Piperacillin/Tazobactam Hospira
Produktresumé
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Piperacillin/Tazobactam Hospira 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller piperacillin (som natriumsalt) motsvarande 2 g och tazobaktam (som natriumsalt) motsvarande 0,25 g.
Varje injektionsflaska med Piperacillin/Tazobactam Hospira 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning innehåller 4,72 mmol (109 mg) natrium.
Hjälpämnen:
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Pulver till infusionsvätska, lösning
Vitt till benvitt pulver.
4. KLINISKA UPPGIFTER
Terapeutiska indikationer
Piperacillin/tazobaktam Hospira är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 2 års ålder (se avsnitt 4.2 och 5.1):
Vuxna och ungdomar
- Svår pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni
- Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit)
- Komplicerade intraabdominella infektioner
- Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive fotinfektioner hos diabetiker)
Behandling av patienter med bakteremi som förekommer i samband med, eller misstänks ha samband med, någon av ovanstående infektioner.
Piperacillin/tazobactam kan användas vid behandlingen av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.
Barn i åldrarna 2 till 12 år
- Komplicerade intraabdominella infektioner
Piperacillin/tazobactam kan användas vid behandlingen av neutropena barn med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.
Officiella riktlinjer för användning av antibakteriella medel ska beaktas.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Dosen och frekvensen för piperacillin/tazobactam beror på infektionens svårighetsgrad och lokalisering samt förväntade patogener.
Vuxna och ungdomar
Infektioner
Vanlig dos är 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam givet var 8:e timme.
För nosokomial pneumoni och bakterieinfektioner hos neutropena patienter är den rekommenderade dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam administrerat var 6:e timme. Denna regim kan även användas för att behandla patienter med andra indicerade infektioner när dessa är särskilt svåra.
I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och rekommenderad dos för vuxna och ungdomar per indikation eller tillstånd:
Behandlingsfrekvens |
Piperacillin/tazobactam 4 g/0,5 g |
Var 6:e timme |
Svår pneumoni |
Neutropena vuxna med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion. |
|
Var 8:e timme |
Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) |
Komplicerade intraabdominella infektioner |
|
Hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive diabetesfotinfektioner) |
Nedsatt njurfunktion
Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande):
Kreatininclearance (ml/min) |
Piperacillin/tazobactam (rekommenderad dos) |
>40 |
Ingen dosjustering behövs |
20–40 |
Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 8:e timme |
<20 |
Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 12:e timme |
För patienter på hemodialys ska ytterligare en dos piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g administreras efter varje dialystillfälle eftersom hemodialys avlägsnar 30–50 % av piperacillinet på 4 timmar.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 5.2).
Äldre
Ingen dosjustering behövs för äldre med normal njurfunktion eller kreatininclearancevärden över 40 ml/min.
Pediatrisk population (2–12 års ålder)
Infektioner
I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och dos per kroppsvikt för barn som är 2–12 år per indikation eller tillstånd:
Dos per vikt och behandlingsfrekvens |
Indikation/tillstånd |
80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 6:e timme |
Neutropena barn med feber som misstänks bero på bakterieinfektioner* |
100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 8:e timme |
Komplicerade intraabdominella infektioner* |
* Får inte överskrida maximum 4 g/0,5 g per dos under 30 minuter.
Nedsatt njurfunktion
Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande):
Kreatininclearance (ml/min) |
Piperacillin/tazobactam (rekommenderad dos) |
>50 |
Ingen dosjustering behövs. |
50 |
70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam/kg var 8:e timme. |
För barn på hemodialys ska ytterligare en dos om 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg administreras efter varje dialystillfälle.
Användning till barn under 2 år
Säkerheten och effekten för piperacillin/tazobactam hos barn i åldern 0–2 år har inte fastställts.
Inga data från kontrollerade kliniska studier finns tillgängliga.
Behandlingslängd
Den vanliga behandlingslängden för de flesta indikationer ligger inom intervallet 5–14 dagar. Behandlingslängden ska dock anpassas efter infektionens svårighetsgrad, patogen(er) och patientens kliniska och bakteriologiska förlopp.
Administreringssätt
Piperacillin/tazobactam 2 g/0,25 g administreras med intravenös infusion (i 30 minuter).
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna, något annat penicillin – antibakteriellt medel eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Akut allvarlig allergisk reaktion mot något annat beta-laktamantibiotika (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) i anamnesen.
