grund av ökad risk för hyperkalcemi och förhöjd Ca x P-produkt (se avsnitt 4.5).

Digitalistoxicitet potentieras av alla typer av hyperkalcemi, därför ska försiktighet iakttas när digitalis förskrivs tillsammans med parikalcitol (se avsnitt 4.5).

Hos predialyspatienter kan parikalcitol, liksom andra D-vitamin receptoraktiverare, öka serumkreatinin (och därmed beräknat GFR [eGFR]) utan att ändra den verkliga glomerulusfiltrationen (GFR).

Försiktighet ska iakttas om parikalcitol administreras tillsammans med ketokonazol (se avsnitt 4.5).

Varning som gäller hjälpämnen:

Detta läkemedel innehåller små mängder etanol (alkohol), mindre än 100 mg per kapsel (oavsett mängd parikalcitol) vilket kan vara skadligt för personer som lider av alkoholism (se avsnitt 2 och 4.2). Etanolinnehållet bör beaktas vid behandling av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskpatienter såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Ketokonazol: Det är känt att ketokonazol är en icke-specifik hämmare av flera cytokrom P450-enzymer. Tillgängliga invivo- ochin vitro-data tyder på att ketokonazol kan interagera med enzymer som är ansvariga för parikalcitols och andra vitamin D-analogers metabolism. Försiktighet ska iakttas när parikalcitol administreras tillsammans med ketokonazol. Effekten av multipla doser av ketokonazol (administrerat i doser om 200 mg två gånger dagligen (BID) under 5 dagar) på parikalcitol kapslars farmakokinetik har studerats hos friska frivilliga. Cmax påverkas minimalt, men AUC0-∞ blev approximativt fördubblad i närvaro av ketokonazol. Halveringstiden var i genomsnitt 17,0 timmar i närvaro av ketokonazol jämfört med 9,8 timmar när endast parikalcitol administrerades (se avsnitt 4.4). Resultatet av denna studie tyder på att efter antingen oral eller intravenös administrering av parikalcitol är maximal ökning av parikalcitol AUC_infpå grund av läkemedelsinteraktion med ketokonazol sannolikt inte mer än tvåfaldig.

Inga specifika interaktionsstudier har utförts. Digitalistoxicitet potentieras av alla typer av hyperkalcemi, därför ska försiktighet iakttas när digitalis förskrivs tillsammans med parikalcitol.

Fosfat- eller vitamin D-relaterade läkemedel skall inte tas tillsammans med parikalcitol på grund av ökad risk för hyperkalcemi och förhöjd Ca x P-produkt (se avsnitt 4.4).

Höga doser av kalciuminnehållande läkemedel eller tiaziddiuretika kan öka risken för hyperkalcemi.

Magnesiuminnehållande läkemedel (t ex antacida) ska inte tas tillsammans med vitamin D-läkemedel, därför att hypermagnesemi kan uppstå.

Aluminiuminnehållande läkemedel (t ex antacida/fosfatbindare) ska inte administreras kontinuerligt tillsammans med vitamin D-läkemedel, eftersom det kan resultera i höjda blodnivåer av aluminium och aluminiumorsakad bentoxicitet.

Läkemedel som försämrar tarmabsorption av fettlösliga vitaminer, t ex kolestyramin, kan interagera med absorptionen av Paricalcitol Alternova kapslar.

Graviditet:

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av parikalcitol i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd och därför ska parikalcitol användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning:

Det är okänt om parikalcitol utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att parikalcitol eller dess metaboliter utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Paricalcitol Alternova efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts, parikalcitol förväntas dock ha försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Kronisk njursjukdom (CKD) stadie 3 och 4

Parikalcitolkapslars säkerhet har utvärderats i tre 24-veckors dubbelblinda, placebokontrollerade, multicenterstudier involverande 220 patienter med CKD i stadie 3 och 4. Det var inga statistiskt signifikanta skillnader mellan parikalcitolbehandlade patienter och placebobehandlade patienter med avseende på incidens av hyperkalcemi: parikalcitol kapslar (2/106, 2 %) mot placebo (0/111, 0 %) eller förhöjd kalciumfosfat-produkt (13/106, 12%) mot placebo (7/111, 6 %).

Den vanligast rapporterade biverkan hos parikalcitolbehandlade patienter var hudutslag, som förekom hos 2 % av patienterna.