4.4 Varningar och försiktighet
Valet av piperacillin/tazobaktam för behandlingen av en enskild patient ska innefatta en bedömning av hur lämpligt det är att använda ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin baserat på sådana faktorer som infektionens allvarlighetsgrad och prevalensen för resistens mot andra lämpliga antibakteriella medel.
Innan behandling inleds med piperacillin/tazobaktam ska noggrann förfrågan göras om tidigare överkänslighetsreaktioner mot penicilliner, andra beta-laktampreparat (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) och andra allergener. Allvarliga och i vissa fall dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska/anafylaktoida [inklusive chock] reaktioner) har rapporterats hos patienter som har behandlats med penicillin inklusive piperacillin/tazobaktam. Dessa reaktioner inträffar oftare hos personer med tidigare känd överkänslighet mot multipla allergener. Svåra överkänslighetsreaktioner kräver utsättning av antibiotikumet och kan kräva administrering av epinefrin och andra akutåtgärder.
Allvarliga hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och en läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom har rapporterats hos patienter som fått piperacillin/tazobaktam (se avsnitt 4.8). Om patienter utvecklar hudutslag bör de övervakas noga och piperacillin/tazobaktam avbrytas om hudförändringarna förvärras.
Antibiotikainducerad pseudomembranös kolit kan manifesteras genom svår ihållande diarré som kan vara livshotande. Symtom på pseudomembranös kolit kan debutera under eller efter antibakteriell behandling. I dessa fall ska piperacillin/tazobaktam sättas ut.
Behandling med piperacillin/tazobaktam kan leda till utveckling av resistenta organismer som kan orsaka superinfektioner.
Blödningsmanifestationer har förekommit hos vissa patienter som erhållit beta-laktamantibiotika. Dessa reaktioner har ibland satts i samband med avvikande resultat vid koagulationstester, t.ex. koagulationstid, trombocytaggregation och protrombintid, och det är mera sannolikt att de förekommer hos patienter med njurinsufficiens. Om blödningsmanifestationer förekommer ska antibiotikumet sättas ut och lämplig behandling ges.
Leukopeni och neutropeni kan inträffa, speciellt under långvarig behandling: därför bör hematopoesfunktionen kontrolleras regelbundet.
Liksom vid behandling med andra penicilliner kan neurologiska komplikationer i form av kramper förekomma när höga doser administreras, i synnerhet hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Varje injektionsflaska Piperacillin/Tazobactam Hospira 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning
innehåller 4,72 mmol (109 mg) natrium. Hänsyn ska tas till detta för patienter som ordinerats saltfattig kost.
Hypokalemi kan förekomma hos patienter med låga kaliumnivåer eller patienter som samtidigt erhåller läkemedel som kan sänka kaliumnivåerna; regelbundna elektrolytbestämningar kan vara tillrådligt hos sådana patienter.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Icke-depolariserande muskelrelaxerande medel
Vid samtidig användning av piperacillin och vekuron har piperacillin misstänkts kunna förlänga den neuromuskulära blockad som orsakas av vekuron. På grund av likartade verkningsmekanismer förväntas att den neuromuskulära blockad som produceras av icke-depolariserande muskelrelaxerande medel kan förlängas i närvaro av piperacillin.
Orala antikoagulantia
Under samtidig administrering av heparin, perorala antikoagulantia eller andra substanser som kan påverka koagulationssystemet, inklusive trombocytfunktion, bör lämpliga koagulationstester utföras oftare och kontrolleras regelbundet.
Metotrexat:
Piperacillin kan reducera utsöndringen av metotrexat: därför bör serumnivåer av metotrexat kontrolleras hos patienterna för att undvika toxicitet mot substansen.
Probenecid
Liksom med andra penicilliner ger samtidig administrering av probenecid och piperacillin/tazobaktam en längre halveringstid och lägre njurclearance både för piperacillin och tazobaktam. De maximala koncentrationerna i plasma påverkas inte för någon av substanserna.
Aminoglykosider
Piperacillin, antingen som monoterapi eller tillsammans med tazobaktam, ändrade inte signifikant farmakokinetiken för tobramycin hos patienter med normal njurfunktion och med lindrig eller måttlig njurinsufficiens. Farmakokinetiken för piperacillin, tazobaktam och M1-metaboliten ändrades inte heller signifikant genom administrering av tobramycin.