Alla biverkningar, både baserade på kliniska effekter och laboratoriedata, möjligen relaterade till parikalcitol är sammanställda i Tabell 3 enligt MedDRA klassificering av organsystem och frekvens. Följande frekvenskategorier används: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000) mycket sällsynta (<1/10 000), inga känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3. Biverkningar rapporterade i kliniska studier, CKD Stadie 3 & 4

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Immunsystemet	Överkänslighet	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel Dysgeusi	Mindre vanliga Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Magproblem Förstoppning Muntorrhet	Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Utslag Klåda Urticaria	Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelspasm	Mindre vanliga
Undersökningar	Anormala leverenzym	Mindre vanliga

Kronisk njursjukdom (CKD) stadie 5

Parikalcitolkapslars säkerhet har utvärderats i en 12-veckors dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie involverande 88 patienter med CKD i stadie 5. Det var inga signifikanta skillnader mellan parikalcitolbehandlade patienter och placebobehandlade patienter med avseende på incidens av hyperkalcemi: parikalcitol kapslar (1/61, 2 %) mot placebo (0/26, 0,0 %) eller förhöjd kalciumfosfat-produkt (6/61, 10%) mot placebo (1/26, 4 %).

Alla biverkningar, både baserade på kliniska effekter och laboratoriedata, möjligen relaterade till parikalcitol är sammanställda i Tabell 4 enligt MedDRA klassificering av organsystem och frekvens. Följande frekvenskategorier används: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000) mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 4. Biverkningar rapporterade i pivotala fas III-studie, CKD stadie 5

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Metabolism och nutrition	Hyperkalcemi Hypokalcemi Nedsatt aptit	Vanliga Vanliga Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel	Vanliga
Magtarmkanalen	Diarré Gastroesofagal reflux	Vanliga Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Acne	Vanliga
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Ömmande bröst	Vanliga

Följande biverkningar har rapporterats vid kliniska studier av parikalcitol injektionsvätska och efter godkännandet.

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Infektioner och infestationer	Sepsis, pneumoni, infektion, faryngit, vaginal infektion, influensa	Mindre vanliga
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Bröstcancer	Mindre vanliga
Blodet och lymfsystemet	Anemi, leukopeni, lymfadenopati	Mindre vanliga
Immunsystemet	Överkänslighet	Mindre vanliga
	Laryngealt ödem, angioödem, urtikaria	Igen känd frekvens
Endokrina systemet	Hypoparatyroidism	Vanliga
	Hyperparatyroidism	Mindre vanliga
Metabolism och nutrition	Hyperkalcemi, hyperfosfatemi	Vanliga
	Hyperkalemi, hypokalcemi, anorexi	Mindre vanliga
Psykiska störningar	Förvirring, delirium, depersonalisering, oro, sömnlöshet, nervositet	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, dysgeusi	Vanliga
	Koma, cerebrovaskulär händelse, transitorisk ischemisk attack, synkop, myoklonus, hypestesi, parestesi, yrsel	Mindre vanliga
Ögon	Glaukom, konjunktivit	Mindre vanliga
Öron och balansorgan	Öronproblem	Mindre vanliga
Hjärtat	Hjärtstillestånd, arytmi, förmaksfladder.	Mindre vanliga
Blodkärl	Hypertension, hypotension	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Lungödem, astma, dyspné, epistaxis, hosta	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Rektal blödning, kolit, diarré, gastrit, dyspepsi, dysfagi, magsmärtor, förstoppning, illamående, kräkningar, muntorrhet, mag-tarmproblem	Mindre vanliga
	Magtarmblödning	Ingen känd frekvens
Hud och subkutan vävnad	Klåda	Vanliga
	Bullös dermatit, alopeci, hirsutism, utslag, hyperhidros	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Artralgi, ledstelhet, ryggsmärta, muskelryckningar, myalgi	Mindre vanliga
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Bröstsmärta, erektil dysfunktion	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Gångsvårighet, perifera ödem, smärta, smärta på injektionsstället, pyrexi, bröstsmärta, försämrat tillstånd, asteni, sjukdomskänsla, törst	Mindre vanliga
Undersökningar	Förlängd blödningstid, förhöjt aspartataminotransferas, anormala laboratorietest, viktminskning	Mindre vanliga
	Ökning av kreatinin i blodet*	Mindre vanliga
	Ökad kalciumfosfatprodukt	Vanliga

* Denna biverkan har observerats i studier hos predialyspatienter (se även avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Överdosering av parikalcitol kapslar kan resultera i hyperkalcemi, hyperkalciuri, hyperfosfatemi och översuppression av paratyreoideahormon.Stora doser av kalcium och fosfat samtidigt med parikalcitol kapslar kan resultera i motsvarande abnormiteter.