Inaktiveringen av tobramycin och gentamicin med piperacillin har påvisats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.
För information som är relaterad till administreringen av piperacillin/tazobaktam tillsammans med aminoglykosider, se avsnitt 6.2.
Vankomycin
Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan piperacillin/tazobaktam och vankomycin.
Effekter på laboratorietester
Icke-enzymatiska metoder för mätning av glukos i urin kan leda till falskt positiva resultat liksom med andra penicilliner. Därför krävs enzymatisk mätning av glukos i urin vid behandling med piperacillin/tazobaktam.
Ett antal kemiska mätmetoder för protein i urin kan leda till falskt positiva resultat. Proteinmätning med sticka påverkas inte.
Direkt Coombs test kan vara positivt.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-tester kan leda till falskt positiva resultat för patienter som erhåller piperacillin/tazobaktam. Polysackarider och polyfuranoser som inte härrör från Aspergillus har rapporterats korsreagera med Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-test.
Positiva testresultat för de analyser som anges ovan hos patienter som erhåller piperacillin/tazobaktam ska bekräftas med andra diagnostiska metoder.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av piperacillin/tazobaktam till gravida kvinnor.
Djurstudier har visat utvecklingstoxikologiska effekter men inga tecken på teratogenicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3).
Piperacillin och tazobaktam passerar placenta. Piperacillin/tazobaktam ska användas under graviditet endast då det är tydligt indicerat, dvs. endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för den gravida kvinnan och fostret.
Amning
Piperacillin utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Koncentrationerna av tazobaktam i bröstmjölk har inte studerats. Kvinnor som ammar ska behandlas endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för kvinnan och barnet.
Fertilitet
En fertilitetsstudie på råttor visade ingen effekt på fertilitet och parning efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Den vanligaste rapporterade biverkningen är diarré (förekommer hos 1 av 10 patienter).
Bland de mest allvarliga biverkningarna förekommer pseudomembranös kolit och toxisk epidermal nekrolys hos 1 till 10 av 10 000 patienter. Frekvensen för pancytopeni, anafylaktisk chock och Stevens-Johnsons syndrom kan inte beräknas från tillgänglig data.
I nedanstående tabell redovisas biverkningar per organsystem och MedDRA-terminologi. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Organsystemklass |
Mycket vanliga ≥1/10 |
Vanliga ≥1/100, <1/10 |
Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100 |
Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000 |
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) |
Infektioner och infestationer |
|
candidiasis |
|
|
|
Blodet och lymfsystemet |
|
Trombocyto-peni, anemi, positivt direkt Coombs test, förlängd aktiverad partiell trombo-plastintid |
leukopeni, förlängd protrombintid |
agranulocytos, epistaxis |
pancytopeni, neutropeni, purpura, förlängd blödningstid, hemolytisk anemi, eosinofili, trombocytos |
Immunsystemet |
|
|
|
|
anafylaktoid reaktion, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid chock, anafylaktisk chock, överkänslighet |
Metabolism och nutrition |
|
sänkt blodalbumin, sänkt totalt blodprotein |
hypokalemi, sänkt blodglukos |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
huvudvärk, sömnlöshet |
|
|
|
Blodkärl |
|
|
hypotoni, tromboflebit, flebit, blodvallning |
|
|
Magtarmkanalen |
diarré |
buksmärta, kräkning, illamående, förstoppning, dyspepsi |
|
pseudomembranös kolit, stomatit |
|
Lever och gallvägar |
|
förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartatamin-otransferas, förhöjt alkalinfos-fatas i blodet |
förhöjt blodbilirubin |
|
hepatit, gulsot, förhöjt gammaglutamyltransferas |
Hud och subkutan vävnad |
|
utslag, klåda |
erythema multiforme, nässelfeber, makulopapulärt utslag |
toxisk epidermal nekrolys |
Stevens-Johnsons syndrom, bullös dermatit, läkemedels-reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) |
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
|
artralgi, myalgi |
|
|
Njurar och urinvägar |
|
förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea |
|
|
njursvikt, tubulointerstitiell nefrit |
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
feber, reaktion vid injektions-stället |
frossa |
|
|
Behandling med piperacillin har satts i samband med en ökad förekomst av feber och utslag hos patienter med cystisk fibros.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Symtom
Det finns efter lansering rapporter om överdosering av piperacillin/tazobaktam. Merparten av dessa patienter upplevde illamående, kräkningar och diarré, vilket även har rapporterats efter rekommenderade terapeutiska doser. Ökad neuromuskulär retbarhet eller kramper kan uppträda om högre doser än vad som rekommenderas ges intravenöst (särskilt vid njursvikt).