Behandling av patienter med klinisk signifikant hyperkalcemi innefattar omedelbar dosreduktion eller uppehåll i parikalcitolbehandling. Vidare inkluderar behandlingen diet med lågt kalciuminnehåll, utsättande av kalciumtillskott, patientmobilisering, kontroll av vätske- och elektrolytbalans, analys av elektrokardiografiska abnormaliteter (kritiskt för patienter som får digitalis) och hemodialys eller peritonealdialys mot kalciumfritt dialysat.

Tecken och symptom på vitamin D-intoxikation associerad med hyperkalcemi innefattar:

Tidig: Svaghet, huvudvärk, trötthet, illamående, kräkningar, muntorrhet, förstoppning, muskelsmärta, skelettsmärta och metallsmak.

Sen: Anorexi, viktminskning, konjunktivit (förkalkning), pankreatit, fotofobi, rinorré, klåda, hypertermi, minskad libido, förhöjt BUN, hyperkolesterolemi, förhöjt ASAT och ALAT, ektopisk förkalkning, hypertension, hjärtarytmier, trötthet, död och i sällsynta fall öppen psykos.

Serumkalciumnivåer ska monitoreras frekvent till dess normokalcemi uppnås.

Parikalcitol avlägsnas inte i klinisk signifikant omfattning vid dialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiparatyreoideamedel, ATC-kod: H05BX02

Verkningsmekanism

Parikalcitol är en syntetisk, biologiskt aktiv vitamin D-analog till calcitriol med modifieringar i sidokedjan (D₂) och A-ringen (19-nor). Till skillnad från calcitriol är parikalcitol en selektiv vitamin D-receptor (VDR)-aktiverare. Parikalcitol uppreglerar selektivt VDR i bisköldkörteln utan att öka VDR i tarmen och är mindre aktiv vid benresorption. Parikalcitol uppreglerar också kalciumavkännande receptor i bisköldkörteln. Detta resulterar i att parikalcitol reducerar paratyreoideahormon (PTH)-nivåerna genom att hämma paratyreoideas proliferation och minska PTH-syntes och -sekretion, med minimal inverkan på kalcium- och fosfatnivåer. Parikalcitol verkar också direkt på bencellerna för att bibehålla benvolym och förbättra mineraliseringen. Korrektion av abnorma PTH-nivåer, med normalisering av kalcium- och fosfathemostas, kan förebygga eller behandla metabolisk bensjukdom associerad med kronisk njursjukdom.

Klinisk effekt och säkerhet

Kronisk njursjukdom stadie 3-4

Primär effektvariabel, reduktion från basnivå iPTH med ≥ 30 % vid minst två konsekutiva tillfällen, uppnåddes av 91 % av patienter behandlade med parikalcitol kapslar och 13 % av patienter, som fick placebo (p< 0,001). Benspecifikt alkaliskt fosfatas i serum och serum-osteokalcin var signifikant sänkta (p< 0,001) hos patienter behandlade med parikalcitolkapslar i jämförelse med placebo, vilket associeras med korrektion av hög benomsättning på grund av sekundär hyperparatyreoidism. Någon försämring av njurfunktionsparametrarna för beräknad glomerulusfiltrationshastighet (med MDRD-formel) och serumkreatinin för patienter behandlade med parikalcitol kapslar i förhållande till placebobehandlade patienter kunde inte uppmätas. Signifikant fler patienter behandlade med parikalcitol kapslar fick reduktion av proteinuri, mätt med semikvantitativ teststicka, i jämförelse med placebobehandlade patienter.

Kronisk njursjukdom stadie 5

Primär effektvariabel, reduktion från basnivå iPTH med ≥ 30 % vid minst två konsekutiva tillfällen uppnåddes av 88 % av patienter behandlade med parikalcitol kapslar och 13 % av patienter, som fick placebo (p< 0,001).