Behandling
Vid överdos skall behandling med piperacillin/tazobaktam avbrytas. Det finns ingen känd specifik antidot.
Behandlingen vid överdosering ska vara understödjande och symptomatisk enligt patientens kliniska bild.
Höga serumkoncentrationer av antingen piperacillin eller tazobaktam kan minskas med hjälp av hemodialys (se avsnitt 4.4).
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, kombinationer av penicilliner inklusive beta-laktamashämmare: ATC-kod: J01C R05
Verkningsmekanism
Piperacillin, ett semi-syntetiskt bredspektrumpenicillin, verkar bakteriedödande genom att hämma både septum och cellväggssyntes.
Tazobaktam, en beta-laktam som strukturellt liknar penicilliner, är en hämmare av många beta-laktamaser, som vanligtvis orsakar resistens mot penicilliner och cefalosporiner, men det hämmar inte AmpC-enzymer eller metallo-beta-laktamaser..Tazobaktam utökar piperacillinets antibakteriella spektrum så att det även omfattar många beta-laktamasproducerande bakterier som uppvisar en resistens mot piperacillin ensamt.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Tiden över minimal hämmande koncentration (T>MIC) anses vara den främsta farmakodynamiska avgörande faktorn för piperacillinets effekt.
Resistensmekanism
De två huvudsakliga resistensmekanismerna för piperacillin/tazobaktam är:
Inaktivering av piperacillinkomponenten av de beta-laktamaser som inte hämmas av tazobaktam: beta-laktamaser i molekylklass B, C och D. Dessutom ger tazobaktam inte skydd mot beta-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) i enzymgrupperna molekylklass A och D.
Förändring av penicillinbindande proteiner (PBP) som resulterar i minskning av piperacillinets affinitet för det molekylära målet i bakterierna.
Dessutom kan förändringar i bakteriemembranets permeabilitet samt effluxpumpsmekanismer orsaka eller bidra till bakteriell resistens mot piperacillin/tazobaktam, i synnerhet hos gramnegativa bakterier.
Brytpunkter
EUCAST kliniska MIC-brytpunkter för piperacillin/tazobaktam (2009-12-02, v 1). För känslighetstest är koncentrationen tazobaktam konstant vid 4 mg/l |
|
Patogen |
Artrelaterade brytpunkter (S≤/R>) |
Enterobacteriaceae |
8/16 |
Pseudomonas |
16/16 |
Gramnegativa och grampositiva anaerober |
8/16 |
Icke Artrelaterade brytpunkter |
4/16 |
Känsligheten för streptococci kommer från känsligheten för penicillin.
Känsligheten för staphylococci kommer från känsligheten för oxacillin.
Känslighet
Förekomst av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för vissa arter, och lokal information avseende resistenssituationen är önskvärd, speciellt vid behandling av allvarliga infektioner. Expertråd bör inhämtas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid vissa infektioner kan ifrågasättas.
Grupper av relevanta species enligt känslighet för piperacillin/tazobaktam |
VANLIGTVIS KÄNSLIGA ARTER |
Aeroba grampositiva mikroorganismer |
Enterococcus faecalis |
Listeria monocytogenes |
Staphylococcus aureus, meticillinkänslig£ |
Staphylococcus-arter, koagulasnegativ, meticillinkänslig |
Streptococcus pyogenes |
Grupp B-streptokocker |
Aeroba gramnegativa mikroorganismer |
Citrobacter koseri |
Haemophilus influenza |
Moraxella catarrhalis |
Proteus mirabilis |
Anaeroba grampositiva mikroorganismer |
Clostridium-arter |
Eubacterium-arter |
Peptostreptococcus-arter |
Anaeroba gramnegativa mikroorganismer |
Bacteroides fragilis-gruppen |
Fusobacterium-arter |
Porphyromonas-arter |
Prevotella-arter |
ARTER FÖR VILKA FÖRVÄRVAD RESISTENS KAN VARA ETT PROBLEM |
Aeroba grampositiva mikroorganismer |
Enterococcus faecium$,+ |
Streptococcus pneumoniae |
Streptococcus viridans-grupp |
Aeroba gramnegativa mikroorganismer |
Acinetobacter baumannii$ |
Burkholderia cepacia |
Citrobacter freundii |
Enterobacter-arter |
Escherichia coli |
Klebsiella pneumonia |
Morganella morganii |
Proteus vulgaris |
Providencia ssp. |
Pseudomonas aeruginosa |
Serratia-arter |
NATURLIGT RESISTENTA ARTER |
Aeroba grampositiva mikroorganismer |
Corynebacterium jeikeium |
Aeroba gramnegativa mikroorganismer |
Legionella-arter |
Stenotrophomonas maltophilia+,$ |
Övriga mikroorganismer |
Chlamydophilia pneumonia |
Mycoplasma pneumonia |
$ Arter som visar naturlig intermediär känslighet. + Arter för vilka höga resistenstal (mer än 50 %) har observerats i ett eller flera områden/länder/regioner inom EU. £ Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot piperacillin/tazobaktam. |
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Maximal koncentration av piperacillin och tazobaktam efter 4 g/0,5 g som administreras under 30 minuter genom intravenös infusion är 298 µg/ml respektive 34 µg/ml.
Distribution
Både piperacillin och tazobaktam är till omkring 30% bundet till plasmaproteiner. Proteinbindningen påverkas inte vare sig för piperacillin eller tazobaktam av förekomsten av den andra föreningen. Proteinbindningen av tazobaktams metabolit är försumbar.
Piperacillin/tazobaktam distribueras i stor utsträckning i vävnader och kroppsvätskor inklusive tarmslemhinna, gallblåsa, lunga, galla och skelett. Genomsnittliga vävnadskoncentrationer är i allmänhet 50 till 100 % av koncentrationerna i plasma. Distributionen till cerebrospinalvätska är låg hos patienter med icke inflammerade meninger liksom för andra penicilliner.
Biotransformation
Piperacillin metaboliseras till en desetyl-metabolit, som är mindre mikrobiologiskt aktiv. Tazobaktam metaboliseras till en enda metabolit, som har visats vara mikrobiologiskt inaktiv.
Elimination
Piperacillin och tazobaktam utsöndras via njurarna genom glomerulär filtration och tubulär sekretion.
Piperacillin utsöndras snabbt som oförändrad substans och 68% av den tillförda dosen återfinns i urinen. Tazobaktam och dess metabolit elimineras primärt genom utsöndring via njurarna, varvid 80% av den tillförda dosen återfinns som oförändrad substans och återstoden som den enda metaboliten. Piperacillin, tazobaktam och desetylpiperacillin utsöndras även via gallan.
Efter enstaka och upprepade doser av piperacillin/tazobaktam till friska frivilliga, varierade halveringstiden i plasma för piperacillin and tazobaktam från 0,7 till 1,2 timmar och den påverkades inte av dosen eller infusionstiden. Elimineringshalveringstiden för både piperacillin och tazobaktam ökar med avtagande renalt clearance.
Piperacillins farmakokinetik ändras inte signifikant vid samtidig administration av tazobaktam. Piperacillin verkar reducera clearance av tazobaktam något.
Särskilda populationer
Halveringstiden för piperacillin och för tazobaktam ökar med omkring 25 % respektive 18 % hos patienter med levercirros jämfört med friska försökspersoner.
Halveringstiden för piperacillin och tazobaktam ökar med minskande kreatininclearance. Ökningen av halveringstid är tvåfaldig för piperacillin och fyrfaldig för tazobaktam vid kreatininclearance under 20 ml/min jämfört med patienter med normal njurfunktion.
Hemodialys avlägsnar 30 % till 50 % av piperacillin-/tazobaktamdosen och ytterligare 5 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit. Peritonealdialys avlägsnar omkring 6 % av piperacillindosen och 21 % av tazobaktamdosen och ytterligare upp till 18 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit.
Pediatrisk population
I en populationsfarmakokinetisk analys var beräknad clearance för 9 månader gamla till 12 år gamla patienter jämförbar med clearance för vuxna med ett populationsmedelvärde (SE) på 5,64 (0,34) ml/min/kg. Beräknad clearance för piperacillin är 80 % av detta värde för pediatriska patienter i åldrarna 2–9 månader. Populationsmedelvärdet (SE) för distributionsvolymen för piperacillin är 0,243 (0,011) l/kg och är oberoende av ålder.