Pediatrisk kliniska data vid behandling av barn med parikalcitol injektionsvätska (IV)

Säkerhet och effekt av parikalcitol IV undersöktes i en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 29 patienter i åldern 5-19 år med njursjukdom i slutstadiet som behandlades med hemodialys. De sex yngsta parikalcitol IV-behandlade patienterna i studien var 5-12 år. Vid basvärde för iPTH-nivå mindre än 500 pg/ml var den initiala parikalcitol IV-dosen 0,04 mikrogram/kg tre gånger i veckan och vid basvärde för iPTH-nivå ≥ 500 pg/ml var den initiala parikalcitol IV-dosen 0,08 mikrogram/kg tre gånger i veckan. Dosen av parikalcitol IV justerades med 0,04 mikrogram/kg baserat på serumnivåer av iPTH, kalcium och Ca x P. 67 % av de parikalcitol IV-behandlade patienterna och 14 % av de placebobehandlade patienterna fullföljde studien. 60 % av patienterna i parikalcitol IV-gruppen och 21 % av patienterna i placebogruppen hade två på varandra följande 30 %-iga sänkningar av iPTH relaterat till basvärde. 71 % av patienterna i placebogruppen fick utgå ur studien till följd av stora stegringar av iPTH-nivåer. Inga patienter i vare sig parikalcitol IV-gruppen eller placebogruppen utvecklade hyperkalcemi. Det finns inga data över patienter under 5 år.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Parikalcitol absorberas väl. Hos friska frivilliga är absolut biotillgänglighet i medeltal approximativt 72 % efter oral administration av parikalcitol 0,24 mikrog/kg; maximal plasmakoncentration (C_max) var 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) efter tre timmar, ytan under koncentrations-tidkurvan (AUC_0-∞) var 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Absolut biotillgänglighet i medeltal hos hemodialys- och peritonealdialyspatienter är approximativt 79 % respektive 86 % med övre gräns för 95 % konfidensintervall på 93 % respektive 112 %. En studie av påverkan av födointag hos friska frivilliga tyder på att C_maxoch AUC_0-∞var oförändrade när parikalcitol administrerades tillsammans med fettrik måltid i jämförelse med fasta. Därför kan Paricalcitol Alternova kapslar tas oberoende av födointag.

Hos friska frivilliga steg C_maxoch AUC_0-∞för parikalcitol proportionellt över dosintervallet från 0,06 till 0,48 mikrog/kg. Efter multipel dosering, antingen dagligen eller tre gånger i veckan, uppnåddes steady-state inom sju dagar hos friska frivilliga.

Distribution

Parikalcitol är i stor utsträckning bunden till plasmaproteiner (> 99 %). Förhållandet mellan koncentrationen av parikalcitol i blod och i plasma var i genomsnitt 0,54 över koncentrationsintervallet 0,01 till 10 ng/ml (0,024 till 24 pmol/ml), vilket tyder på att mycket lite av läkemedlet är bundet till blodkroppar. Medeldistributionsvolymen efter en dos av 0,24 mikrog/kg parikalcitol till friska frivilliga var 34 liter.

Metabolism

Efter oral administration av en dos på 0,48 mikrog/kg av ³H-parikalcitol metaboliserades modersubstansen i stor utsträckning med endast omkring 2 % av dosen eliminerad oförändrad i feces och inte någon modersubstans återfunnen i urinen. Approximativt 70 % av radioaktiviteten eliminerades via feces och 18 % återfanns i urinen. Merparten av systemexponeringen kom från modersubstansen. Två, i förhållande till parikalcitol, mindre metaboliter detekterades i human plasma. En metabolit identifierades vara 24(R)-hydroxy-parikalcitol, medan den andra metaboliten var oidentifierad. 24(R)-hydroxy-parikalcitol är mindre aktiv i enin vivo råttmodell för PTH suppression.

In vitro data tyder på att parikalcitol metaboliseras av många leverenzym och icke-leverenzym inkluderande mitokondriell CYP24 såväl som CYP3A4 och UGT1A4. Identifierade metaboliter inkluderar produkt från 24(R)-hydroxylering såväl som 24,26- och 24,28-dihydroxilation och direkt glukuronidering.

Eliminering

Hos friska frivilliga var parikalcitols medeleliminationshalveringstid fem till sju timmar för dosintervallet 0,06 till 0,48 mikrog/kg. Graden av ackumulering överensstämde med halveringstid och doseringsfrekvens. Hemodialys har väsentligen inte någon effekt på elimineringen av parikalcitol.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Parikalcitols farmakokinetik har inte studerats hos patienter över 65 år.

Pediatrisk population

Parikalcitols farmakokinetik har inte studerats hos patienter under 18 år.

Kön

Parikalcitols farmakokinetik efter enstaka doser i området 0,06 till 0,48 mikrogram/kg var könsoberoende.