Äldre
Den genomsnittliga halveringstiden för piperacillin och tazobaktam var 32 % respektive 55 % längre hos äldre jämfört med yngre försökspersoner. Denna skillnad kan bero på åldersrelaterade förändringar av kreatininclearance.
Etniskt ursprung
Ingen skillnad i farmakokinetiken för piperacillin eller tazobaktam observerades mellan asiatiska (n=9) och kaukasiska (n=9) friska frivilliga personer som erhöll enstaka doser på 4 g/0,5 g.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Prekliniska studier avseende allmäntoxicitet och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med piperacillin/tazobaktam.
En fertilitets- och generell reproduktionsstudie på råttor med användning av intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam rapporterade mindre djurkullar och ett ökat antal foster med försenad benbildning och revbensvariationer, åtföljd av toxicitet hos modern. Fertiliteten hos F1-generationen och fosterutveckling i F2-generationen påverkades inte.
Teratogenicitetsstudier med användning av intravenös administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam på mus och råtta ledde till smärre reduktioner av råttfostrens vikt vid doser som var toxiska för modern men inga teratogena effekter påvisades.
Peri/postnatal utveckling var försämrad (lägre vikt hos avkomman, ökat antal dödfödslar, högre dödlighet hos avkomman) samtidigt med toxicitet hos modern efter intraperitoneal administration av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam till råtta.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Inga.
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
När piperacillin/tazobaktam administreras samtidigt som ett annat antibiotikum (t ex aminoglykosid), måste substanserna administreras separat. Om beta-laktamantibiotika blandas med en aminoglykosid in vitro kan det leda till väsentlig inaktivering av aminoglykosiden.
Piperacillin/tazobaktam skall inte blandas med andra substanser i en spruta eller infusionsflaska eftersom kompatibilitet inte har fastställts.
Piperacillin/tazobaktam skall ges via ett separat infusionsset om andra läkemedel ges samtidigt, om inte kompatibilitet är visad.
På grund av kemisk instabilitet ska piperacillin/tazobaktam inte användas i lösningar som enbart innehåller natriumbikarbonat.
Ringer laktatlösning är inte kompatibel med piperacillin/tazobaktam.
Piperacillin/tazobaktam ska inte tillsättas till blodprodukter eller albuminhydrolysater.
6.3 Hållbarhet
Oöppnad injektionsflaska: 2 år
Spädd infusionslösning
Kemisk och bruksstabilitet har visats för beredd lösning i 24 timmar vid förvaring i kylskåp (2-8°C).
Ur mikrobiologisk synvinkel skall produkten användas omedelbart efter öppnandet. Om produkten inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2ºC till 8ºC, såvida spädningen inte utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning/spädning finns i avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Typ I injektionsflaskor av glas med en bromobutylgummikork och flip-off lock.
Förpackningsstorlekar: 1 eller 12 injektionsflaskor per förpackning.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Beredning och spädning ska ske under aseptiska förhållanden. Lösningen ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Lösningen ska användas endast om lösningen är klar och fri från partiklar.
Intravenöst bruk
Bered varje injektionsflaska med den volym spädningsvätska som anges i nedanstående tabell. Använd en av de kompatibla spädningsvätskorna för beredning. Snurra tills pulvret är upplöst (uppgifter om hantering finns nedan).
Injektionsflaskans innehåll |
Volym spädningsvätska* som ska tillsättas injektionsflaskan |
2 g / 0,25 g (2 g piperacillin och 0,25 g tazobaktam) |
10 ml |
* Kompatibla spädningsvätskor för beredning:
-
natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska
-
sterilt vatten för injektionsvätskor(1)
-
glukos 5 %
(1)Maximal rekommenderad volym sterilt vatten för injektionsvätskor per dos är 50 ml.
De färdigberedda lösningarna dras upp från injektionsflaskan med en spruta. Vid beredning enligt anvisningarna kommer det innehåll från injektionsflaskan som dras upp i sprutan att ge den angivna mängden piperacillin och tazobaktam.
De beredda lösningarna kan spädas ytterligare till önskad volym (t.ex. 50 ml till 150 ml) med en av följande kompatibla spädningsvätskor:
-
natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska
-
glukos 5 %
Se avsnitt 6.2 beträffande inkompatibiliteter.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning skall kasseras.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Hospira UK Ltd
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire CV31 3RW
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
23882
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2008-07-03/2013-05-16
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-10-28
13