Leverinsufficiens

I en studie genomförd med parikalcitol för intravenöst bruk jämfördes disposition av parikalcitol (0,24 mikrog/kg) hos patienter med mild (n=5) och moderat (n=5) leverinsufficiens (enligt Child-Pugh-metod) med patienter med normal leverfunktion (n=10). Farmakokinetiken för obunden parikalcitol i denna studie var likartad oberoende av grad av leverfunktion, som utvärderades. Någon dosjustering erfordras inte för patienter med mild till moderat leverinsufficiens. Hur svår leverinsufficiens påverkar parikalcitols farmakokinetik har ej studerats.

Njurinsufficiens

Parikalcitols farmakokinetik efter endosadministrering fastställs för patienter med CKD stadie 3 eller moderat njurinsufficiens (n=15, GFR=36,9 till 59,1 ml/min/1,73 m²), CKD stadie 4 eller allvarlig njurinsufficiens (n=14, GFR=13,1 till 29,4 ml/min/1.73 m²) och CKD 5 eller njursjukdom i slutstadium [n = 14 i hemodialys (HD) och n = 8 i peritonealdialys (PD)]. I likhet med endogent 1,25(OH)₂D₃, påverkades farmakokinetiken för parikalcitol vid oral administration signifikant av njurinsufficiens, se Tabell 5. I jämförelse med friska personer, visade patienter med CKD stadie 3, 4 och 5 sänkt CL/F och ökad halveringstid.

Tabell 5. Jämförelse mellan farmakokinetiska parametrar (Medelvärde ± SD) hos patienter med olika stadier av njurinsufficiens och friska frivilliga

Farmakokinetisk parameter	Friska frivilliga	CKD Stadie 3	CKD Stadie 4	CKD Stadie 5
				HD	PD
n	25	15	14	14	8
Dos (mikrog/kg)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240
CL/F (L/h)	3,6 ± 1,0	1,8 ± 0,5	1,5 ± 0,4	1,8 ± 0,8	1,8 ± 0,8
t½(h)	5,9 ± 2,8	16,8 ± 2,6	19,7 ± 7,2	13,9 ± 5,1	17,7 ± 9,6
fu* (%)	0,06 ± 0,01	0,06 ± 0,01	0,07 ± 0,02	0,09 ± 0,04	0,13 ± 0,08
* Mätt vid 15 nM parikalcitolkoncentration.

Parikalcitols farmakokinetiska profil vid kronisk njursjukdom, stadie 3 till 5 var jämförbar vid oral administrering av parikalcitol kapslar. Därför erfordras inte någon dosjustering utöver vad som rekommenderas (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Påtagliga effekter vid toxicitetsstudier med upprepad dos till gnagare och hund kunde i allmänhet relateras till parikalcitols kalcemiska aktivitet. Effekter som inte är relaterade till hyperkalcemi inkluderar minskat antal vita blodkroppar och tymusatrofi hos hund och ändrade APTT-värden (ökade hos hund och sänkta hos råtta). Förändringar av vita blodkroppar observerades inte vid kliniska prövningar av parikalcitol.

Parikalcitol påverkade ej fertilitet hos råtta och det fanns inga tecken på teratogen effekt hos råtta och kanin. Höga doser av andra vitamin D-preparat som givits till dräktiga djur resulterade i teratogenicitet. Parikalcitol visades påverka fetal livskraft samt bidra till en signifikant ökning av peri- och postnatal mortalitet hos råtta, när det gavs i toxiska doser till modern.

Parikalcitol visade inte genotoxisk potential vid ett antal genotoxicitetstesterin vitro och in vivo.

Karcinogenicitetsstudier av gnagare indikerade ej specifika risker för humant bruk.

Administrerade doser och/eller systemisk exponering av parikalcitol var något högre än terapeutiska doser/systemisk exponering.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

Kapselns innehåll:

Etanol

Vattenfri

Butylhydroxitoluen;

Medellångkedjiga triglycerider

Kapselns skal:

Gelatin

Vattenfri glycerol

Titandioxid (E171)

1 mikrogram kapsel:järnoxid, svart (E172)

2 mikrogram kapsel: järnoxid, gul (E172); järnoxid, röd (E172)

4 mikrogram kapsel: järnoxid, gul (E172)

Ej relevant.

2 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blister (PVC/PE/PVDC/Alu): 7, 28 eller 30 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Alternova A/S

Lodshusvej 11

4320 Skælskør

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

1 mikrogram: 49868

2 mikrogram: 49869

4 mikrogram: 49870

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-03-17/

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-03-17